血管狭窄预防·治疗药 【技术领域】
本发明涉及血管狭窄的预防、治疗药。更详细地说，涉及含有具有Rho激酶抑制活性的化合物作为有效成分的血管狭窄预防、治疗药。
具体而言，涉及用于血管壁障碍诱发的血管狭窄的预防、治疗药，例如经皮冠状动脉成形术手术后引起的血管再狭窄、经皮动脉成形术手术后引起的血管再狭窄、DCA或移植片固定模的血管内留置等血管再建术后引起的血管狭窄以及脏器移植后引起地血管狭窄的预防、治疗药。背景技术
随着脂质在血管壁上蓄积或血管内膜细胞增殖以及胶原蓄积等的进展，动脉硬化不断发展，导致血管壁肥厚或闭塞。如果对这种状态置之不理，则会导致心绞痛、心肌梗塞或脑梗塞等严重的情境。近年来，对于心绞痛或心肌梗塞等缺血性心脏病，经皮冠状动脉成形术(percutaneus transluminal coronary angioplasty，以下称为PTCA)、经皮动脉成形术(percutaneus transluminal angioplasty，以下称为PTA)、选择性切除狭窄部位病变组织的DCA(directionalcoronary atherectomy)或移植片固定模的血管内留置等血管再建术不断普及，并在临床上实施。
但是，由于上述各种狭窄部的物理切除等使血管内膜受到损伤，从而导致血管平滑肌细胞增殖或向内膜下游走，结果有时该处理部位会变肥厚。特别是在PTCA、PTA中，由于气囊导管的插入使血管受到损伤，有时在手术后数个月内该损伤部位会发生再狭窄。另外，DCA或移植片固定模的血管内留置的场合，有时也会与PTCA同样发生血管的狭窄，上述血管再建术中血管的狭窄成了大问题。
另外，已知在心脏、肝脏、肾脏、血管等脏器移植后也会发生血管的狭窄，这些脏器移植后的血管狭窄也成了问题。
现在，对于这些血管狭窄的预防、治疗，尝试使用了抗凝固剂、抗脂血剂或血管紧张素转化酶抑制剂等，但是未发现显示理想效果的物质，这些血管狭窄的预防、治疗药的开发成为了循环系统内科的重大课题。
另一方面，具有Rho激酶抑制活性的化合物的药物用途公开于WO98/06433号中，确认记载了广泛用作高血压治疗药、心绞痛治疗药、脑血管痉挛抑制药、哮喘治疗药、末梢循环障碍治疗药、早产预防药、动脉硬化治疗药、抗癌药、抗炎药、免疫抑制药、自身免疫疾病治疗药、抗AIDS药、骨质疏松治疗药、视网膜病治疗药、脑功能改善药、避孕药、消化道感染预防药的主旨。但是，确认在WO98/06433号中没有记载对血管狭窄的预防、治疗有用的主旨，而且对此也没有暗示。
作为具有Rho激酶抑制活性的化合物，报道了下述通式(I)表示的化合物(WO98/06433号)。另外，有报道称某种异喹啉磺酰胺衍生物和异喹啉衍生物也具有Rho激酶抑制活性(WO98/06433号以及Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology 385(1)Suppl.，R219，1998)。
通式(I)表示的化合物作为强效且具有持续性的高血压治疗药、心绞痛治疗药、肾和末梢循环障碍治疗药、脑血管痉挛抑制药等冠、脑、肾和末梢动脉等循环系统用疾病预防·治疗药，以及哮喘治疗药有用是已经公知的(特开昭62-89679号、特开平3-218356号、特开平4-273821号、特开平5-194401号、特开平6-41080号以及WO95/28387号等)。
另外，上述WO98/06433号记载的异喹啉磺酰胺衍生物作为血管扩张剂、高血压治疗药、脑功能改善剂、抗哮喘剂、心脏保护剂、血小板凝集抑制剂、精神病治疗剂、抗炎剂、粘滞性过高综合症治疗或预防剂、青光眼治疗剂、降眼压剂、脑血栓中运动麻痹的改善剂、病毒感染预防治疗剂和转录调节因子抑制剂有用是公知的(特开昭57-200366号、特开昭61-227581号、特开平2-256617号、特开平4-264030号、特开平6-56668号、特开平6-80569号、特开平6-293643号、特开平7-41424号、特开平7-277979号、WO97/23222号、特开平9-227381号、特开平10-45598号以及特开平10-87491号)。
而且，上述文献(Naunyn-Schmiedeberg’s Archives ofPharmacology 385(1)Suppl.，R219，1998)记载的异喹啉衍生物作为血管痉挛引起的脑组织障碍的预防、治疗剂有用是公知的(WO97/28130号)。
但是，确认没有记载这些具有Rho激酶抑制活性的化合物对血管狭窄的预防、治疗有用的主旨，而且对此也没有暗示。发明公开
本发明就是要解决上述问题，其目的在于提供血管狭窄的预防、治疗效果优良的新型血管狭窄预防、治疗药。
本发明人为了解决上述课题，反复进行了悉心研究，结果发现具有Rho激酶抑制活性的化合物具有血管障碍后的再生内膜增生抑制作用以及其它各种作用，因此作为血管狭窄预防、治疗药是有用的，从而完成了本发明。
也就是说，本发明如下所述。
(1)血管狭窄预防、治疗药，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物。
(2)根据上述(1)所述的血管狭窄预防、治疗药，具有Rho激酶抑制活性的化合物是下述通式(I)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐，
〔式中，Ra表示下式所示基团，
〔式(a)和式(b)中，R表示氢、烷基或环上可以具有取代基的环烷基、环烷基烷基、苯基或芳烷基，或下式所示基团，
(式中，R6表示氢、烷基或式：-NR8R9(其中，R8、R9相同或不同，表示氢、烷基、芳烷基或苯基。)，R7表示氢、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基。或者R6与R7相结合，形成环中可以进一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的杂环基团。)
