内含物快速加溶和释放的胶囊 本发明与内含物快速加溶和释放的胶囊有关。
在许多领域中，尤其在食品和口腔护理领域中，意图给予人们一种化合物，比如活性成分或芳香产品。根据应用：粉末，颗粒，胶囊，微胶囊，脂质体，微球体等，已开发了各种给药方法。这些不同的方法一般呈现与所施用的化合物的保护和/或释放有关的特性，适合于最终的产品。尤其，它们可以是物理的(机械的，温度等)，化学的，(pH，水，离子强度等)或耐酶的，或不溶性，或渐溶性(必须吞服的化合物，耐胃酸(gastro-resistant compounds)化合物等)。
这里，兴趣特别集中在胶囊或微胶囊。示意地说，胶囊或微胶囊包括含有要携载的化合物(内含物)的中心部分(芯)、一层或多层封皮，通常是以明胶为基料的。胶囊和微胶囊之间的差别是大小，哪一个更大或更小一些。在本专利申请中，术语“胶囊”用于表示胶囊和微胶囊。
在以前工艺中知道的胶囊，会出现某些稳定性和封皮不密封的问题，尤其，中心部分组分迁移到外面或封皮组分迁移到内面。碰到的其他问题涉及一种或多种组分掺入中心部分(芯)或胶囊的封皮，或者，还涉及生产的方法。
胶囊一般是吞服的，例如在胃中释放活性剂，或者，相反，必须保留在口中一段时间，以便使活性剂或香味剂释放。
这里提到美国专利5300305，它描述了包括由封皮包裹的中心部分的口腔保健微胶囊，它在中心部分含有不易溶解地活性成分。美国专利5370864描述了在中心部分包含特殊组分的口腔保健胶囊。美国专利5286496描述了口腔保健的微胶囊，其中，中心部分和封皮包含活性剂。
某些专利涉及有多层的胶囊。文件EP 1 020 177描述在第二胶囊中包含第一胶囊的软胶囊，该第二胶囊在胃中溶解。美国专利6200603描述包括中心部分和封皮的胶囊，带有附加的一层包衣，它稳定胶囊，并防止某些化合物在层间迁移。
已对胶囊破裂速率的问题进行了研究。尤其，对一些应用，希望胶囊快速破裂，以便可快速利用所传递的化合物。
这里特别提到美国专利5620707，描述了适合用于饮料调味的小的硬胶囊，表现为快速溶解在饮料中。按照该专利生产的胶囊，在后面以比较实施例的方式提到。
然而，除了破裂速率外，应考虑胶囊的加溶，尤其胶囊封皮的加溶。产生的问题是一旦封皮破裂并释放它的内含物，它会变成什么。事实上，在许多情况下，由于构成它的胶质的内或外交联，胶囊封皮缓慢地或不完全地不加溶。这个效应阻止或减慢胶囊内含物的快速释放，另外，由于非加溶的封皮残留，会造成口腔内不舒服的感觉，它在这里称为“皮层效应”。
对于某些应用，没有这种皮层效应是重要的，它造成口腔内的不舒服感觉。
美国专利6238690提到了这个问题。在这专利的以前工艺的描述中，具体说到：用明胶型成膜材料制造封皮，常规地形成胶囊，这种成膜材料的缺点是，除了需要使用复杂的生产方法外，溶解缓慢，同时在口腔中留下不舒服残留。在这个专利中，提供的解决办法，是不用成膜材料，而是用玻璃态的碳水化合物作为封皮材料。
然而，对于包括成膜材料封皮的胶囊，问题仍然存在。
大量研究后，本申请人设计和开发了新的胶囊，它的封皮包含成膜聚合物，用于内含物的快速加溶和释放。本发明的胶囊加溶非常快，另外，不呈现皮层效应；所以，封皮的加溶是最适佳的。本发明因此涉及包括中心部分和至少一个封皮的胶囊，封皮包括至少一种成膜聚合物，其特征在于：其封皮的总加溶时间，根据下面定义的试验A，小于或等于85秒。
在该试验A中，使用在法国或美国药典(USP XXIII，724)中所述的具有连续流动池的溶解装置。这种装置使模拟口腔中胶囊溶解性成为可能。对胶囊优选使用连续流动池，而不是常规的溶解装置，这是因为这样一个事实：胶囊内含物可能是完全亲脂性的，所以有时浮在表面，随着时间，不可能总是得到均质的样品。
