用于医用设备的防腐剂.pdf

本发明涉及医用设备表面的消毒和防腐领域。本发明的目的在于提供一种消毒剂，其可有效净化医用设备，并同时无需担心其毒性。该目的是通过应用含双胍的溶液实现的。应用这种溶液的其它优点是，用于防腐的活性物质在使用前要完全冲洗掉，并且不损害含蛋白质的医用设备的功能。通过光谱活性添加剂可证实冲洗过程的完全性。

1.  含双胍的溶液在医用设备表面的消毒或防腐中的应用，其中在所述医用设备运行时使所述表面与要输入给人或动物的液体相接触。

2.  权利要求1的应用，其特征在于，所述双胍化合物是聚(六亚甲基)双胍。

3.  权利要求2的应用，其特征在于，所述双胍化合物的分子量M_w为900-15000。

4.  权利要求1的应用，其特征在于，所述溶液中的双胍化合物的浓度为0.01-0.5重量％。

5.  权利要求1的应用，其特征在于，所述溶液含色氨酸。

6.  权利要求5的应用，其特征在于，所述溶液中色氨酸的浓度为至少0.005重量％。

7.  权利要求1的应用，其特征在于，所述医用设备含蛋白质。

8.  权利要求1的应用，其特征在于，所述医用设备适合在体外血液循环中应用。

9.  权利要求1的应用，其特征在于，所述医用设备是血液透析器。

10.  权利要求1的应用，其特征在于，所述医用设备是吸附器。

11.  一种用于医用设备表面消毒和防腐的方法，其中使所述表面在医用设备运行中与要输入给人或动物的液体相接触，其特征在于，

1.  所述医用设备用与表面接触的含双胍化合物的溶液充满，

2.  所述医用设备在充满状态下贮存。

12.  权利要求11的方法，其特征在于，在使用前将所述溶液从医用设备中冲洗掉。

13.  权利要求12的方法，其特征在于，所述溶液还含有光谱活性的非毒性添加剂，并通过光谱测定在洗出溶液中的该光谱活性的非毒性添加剂以检验该冲洗过程的进展。

14.  权利要求13的方法，其特征在于，所述添加剂是色氨酸。

15.  一种用于医用设备消毒或防腐的溶液，其特征在于，该溶液含双胍化合物和光谱活性的非毒性添加剂。

16.  权利要求15的溶液，其特征在于，所述添加剂是色氨酸。

用于医用设备的防腐剂
本发明涉及医用设备表面、特别是体外血液循环用的医用设备的表面的消毒和防腐领域。
各种医用设备在使用时均与生物液体接触。体外血液循环中用的医用设备特别是如此情况。其中透析器、血液过滤器和吸附器属此列设备。在液体与医用设备接触后要再输入给人或动物的所有情况下，重要的是与液体接触的表面是无病原体的。在大多情况下，这可通过对医用设备加热灭菌来达到。在另一些情况下，加热灭菌不能有效进行，因为这种灭菌方法会损害医用设备的功能。特别对结合蛋白作为配体的吸附器是这种情况。
这类吸附器是现有技术已知的。如在EP 0222146中描述了用于去除抗原-抗体复合物的吸附器。其中以蛋白C1q作为配体。
血液透析器在第一次处理后部分重复使用。在这些情况下也需在下一次使用前通过有效净化而再生该透析器。这可如在US 5192459中所述是通过用消毒剂洗涤而进行的。而在WO 00/27439中，在尿素存在下使用氧化剂作为消毒剂。
但上述的方法中无一可用于有效净化含蛋白的吸附器并保持其功能。因此，至今为此目的是使用含重金属或叠氮化钠并从而具有小的生物相容性的介质。按现有技术，在医用设备使用前对这种消毒剂的耗费性地完全去除是绝对必需的。
本发明的目的在于提供一种消毒剂和防腐剂，其可有效净化医用设备，特别是用于体外循环的医用设备，并同时无需担心其毒性。
按本发明，上述目的是通过按权利要求1应用含双胍的溶液实现的。其它有利实施方案列于从属权利要求。
本发明基于令人意外的发现，即含双胍化合物的溶液优异地适用于体外血液循环用的医用设备的消毒。这些溶液先前用作眼部的创伤消毒剂和防腐剂，其特征为优异的生物相容性和对人类的低毒性。与现有技术先前使用的较高毒性物质相比，该溶液在所述医用设备的消毒和防腐中有相当的或甚至更好的结果。
含双胍的溶液在现有技术中作为创伤消毒剂是已知的(EP0450117)。在EP 0456093中描述了双胍在涂覆用于体外处理的医用设备中的应用。在EP 0700249中提及分子量为2900-15000的聚(六亚甲基)双胍是特别有效的消毒剂。该用于创伤处理的抗感染药也由Fresenius Kabi公司以牌号LAVASEPT^销售。该溶液的另一应用是隐形眼镜片的消毒和保存。