R1表示氢、烷基或环上可以具有取代基的环烷基、环烷基烷基、苯基或芳烷基。
或者，R与R1相结合，与相邻的氮原子形成环中可以进一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的杂环基团。
R2表示氢或烷基。
R3、R4相同或不同，表示氢、烷基、芳烷基、卤素、硝基、氨基、烷氨基、酰氨基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、酰基、巯基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或叠氮基。
A表示下式所示基团，
(式中，R10、R11相同或不同，表示氢、烷基、卤代烷基、芳烷基、羟基烷基、羧基或烷氧基羰基。或者，R10与R11相结合形成环烷基。1、m、n分别表示0或1～3的整数。)
式(c)中，L表示氢、烷基、氨基烷基、单或二烷基氨基烷基、四氢糠基、氨基甲酰基烷基、邻苯二甲酰亚氨基烷基、脒基，或表示下式所示基团，
(式中，B表示氢、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷氧基、氨基烷基、羟基烷基、烷酰氧基烷基、烷氧基羰基烷基、α-氨基苯甲基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑并吡啶基。
Q1表示氢、卤素、羟基、芳烷氧基或噻吩基甲基。
W表示亚烷基。
Q2表示氢、卤素、羟基或芳烷氧基。
X表示亚烷基。
Q3表示氢、卤素、羟基、烷氧基、硝基、氨基、2，3-二氢呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢哒嗪-6-基。
Y表示单键、亚烷基或亚烯基。)
另外，式(c)中，虚线表示单键或双键。
R5表示氢、羟基、烷氧基、烷氧基羰基氧、烷酰氧基或芳烷氧基羰基氧。〕
Rb表示氢、烷基、芳烷基、氨基烷基或者单或二烷基氨基烷基。
Rc表示可以具有取代基的含氮杂环。〕
(3)根据上述(1)或(2)所述的血管狭窄预防、治疗药，具有Rho激酶抑制活性的化合物是下述通式(I’)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐，〔式中，Ra’表示下式所示基团，
〔式中，R’表示氢、烷基或环上可以具有取代基的环烷基、环烷基烷基、苯基或芳烷基。
R1表示氢、烷基或环上可以具有取代基的环烷基、环烷基烷基、苯基或芳烷基。
或者，R’与R1相结合，与相邻的氮原子一起形成环中可以进一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的杂环基团。
R2表示氢或烷基。
R3、R4相同或不同，表示氢、烷基、芳烷基、卤素、硝基、氨基、烷氨基、酰氨基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、酰基、巯基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或叠氮基。A表示下式所示基团，
(式中，R10、R11相同或不同，表示氢、烷基、卤代烷基、芳烷基、羟基烷基、羧基或烷氧基羰基。或者，R10与R11相结合形成环烷基。l、m、n分别表示0或1～3的整数。)
Rb表示氢、烷基、芳烷基、氨基烷基或者单或二烷基氨基烷基。
Rc表示可以具有取代基的含氮杂环。〕
(4)根据上述(1)所述的血管狭窄预防、治疗药，具有Rho激酶抑制活性的化合物是选自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺的化合物和/或其可药用的酸加成盐。
(5)根据上述(1)所述的血管狭窄预防、治疗药，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷和/或其可药用的酸加成盐。
(6)根据上述(1)至(5)中任意一项所述的血管狭窄预防、治疗药，血管狭窄是血管壁障碍诱发的血管狭窄。
(7)根据上述(1)至(5)中任意一项所述的血管狭窄预防、治疗药，血管狭窄是经皮冠状动脉成形术手术后引起的血管再狭窄、经皮动脉成形术手术后引起的血管再狭窄、DCA或移植片固定模的血管内留置等血管再建术后引起的血管狭窄或者脏器移植后引起的血管狭窄。
(8)血管狭窄预防、治疗用药物组合物，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物以及可药用载体。
(9)根据上述(8)所述的血管狭窄预防、治疗用药物组合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物是通式(I)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。
(10)根据上述(8)或(9)所述的血管狭窄预防、治疗用药物组合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物是通式(I’)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。
(11)根据上述(8)所述的血管狭窄预防、治疗用药物组合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物是选自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺的化合物和/或其可药用的酸加成盐。
(12)根据上述(8)所述的血管狭窄预防、治疗用药物组合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷和/或其可药用的酸加成盐。