试验A中使用的步骤如下：将一个胶囊放入如前面段落中提到的溶解装置的池中，池由保持在37+/-0.5℃，pH 6.5的水流，以50毫升/分钟穿过。用肉眼通过池观察胶囊，或者用摄象机结合图象分析软件(Microvision)，使它可确定刺穿时间(封皮的打开)，破裂时间(内含物的总释放)和总加溶时间(胶囊封皮的消失)。在本专利申请中，术语“加溶”意指胶囊封皮的加溶，在药典中的意思，也叫崩解。
根据试验A，本发明胶囊封皮的总加溶时间小于或等于85秒，优选小于或等于80秒，更优选小于或等于70秒。本发明胶囊的破裂时间小于或等于30秒，优选小于或等于20秒，更优选小于或等于15秒。
这样一种胶囊，在摄取时，在口中产生它所含活性化合物的立即感觉。
本发明的胶囊可就此使用，作为最终产品或作为新的药用形式使用，或作为另一药用形式或另一产品的成分使用。它可在使用者摄取后加溶，或在使用者将要服用的介质中加溶。
在工艺的意义上，本发明的胶囊不是软胶囊；它是感觉硬的胶囊，在手指间用力压时会破裂。它的硬度大小为1-5公斤/平方厘米。
在一个实施例中，本发明的胶囊是球形的或基本上球形的，优选球形的。它的直径可变化，优选1-7毫米。该直径取决于使用，可由本领域的技术人员容易地选择。本发明胶囊的重量是可变的；从0.5-170毫克。在优选的实施例中，本发明胶囊的直径为4.5-6.5毫米，重量为45-140毫克；例如，直径为4.5-5.5毫米，重量为45-80毫克。
本发明的胶囊至少由一个薄的封皮和液体芯组成。外观上它可以是有光泽的，透明的或非透明的。芯和封皮可以着色，可以是相同或不同的颜色。
本发明的胶囊封皮包括至少一种选自食品或制药领域、并为本领域技术人员熟知的成膜聚合物，尤其明胶，聚乙烯醇(PVAs)，天然树胶(阿拉伯树胶，瓜耳树胶，角豆树胶，gellan树胶，pullulan树胶等)，carreghenans(角叉胶)，纤维素衍生物，淀粉衍生物等。
它还至少包括一种增塑剂，它可以是甘油，山梨醇，麦芽糖醇，三蜡精或PEG型，或有增塑性质的另一种聚醇，优选至少一种单酸，二酸或三酸型的酸，尤其柠檬酸，富马酸，马来酸等。使用至少一种这样的酸，尤其使它可提供胶囊封皮的微生物学稳定性，在溶解中调节它的生理化学和感官性质(pH，溶解性等)。
本发明胶囊封皮厚度在大约30和100微米间，优选50-65微米。封皮占8-30％的胶囊重量，优选8-15％。
本发明胶囊的中心部分优选由分子的混合物组成，这些分子是疏水的或部分溶解于乙醇的，或作为油/水/油乳液配制的分子。它可由一种或多种食品、药品或化妆品工业中常规使用的亲脂溶剂组成。它们尤其可以是三甘油酯，尤其辛酸和癸酸的三甘油酯，三甘油酸酯的混合物，如菜油，橄榄油，葵花籽油、玉米油、花生油、葡萄子油，麦芽油，矿物油和硅酮油。本发明胶囊芯中亲脂溶剂的量是胶囊重量的0.01-90％，优选25-75％。
如常规使用在调味或调香组合物配方中，中心部分还可包括一种或多种芳香的或芬芳的分子。特别提到芳香族的、萜烯类的和/或倍半萜的碳氢化合物，尤其以它们各种形式的精油，醇，醛，酚，羧酸，芳香族缩醛和醚，氮杂环，酮，硫化物，二硫化物和硫醇，它们可以是芳香族的或非芳香族的。对于化妆品应用，它还可包括一种或多种分子或提取物。
中心部分还可包括一种或多种“增重”剂，如芳香乳液中使用的。提到的有：达马树脂，酯树脂型的木树脂，蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)或溴化的菜油。这些增重剂的功能是调节液态芯的比重。
芯也可包括一种或多种增甜剂，它们可以乙醇中的溶液或悬浮液的形式提供。非排它地可提到阿司巴坦，NHDC，sucralose，乙酰舒泛，neotame，等。
芯还可包括一种或多种“感觉”芳香剂，它们在口中提供清新作用或辣的作用。作为新鲜剂，提到琥珀酸薄荷醇酯及其衍生物，尤其本申请人公司销售的Physcool。作为一种有辣作用的试剂，将提到香草基乙基醚。
