盐酸氟西泮滴丸及其制备方法.pdf

本发明通过应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制成的盐酸氟西泮滴丸，可以达到提高崩解溶散速度，起效迅速，提高药物稳定性，减少辅料用量，降低生产成本，携带和服用方便的目的。依从性好，特别适合于儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用。

1.  盐酸氟西泮滴丸及其制备方法，其特征在于：将1重量份经超微粉碎的盐酸氟西泮细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。

2.  权利要求1所述的盐酸氟西泮的化学名称为1-[α-(二乙氨基)乙基]-5-(α-氟苯基)-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-α-酮二盐酸盐，结构式为2HCl，分子式为C₂₁H₂₃ClFN₃O·2HCl，分子量为460.81。

3.  权利要求1所述的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。

4.  权利要求1所述的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。

盐酸氟西泮滴丸及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药配制品及其制备方法，具体地说是盐酸氟西泮滴丸及其制备方法。
背景技术
盐酸氟西泮为苯二氮卓类受体激动剂，作用于中枢苯三氮卓受体，促进中枢抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)与其受体结合，增强GABA的活性。具有镇静、催眠、抗焦虑及骨骼肌松驰等作用。
盐酸氟西泮口服后由胃肠道充分吸收，经肝脏代谢。代谢物去羟氟西泮，半衰期(t_1/2)为30～100小时，属长效药，口吸后15～45分钟作用开始，0.5～1小时血药浓度达峰值。7～10天血药浓度达稳态，经肾排泄，代谢物可滞留在血液中数天。
目前上市销售的仅有盐酸氟西泮胶囊，临床用于治疗各种失眠，如入睡困难、夜间多梦易醒和早醒。
盐酸氟西泮几乎无臭，味苦；有强引湿性；遇光变质；在水中极微溶解，其胶囊剂崩解时间长，质量不稳定，对包装和贮存的要求高，服用不方便。
本发明就是通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成盐酸氟西泮滴丸剂，从而克服盐酸氟西泮片的以上缺陷，崩解溶散快，质量稳定，服用方便。
发明内容
通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成的盐酸氟西泮滴丸不仅具有崩解溶散快，质量稳定，药丸体积小，携带和服用方便，起效迅速，依从性好，质量稳定，特别适合儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用的特点，而且还具有生产条件和生产设备简单，生产成本低，与胶囊相比辅料用量减少的优点，充分体现了新药研究开发以人为本的精神。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：将1重量份经超微粉碎的盐酸氟西泮细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
本发明中盐酸氟西泮的化学名称为1-[α-(二乙氨基)乙基]-5-(α-氟苯基)-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-α-酮二盐酸盐，结构式为
2HCl，分子式为C₂₁H₂₃ClFN₃O·2HCl，分子量为460.81。
本发明中的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
本发明中的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
下面经过检测对照说明本发明的有益效果
一、检测指标及方法
1.崩解(溶散)时限：照崩解时限检查法(中国药典2000年版二部附录XA)检查。
2.稳定性试验
①光照试验：取样品，在照度为4500LX条件下放置10天，考察样品的性状、有关物质、含量。
②高湿度试验：取样品，在相对湿度为60％条件下放置10天，考察样品的性状、有关物质、含量。
③高温试验：取样品，在温度为40℃的条件下放置10天，考察样品的性状、有关物质、含量。
④加速试验：取模拟上市包装的样品置于温度为40℃，相对湿度为75％的条件下放置6个月，考察样品的性状、有关物质、含量。
⑤长期稳定性试验：取模拟上市包装的样品，在温度为25℃，相对湿度为60％的条件下放置24个月，考察样品地性状、有关物质、含量。
有关物质检查  避光操作。取样品(约相当于盐酸氟西泮10mg)，加甲醇2ml，振摇，离心、取上清液作为供试品溶液。另取7-氯-5-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮和5-氢-2-(2-二乙氨基乙氨基)-2′-氟二苯甲酮盐酸盐对照品，分别加甲醇制成每1ml中含0.05mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版二部附录VB)，吸取上述三种溶液各20μl，分别点于同一硅胶GF₂₅₄薄层板上，用乙醚-二乙胺(150∶4)为展开剂，色谱缸四周贴附滤纸预先用展开剂平衡后，弃去，换入新配的展开剂，立即展开，展开后，取出，置室温放置5分钟，立即用新配的展开剂按同方向重复展开一次，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视，供试品溶液如显与对照品溶液相应的杂质斑点，其颜色分别与对照品溶液的主斑点比较，不得更深。
含量测定  避光操作。取样品精密称定(约相当于盐酸氟西泮10mg)，置100ml量瓶中，加硫酸甲醇溶液(1→36)约80ml，振摇使盐酸氟西泮溶解，加硫酸甲醇溶液(1→36)稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液适量，用硫酸甲醇溶液(1→36)稀释制成每1ml中含10μg的溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在239nm的波长处测定吸收度。另精密称取经105℃干燥至恒重的盐酸氟西泮对照品适量，加硫酸甲醇溶液(1→36)制成每1ml中约含10μg的溶液，同法测定吸收度，计算，即得。
二、市售盐酸氟西泮片检测结果
1.崩解时间：50分钟
2.稳定性试验：

三、实例1样品检测结果
1.崩解时间：3分钟
2.稳定性试验：

四、实例2样品检测结果
1.溶散时间：3分钟
2.稳定性试验：

五、实例3样品检测结果
1.溶散时间：3分钟
2.稳定性试验：

六、实例4样品检测结果
1.溶散时间：4分钟
2.稳定性试验：

七、实例5样品检测结果
1.溶散时间：5分钟
2.稳定性试验：

八、实例6样品检测结果
1.溶散时间：6分钟
2.稳定性试验：

具体实施方式
一、实例1
处方：
      盐酸氟西泮              8g
      聚乙二醇6000            12g
      制成                    1000粒
制法：取经超微粉碎过200目筛的盐酸氟西泮细粉加入至熔融的聚乙二醇6000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
二、实例2
处方：
      盐酸氟西泮              8g
      聚乙二醇4000            12g
      制成                    1000粒
制法：取经超微粉碎过200目筛的盐酸氟西泮细粉加入至熔融的聚乙二醇4000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
三、实例3
处方：
      盐酸氟西泮              8g
      聚乙二醇6000            10g
      聚乙二醇4000            2g
      制成                    1000粒
制法：取经超微粉碎过200目筛的盐酸氟西泮细粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
四、实例4
处方：
      盐酸氟西泮                8g
      单硬脂酸甘油酯            12g
      制成                      1000粒
制法：取经超微粉碎过200目筛的盐酸氟西泮细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
五、实例5
处方：
      盐酸氟西泮                 8g
      聚乙二醇6000               10g
      泊洛沙姆                   2g
      制成                       1000粒
制法：取经超微粉碎过200目筛的盐酸氟西泮细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
六、实例6
处方：
      盐酸氟西泮                  8g
      单硬脂酸甘油酯              10g
      泊洛沙姆                    2g
      制成                        1000粒
制法：取盐酸氟西泮和泊洛沙姆经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。