(13)根据上述(8)至(12)中任意一项所述的血管狭窄预防、治疗用药物组合物，血管狭窄是血管壁障碍诱发的血管狭窄。
(14)根据上述(8)至(12)中任意一项所述的血管狭窄预防、治疗用药物组合物，血管狭窄是经皮冠状动脉成形术手术后引起的血管再狭窄、经皮动脉成形术手术后引起的血管再狭窄、DCA或移植片固定模的血管内留置等血管再建术后引起的血管狭窄或者脏器移植后引起的血管狭窄。
(15)血管狭窄的预防、治疗方法，包括将有效量的具有Rho激酶抑制活性的化合物投给患者。
(16)根据上述(15)所述的血管狭窄的预防、治疗方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物是通式(I)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。
(17)根据上述(15)或(16)所述的血管狭窄的预防、治疗方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物是通式(I’)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。
(18)根据上述(15)所述的血管狭窄的预防、治疗方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物是选自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺的化合物和/或其可药用的酸加成盐。
(19)根据上述(15)所述的血管狭窄的预防、治疗方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷和/或其可药用的酸加成盐。
(20)根据上述(15)至(19)中任意一项所述的血管狭窄的预防、治疗方法，血管狭窄是血管壁障碍诱发的血管狭窄。
(21)根据上述(15)至(19)中任意一项所述的血管狭窄的预防、治疗方法，血管狭窄是经皮冠状动脉成形术手术后引起的血管再狭窄、经皮动脉成形术手术后引起的血管再狭窄、DCA或移植片固定模的血管内留置等血管再建术后引起的血管狭窄或者脏器移植后引起的血管狭窄。
(22)具有Rho激酶抑制活性的化合物在制备血管狭窄预防、治疗药中的用途。
(23)根据上述(22)所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物是通式(I)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。
(24)根据上述(22)或(23)所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物是通式(I’)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。
(25)根据上述(22)所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物是选自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺的化合物和/或其可药用的酸加成盐。
(26)根据上述(22)所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷和/或其可药用的酸加成盐。
(27)根据上述(22)至(26)中任意一项所述的用途，血管狭窄是血管壁障碍诱发的血管狭窄。
(28)根据上述(22)至(26)中任意一项所述的用途，血管狭窄是经皮冠状动脉成形术手术后引起的血管再狭窄、经皮动脉成形术手术后引起的血管再狭窄、DCA或移植片固定模的血管内留置等血管再建术后引起的血管狭窄或者脏器移植后引起的血管狭窄。
(29)商业包装，包括上述(8)～(14)中任意一项所述的血管狭窄预防、治疗用药物组合物以及记载血管狭窄的预防、治疗中可以使用或应当使用该药物组合物的资料。附图的简单说明
图1是表示本发明试验例2(对大鼠颈动脉气囊损伤后的内膜增生的效果)中假(Sham)组的一个实例的结果的显微镜照片。对摘出的左颈动脉进行HE染色后的照片。
图2是表示本发明试验例2(对大鼠颈动脉气囊损伤后的内膜增生的效果)中对照组(生理盐水给予组)手术后第14日的一个实例的结果的显微镜照片。对摘出的左颈动脉进行HE染色后的照片。
图3是表示本发明试验例2(对大鼠颈动脉气囊损伤后的内膜增生的效果)中被测药(Y-27632)给药组手术后第14日的一个实例的结果的显微镜照片。对摘出的左颈动脉进行HE染色后的照片。发明的详细说明
本发明中的血管狭窄是指血管壁肥厚或血管腔闭塞的状态，由于例如血管壁受到物理损伤而诱发。更具体地说，例如经皮冠状动脉成形术手术后引起的血管再狭窄、经皮动脉成形术手术后引起的血管再狭窄、DCA或移植片固定模的血管内留置等血管再建术后引起的血管狭窄以及脏器移植后引起的血管狭窄。
本发明中的Rho激酶是指随着Rho活化而活化的丝氨酸/苏氨酸激酶。例如ROKα(ROCKII：Leung，T.等，J.Biol.Chem.，270.29051-29054，1995)、p160ROCK(ROKβ、ROCK-I：Ishizaki，T.等，The ENBO J.，15(8)，1885-1893，1996)以及其它具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的蛋白质。