芯的确切成分当然将取决于胶囊设想的用途：食品，口腔保健，药品，化妆品，所以，想要给予人们的活性化合物，本领域的技术人员可容易地确定。
本发明胶囊的芯占胶囊的70-92％重量，优选80-92％，更优选85-92％。
已知一些生产胶囊的方法。将提到的是界面聚合或凝聚技术，这些技术可得到尺寸小的胶囊，一般小于1毫米，有完美的球形；具有较大颗粒度的胶囊，在球度中呈现不规则性。还提到生产软胶囊方法，可得到几毫米直径的胶囊，通过焊接两个半球的封皮得到。
本发明的胶囊可通过共挤压制备。共挤压方法由共挤压两种液体组成，一种在外部并亲水(它将变成封皮)，另一种在中心并亲脂(它将变成芯)，在油状有机介质中进行，形成没有焊接接缝的球形胶囊。
共挤压后胶囊通常保持冷藏，以保证封皮的正确胶凝，然后离心，以便除去过量的油，然后干燥，用有机溶剂(丙酮，乙酸乙酯，石油醚等)洗涤，还是除去过量的油。在软胶囊的情况下，通过将胶囊浸在有机液体中，或浸在含醛类交联剂(甲醛，戊二醛等)的乳液中进行处理，可得到适合硬度的胶囊，然后用25％湿度的空气流干燥(参见美国专利2578943)。但是，这种用干燥空气或真空来干燥的方法，经交联反应，造成胶质封皮的不加溶。
本发明的胶囊可用下列方法得到：
-封皮组分和芯部分组分的共挤压，
-任选地离心，
-任选地得到的胶囊将浸没在乙醇或无水有机溶剂浴中，
-干燥。
更精确地，共挤压形成后，并在任选地离心后，任选地将胶囊浸入乙醇或其他无水有机溶剂，如乙酸乙酯或异丙醇浴中，保持在0-25℃，最好10-20℃，使它可从胶囊洗去残留在表面上的油，然后，根据渗透平衡，渐渐使明胶膜脱水。这样，可避免封皮的交联和不加溶问题，由此避免皮层效应。
在离开洗涤浴时，胶囊在控制温度和湿度的空气流中干燥。干燥空气的相对湿度在20-60％之间，优选30-50％。干燥空气的温度在15-60℃，优选在35-45℃C。
另外，这种方法使得到的胶囊是完美的球形、并且尺寸非常均匀成为可能。
实施例1：“呼吸清新”型口服应用的胶囊
直径4毫米、重38毫克的胶囊，其组成在表1中给出，按照试验A进行分析。市场上得到的各种胶囊(软胶囊或其他胶囊)，具有类似尺寸和相同应用，也根据试验A测试，作为比较。
结果在表2中给出。根据试验A的总加溶时间和破裂时间(单位：秒)的比较，证明本发明胶囊的加溶快速性。
本发明胶囊的这些结果，由观察本发明胶囊更快加溶性质和无残留的试味师专家小组确认。
表1 明胶 7.7％ 山梨醇 1.2％ 富马酸 0.18％ Blue FD&C#1(WARNER JENKINSON销售) 0.0001％ Miglyol 812S(HULS销售) 62.92％ 食用香料 23.6％ Physcool(本申请人销售的清新剂) 4.4％
表2 封皮破裂 的时间 封皮崩解或 加溶的时间 本发明的胶囊 12秒 66秒 胶囊1--5毫米球形共挤压胶囊(Freud有限公司) 86秒 248秒 胶囊2-3.2毫米球形共挤压胶囊(Jintan公司， 商标Crystal Dew) 34秒 87秒 胶囊3-9×6毫米卵形软胶囊(购自Breath Asure Inc.的Breathcaps) 75秒 302秒 胶囊4-7.5×5.5毫米卵形软胶囊(日本-Citrus) 105秒 333秒
实施例2：肉桂香胶囊
本发明两种类型的胶囊，5毫米直径，组合物1和2在表3中给出，根据试验A进行分析。作为比较实施例，5毫米胶囊，根据美国专利5602707的实施例2制备，也根据试验A，进行测试。