在本发明中优选使用分子量为2900-15000的聚(六亚甲基)双胍(PHMB)作为双胍化合物。特别优选的消毒溶液中所含的PHMB的浓度为0.01-0.5重量％，其中浓度为0.02-0.06重量％是特别有利的。中性含磷酸盐的缓冲液作为介质，其可优选含下列物质：二水合柠檬酸钠、三水合醋酸钠、氯化钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钾。这种溶液可极有效地消毒和防腐上述医用设备，并足以满足在USP 27(美国药典)中所述的“抗微生物有效性试验”的要求。
本发明溶液的另一重要优点是保持蛋白质的功能。此外还表明，在用上述溶液作为防腐剂充满含蛋白质的吸附器后，在暗处并在37℃下贮存4周之内未发现蛋白质的功能损失。在4℃下可贮存显著更长的时间而无功能损失。因此本发明还包括应用权利要求1的溶液消毒和防腐医用设备表面的方法，其包括用含双胍化合物的溶液充满该医用设备和在充满状态下贮存该医用设备的步骤。
此外，该溶液按本发明的应用的优点是，在医用设备使用前可使该防腐剂以体外循环方式完全冲洗掉。为检验权利要求1的本发明溶液的冲洗过程的完全性，本发明的另一方面是在该溶液中加入可光谱检出的非毒性添加剂。因此本发明还包括一种用于消毒或防腐医用设备的溶液，其特征在于，该溶液含有双胍化合物和光谱活性的非毒性添加剂。在特别优选的实施方案中，应用浓度至少为0.005重量％的色氨酸作为添加剂。色氨酸的浓度特别优选为0.01-0.1重量％。色氨酸吸收波长为280nm的UV光，在溶液中的浓度可借助朗伯-比耳定律用光谱法测定。色氨酸本身并不具有消毒作用。因此其仅用于测定冲洗过程和参与处理的防腐步骤的进展。在实验中可表明，色氨酸与PHMB一样在冲洗过程中从柱中去除。
下面给出实施例，这些实施例应有助于阐明本发明，而绝不构成对本发明的限制。
实施例
实施例1：溶液的组成
制备具有下列成分的溶液作为吸附器的消毒剂和防腐剂：
400mg聚(六亚甲基)双胍
300mg色氨酸
3.3g二水合柠檬酸钠
5.44g三水合醋酸钠
4.92g氯化钠
2.9g磷酸氢二钠^*12H₂O
260mg磷酸二氢钾
各成分经溶解，将溶液调至pH为7.0并补满到1升。
实施例2：消毒作用
采用IMMUNOSORBA型(Fresenius Adsorber TechnologyGmbH)吸附柱从血浆中去除抗体，并经金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的蛋白质A结合该抗体。吸附柱用实施例1的溶液充满。该溶液的消毒/防腐作用相应于USP 27的数据。
实施例3：贮存后的功能试验
按实施例2充满的吸附柱在无光条件下贮存较长时间。在40℃下贮存时，经测定4周之前均无功能损失。在37℃下贮存35周后，该柱对抗体的Ig结合容量降低20％。在4℃下贮存46周时，该按实施例2充满的柱子未表现出功能损失。
实施例4：防腐溶液的可冲掉性
将按实施例2充满的吸附柱与CITEM-10型(Fresenius AdsorberTechnology)装置相连。通过该装置的给定冲洗程序冲洗该柱。
在此，该柱首先用具有下列组成的300ml缓冲液1冲洗：
3.3g二水合柠檬酸钠
5.44g三水合醋酸钠
4.92g氯化钠
2.9g磷酸氢二钠^*12H₂O
260mg磷酸二氢钾
pH7.0
接着用具有下列组成的100ml的洗脱液冲洗：
3.3g二水合柠檬酸钠
5.44g三水合醋酸钠
4.92g氯化钠
2.9g磷酸氢二钠^*12H₂O
260mg磷酸二氢钾
pH2.0
然后再用350ml的缓冲液1冲洗。
冲洗后用3升血浆进行处理模拟。
在柱准备步骤中的防腐溶液的冲掉过程借助于氨基酸色氨酸的UV探测在CITEM 10监视器上监控。
观察到如下结果：
a)在上述冲洗过程的终点，在后续经处理的血浆中未检出高于检出限的痕量PHMB(LOD PHMB＝0.90mg/升)
b)在经处理的血浆中可检出色氨酸浓度，该浓度在检出下限(2.2ppm)和色氨酸定量测定限(7.0ppm)之间
c)按假定的体积计算的量计，在冲洗液中发现有约多20％的PHMB和约多8％的色氨酸。在后续实验中可表明，在防腐期间有多20％的PHMB和多8％的色氨酸保留在柱上。此外在该实验中还可表明，在柱准备步骤期间可完全冲洗掉这部分保留物
d)在20次处理模拟中，CPI(柱性能指数)均保持稳定在高水平(＞35)
e)对抗体类IgG、IgM、IgA和亚类IgG3的结合容量保持稳定
色氨酸表明与PHMB有非常相似的洗脱特性，因此适合作为PHMB的进展和洗掉的指示剂，也可作为在处理后该柱防腐的指示剂。
此外还证实，在新柱和经血浆装载过的柱之间的冲洗特性无差别。