作为本发明的有效成分使用的具有Rho激酶抑制活性的化合物，只要具有Rho激酶抑制活性即可，可以是任何一种物质。具体而言，例如上述WO98/06433号以及WO97/28130号〔特别是Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology 385(1)Suppl.，R219，1998〕记载的酰胺化合物、异喹啉磺酰胺衍生物以及异喹啉衍生物。
例如，作为上述酰胺化合物，使用上述通式(I)表示的化合物，特别是通式(I’)表示的化合物。作为上述异喹啉磺酸衍生物，使用盐酸法舒地尔〔六氢-1-(5-异喹啉基磺酰基)-1H-1，4-二氮杂_〕等。另外，作为上述异喹啉衍生物，使用六氢-1-〔(4甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1，4-二氮杂_二盐酸盐、(S)-(+)-六氢-2-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1，4-二氮杂_盐酸盐、六氢-7-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1，4-二氮杂_二盐酸盐、六氢-5-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1，4-二氮杂_二盐酸盐、六氢-2-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1，4-二氮杂_盐酸盐、(R)-(-)-六氢-2-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1，4-二氮杂_盐酸盐、(R)-(+)-六氢-5-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1，4-二氮杂_盐酸盐等。
优选通式(I)表示的酰胺化合物，特别优选通式(I’)表示的酰胺化合物。
另外，本发明中，可以单独含有1种具有Rho激酶抑制活性的化合物，另外必要时也可以同时含有数种。
本说明书中，通式(I)和通式(I’)中各符号的定义如下所述。
R、R’、R1中的烷基是碳原子数1～10个的直链状或支链状烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，优选碳原子数1～4个的烷基。
R、R’、R1中的环烷基表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等碳原子数3～7个的环烷基。
R、R’、R1中的环烷基烷基是环烷基部分为上述碳原子数3～7个的环烷基，烷基部分为碳原子数1～6个的直链状或支链状烷基(甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基等)的环烷基烷基，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环丙基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基、环丙基丙基、环戊基丙基、环己基丙基、环庚基丙基、环丙基丁基、环戊基丁基、环己基丁基、环庚基丁基、环丙基己基、环戊基己基、环己基己基、环庚基己基等。
R、R’、R1中的芳烷基是具有碳原子数1～4个的烷基作为烷基部分的基团，表示苯甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基等苯基烷基。
R、R’、R1中的环上可以具有取代基的环烷基、环烷基烷基、苯基、芳烷基的取代基是卤素(氯、溴、氟、碘)、烷基(与R、R’、R1中的烷基同义)、烷氧基(是碳原子数1～6个的直链状或支链状烷氧基，表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)、芳烷基(与R、R’、R1中的芳烷基同义)、卤代烷基(是R、R’、R1表示的烷基被1～5个卤素取代得到的基团，表示氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基等)、硝基、氨基、氰基、叠氮基等。
R和R1或者R’和R1相结合与相邻的氮原子一起形成的环中可以进一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的杂环基团，优选5～6元环、其稠合环(bonded ring)，具体而言，例如1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-咪唑基、2，3-二氢噻唑-3-基等。另外，可以具有取代基的氮原子上的取代基例如烷基、芳烷基、卤代烷基等。其中，烷基、芳烷基、卤代烷基与R、R’、R1中所示的基团同义。
R2中的烷基与R、R’、R1中的烷基同义。
R3、R4中的卤素、烷基、烷氧基、芳烷基与R、R’、R1中所示的基团同义。
R3、R4中的酰基表示碳原子数2～6个的烷酰基(乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基等)、苯甲酰基、或者烷酰基部分碳原子数2～4个的苯基烷酰基(苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基等)。
R3、R4中的烷氨基是烷基部分具有碳原子数1～6个的直链状或支链状烷基的烷氨基，表示甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、己基氨基等。
R3、R4中的酰氨基是作为酰基具有碳原子数2～6个的烷酰基、苯甲酰基或者烷酰基部分碳原子数2～4个的苯基烷酰基等的酰氨基，表示乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、新戊酰氨基、苯甲酰氨基、苯基乙酰氨基、苯基丙酰氨基、苯基丁酰氨基等。