表3 组合物1 (％) 组合物2 (％)美国5620707 胶囊 明胶 8.804 7.528 11.484 山梨醇(70％) 0.978 0.836 4.362 富马酸 0.196 0.167 糖精 0.500 丁磺氨 0.644天冬氨酰基苯丙氨酸甲酯 0.345 干草甜 0.030 丙二醇 2.435 聚乙烯400 25.820 Allura红(红40) 0.022 0.019 0.003 水 0.500 0.450 1.672 Captex 300(脂酮酸酯) 61.280 72.145 10.206 肉桂香料 22.500 11.029 15.250 异丙醇 7.280 乙醇 5.000 Sucralose 0.720 0.546蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB) 27.249
根据试验A，这些胶囊的分析结果以及感官分析结果如下：
表4 组合物1 组合物2 美国5620707胶囊破裂时间 12+/-3秒 17+/-2秒 48+/-3秒总加溶时间 65+/-4秒 70+/-2秒 108+/-9秒放在口中后，通过感官评估的总加溶时间 40秒 35秒 ＞2分钟
实施例3：芳香分子控制释放的胶囊
5毫米胶囊，组合物在表5中给出，根据试验A进行分析。
表5 ％ 毫克 明胶 6.63 4.105 山梨醇 1.78 1.103 富马酸 0.14 0.088 Miglyol 812S 72.98 45.21 百里酚 2.58 1.60 薄荷醇 6.28 3.89本申请人销售的食用香料 7.35 4.56 Physcool 2.26 1.40 总计 100 61.95
用各种样品可建立芳香分子在37℃+/-1℃和pH 6.5水中释放的动力学。表6表明各种样品的芳香分子的浓度。证明释放的快速性在几秒的范围。
表6 时间(秒) 百里酚 薄荷醇MANE食用香料 0-5 19 47 32 5-10 28 67 46 10-15 22 63 50 15-20 31 90 69 20-30 20 62 57 30-40 7 24 21 40-50 7 24 23 50-60 4 16 16 60-70 1 6 5 总计 139ppm 399ppm 319ppm
在图1中给出每种芳香分子(单位：毫克)的释放，作为时间(单位：秒)函数的曲线。注意：大多数分子在40秒内释放，最多在70秒内。
实施例4：胶囊作为糖果产品的芯
4毫米胶囊重38毫克，它的组合物在表7在给出，用作带有糖衣的芯，由此得到口腔保健的糖果产品。
表7 明胶 10％ 山梨醇 1.2％ 富马酸 0.2％ Bule FD&C#1 0.001％ Miglyol 812S 66.099％ 食品香料和活性剂 20％ Physcool 2％ 维生素E 0.5％
本发明的胶囊在涂层封皮溶解后，快速在口中加溶。涂层封皮由糖包衣得到，在糖包衣盘中，用下列原料：麦芽糖醇，阿拉伯树胶，紫胶，菜油，二氧化钛，薄荷醇MSD粉末的食用香料(本申请人销售)。观察到：在尝味的最后，胶囊不留下任何皮层效应，在口中留下强烈的香味。
实施例5：饮料应用的胶囊
本发明1毫米胶囊重0.53毫克，组合物在表8中给出，结合到粉末状的即溶咖啡中。
表8 明胶 15％ 阿拉伯树胶 9.89％ 山梨醇 3％ 富马酸 0.01％ 酱色染料 0.1％ 菜油 36％挥发性咖啡香料，本申请人公司销 售 36％
倒入100毫升65℃的热水。10秒钟后，胶囊加溶并释放强烈的、令人愉快的咖啡香味。胶囊的封皮在30秒钟后完全加溶。
实施例6：开胃应用的胶囊
本发明4毫米胶囊重38毫克，组合物在表9中给出，以0.5％结合到粉末状即溶汤料中。
表9 明胶 7％ 阿拉伯树胶 4％ 山梨醇 1.5％ 柠檬酸 0.5％ 葵花油 60％鸡食用香料，本申请人公司销售 27％
倒入200毫升65℃的热水。10秒钟后，胶囊加溶并释放强烈的、令人愉快的鸡的香味。胶囊的封皮在30秒钟后完全加溶。