R3、R4中的烷硫基是烷基部分具有碳原子数1～6个的直链状或支链状烷基的烷硫基，表示甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等。
R3、R4中的芳烷氧基是具有其烷基部分有碳原子数1～4个的烷基的芳烷基，表示苯甲氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基等。
R3、R4中的芳烷硫基是具有其烷基部分有碳原子数1～4个的烷基的芳烷基，表示苯甲硫基、1-苯基乙硫基、2-苯基乙硫基、3-苯基丙硫基、4-苯基丁硫基等。
R3、R4中的烷氧基羰基是烷氧基部分具有碳原子数1～6个的直链状或支链状烷氧基的基团，表示甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等。
R3、R4中的烷基氨基甲酰基是被碳原子数1～4的烷基单或二取代的氨基甲酰基，表示甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、二丁基氨基甲酰基等。
R5中的烷氧基与R、R’、R1中的烷氧基同义。
R5中的烷氧基羰基氧是烷氧基部分具有碳原子数1～6个的直链状或支链状烷氧基的基团，表示甲氧基羰基氧、乙氧基羰基氧、丙氧基羰基氧、异丙氧基羰基氧、丁氧基羰基氧、异丁氧基羰基氧、仲丁氧基羰基氧、叔丁氧基羰基氧、戊氧基羰基氧、己氧基羰基氧等。
R5中的烷酰氧基是烷酰基部分具有碳原子数2～6个的烷酰基的基团，表示乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基等。
R5中的芳烷氧基羰基氧具有其烷基部分有碳原子数1～4个的烷基的芳烷基，表示苯甲氧基羰基氧、1-苯基乙氧基羰基氧、2-苯基乙氧基羰基氧、3-苯基丙氧基羰基氧、4-苯基丁氧基羰基氧等。
R6中的烷基与R、R’、R1中的烷基同义。另外，R8、R9中的烷基与R、R’、R1中的烷基同义，R8、R9中的芳烷基与R、R’、R1中的芳烷基同义。
R7中的烷基与R、R’、R1中的烷基同义，R7中的芳烷基与R、R’、R1中的芳烷基同义。
R6与R7相结合形成的环中可以进一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的杂环基团，例如咪唑-2-基、噻唑-2-基、噁唑-2-基、咪唑啉-2-基、3，4，5，6-四氢吡啶-2-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-2-基、1，3-噁唑啉-2-基、1，3-噻唑啉-2-基、或者可以具有卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基、苯基、芳烷基等取代基的苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并噁唑-2-基等。其中，卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳烷基与R、R’、R1中所示的基团同义。
另外，上述可以具有取代基的氮原子上的取代基例如烷基、芳烷基、卤代烷基等。其中，烷基、芳烷基、卤代烷基与R、R’、R1中所示的基团同义。
R10、R11中的羟基烷基是1～3个羟基取代碳原子数1～6个的直链状或支链状烷基得到的基团，例如羟甲基、2-羟乙基、1-羟乙基、3-羟丙基、4-羟丁基等。
R10、R11中的烷基与R、R’、R1中的烷基同义，R10、R11中的卤代烷基、烷氧基羰基与R、R’、R1中所示的基团同义，R10、R11中的芳烷基与R、R’、R1中的芳烷基同义。
R10、R11相结合形成的环烷基也与R、R’、R1中的环烷基同义。
L中的烷基与R、R’、R1中的烷基同义。
L中的氨基烷基是氨基取代碳原子数1～6的直链状或支链状烷基得到的基团，例如氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、6-氨基己基等。
L中的单·二烷基氨基烷基是被碳原子数1～4个的烷基单或二取代的氨基烷基，表示甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、二丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、二丁基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基等。
L中的氨基甲酰基烷基是氨基甲酰基取代碳原子数1～6个的直链状或支链状烷基得到的基团，例如氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、1-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、4-氨基甲酰基丁基、5-氨基甲酰基戊基、6-氨基甲酰基己基等。
L中的邻苯二甲酰亚氨基烷基是邻苯二甲酰胺亚氨基取代碳原子数1～6个的直链状或支链状的烷基得到的基团，例如邻苯二甲酰亚氨基甲基、2-邻苯二甲酰亚氨基乙基、1-邻苯二甲酰亚氨基乙基、3-邻苯二甲酰亚氨基丙基、4-邻苯二甲酰亚氨基丁基、5-邻苯二甲酰亚氨基戊基、6-邻苯二甲酰亚氨基己基等。
B中的烷基与R、R’、R1中的烷基同义。
B中的烷氧基与R、R’、R1中的烷氧基同义。
B中的芳烷基与R、R’、R1中的芳烷基同义。
B中的芳烷氧基与R3、R4中的芳烷氧基同义。
B中的氨基烷基与L中的氨基烷基同义。
B中的羟基烷基与R10、R11中的羟基烷基同义。
B中的烷酰氧基烷基是具有碳原子数2～6的烷酰基部分的烷酰氧基取代碳原子数1～6个的直链状或支链状烷基得到的基团，例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基乙基、戊酰氧基乙基、新戊酰氧基乙基等。
B中的烷氧基羰基烷基是具有碳原子数1～6个的烷氧基部分的烷氧基羰基取代碳原子数1～6个的直链状或支链状烷基得到的基团，例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、异丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、异丁氧基羰基甲基、仲丁氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、戊氧基羰基甲基、己氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、丙氧基羰基乙基、异丙氧基羰基乙基、丁氧基羰基乙基、异丁氧基羰基乙基、仲丁氧基羰基乙基、叔丁氧基羰基乙基、戊氧基羰基乙基、己氧基羰基乙基等。
Q1、Q2、Q3中的卤素与R、R’、R1中的卤素同义。Q1、Q2中的芳烷氧基与R3、R4中的芳烷氧基同义。
Q3中的烷氧基与R、R’、R1中的烷氧基同义。
W、X、Y中的亚烷基是碳原子数1～6个的直链状或支链状亚烷基，表示亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。
Y中的亚烯基是碳原子数2～6个的直链状或支链状的亚烯基，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基等。
Rb中的烷基与R、R’、R1中的烷基同义。
Rb中的芳烷基与R、R’、R1中的芳烷基同义。
Rb中的氨基烷基与L中的氨基烷基同义。
Rb中的单·二烷基氨基烷基与L中的单·二烷基氨基烷基同义。
Rc中的含氮杂环在单环的场合表示吡啶、嘧啶、哒嗪、三嗪、吡唑、三唑，稠合环的场合表示吡咯并吡啶(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶、1H-吡咯并〔3，2-b〕吡啶、1H-吡咯并〔3，4-b〕吡啶等)、吡唑并吡啶(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶、1H-吡唑并〔4，3-b〕吡啶等)、咪唑并吡啶(1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶等)、吡咯并嘧啶(1H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶、1H-吡咯并〔3，2-d〕嘧啶、1H-吡咯并〔3，4-d〕嘧啶等)、吡唑并嘧啶(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶、吡唑并〔1，5-a〕嘧啶、1H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶等)、咪唑并嘧啶(咪唑并〔1，2-a〕嘧啶、1H-咪唑并〔4，5-d〕嘧啶等)、吡咯并三嗪(吡咯并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪、吡咯并〔2，1-f〕-1，2，4-三嗪等)、吡唑并三嗪(吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪等)、三唑并吡啶(1H-1，2，3-三唑并〔4，5-b〕吡啶等)、三唑并嘧啶(1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶、1，2，4-三唑并〔4，3-a〕嘧啶、1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶等)、噌啉、喹唑啉、喹啉、吡啶并哒嗪(吡啶并〔2，3-c〕哒嗪等)、吡啶并吡嗪(吡啶并〔2，3-b〕吡嗪等)、吡啶并嘧啶(吡啶并〔2，3-d〕嘧啶、吡啶并〔3，2-d〕嘧啶等)、嘧啶并嘧啶(嘧啶并〔4，5-d〕嘧啶、嘧啶并〔5，4-d〕嘧啶等)、吡嗪并嘧啶(吡嗪并〔2，3-d〕嘧啶等)、萘啶(1，8-萘啶等)、四唑并嘧啶(四唑并〔1，5-a〕嘧啶等)、噻吩并吡啶(噻吩并〔2，3-b〕吡啶等)、噻吩并嘧啶(噻吩并〔2，3-d〕嘧啶等)、噻唑并吡啶(噻唑并〔4，5-b〕吡啶、噻唑并〔5，4-b〕吡啶等)、噻唑并嘧啶(噻唑并〔4，5-d〕嘧啶、噻唑并〔5，4-d〕嘧啶等)、噁唑并吡啶(噁唑并〔4，5-b〕吡啶、噁唑并〔5，4-b〕吡啶等)、噁唑并嘧啶(噁唑并〔4，5-d〕嘧啶、噁唑并〔5，4-d〕嘧啶等)、呋喃并吡啶(呋喃并〔2，3-b〕吡啶、呋喃并〔3，2-b〕吡啶等)、呋喃并嘧啶(呋喃并〔2，3-d〕嘧啶、呋喃并〔3，2-d〕嘧啶等)、2，3-二氢吡咯并吡啶(2，3-二氢-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶、2，3-二氢-1H-吡咯并〔3，2-b〕吡啶等)、2，3-二氢吡咯并嘧啶(2，3-二氢-1H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶、2，3-二氢-1H-吡咯并〔3，2-d〕嘧啶等)、5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶、5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶、5，6，7，8-四氢喹啉等，这些环形成加氢的芳香族环时，环中的碳原子也可以是羰基，例如2，3-二氢-2-氧代吡咯并吡啶、2，3-二氢-2，3-二氧代吡咯并吡啶、7，8-二氢-7-氧代-1，8-萘啶、5，6，7，8-四氢-7-氧代-1，8-萘啶等也包括在内。
另外，这些环也可以被卤素、烷基、烷氧基、芳烷基、卤代烷基、硝基、氨基、烷基氨基、氰基、甲酰基、酰基、氨基烷基、单或二烷基氨基烷基、叠氮基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、烷氧基烷基(甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基等)、可以具有取代基的肼基等取代基取代。
其中，可以具有取代基的肼基的取代基例如烷基、芳烷基、硝基、氰基等，烷基、芳烷基与R、R’、R1中的烷基、芳烷基同义，例如甲基肼基、乙基肼基、苯甲基肼基等。
作为通式(I)表示的化合物，具体可以列举下述化合物。(1)4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(2)1-苯甲氧基羰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(3)1-苯甲酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(4)1-丙基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(5)〔3-(2-(2-噻吩基甲基)苯氧基)-2-羟丙基〕-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(6)4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(7)1-苯甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶(8)3-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(9)1-苯甲基-3-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(10)1-(2-(4-苯甲氧基苯氧基)乙基)-4-(N-(2-吡啶基)-N-苯甲基氨基甲酰基)吡啶(11)1-甲酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(12)4-(3-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(13)1-异丙基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(14)1-甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(15)1-己基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(16)1-苯甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(17)1-(2-苯基乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(18)1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(19)1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(20)1-(2-(4-氯苯基)乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(21)1-二苯基甲基-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(22)1-〔2-(4-(5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢哒嗪-6-基)苯基)乙基〕-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(23)1-(4-(4，5-二氢-2-呋喃基)苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(24)1-(2-硝基苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(25)1-(2-氨基苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(26)1-烟酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(27)1-异烟酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(28)1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(29)1-乙酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(30)1-(3-(4-氟苯甲酰基)丙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(31)1-(3-(4-氟苯甲酰基)丙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(32)1-(1-(4-羟基苯甲酰基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(33)1-(1-(4-苯甲氧基苯甲酰基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(34)1-(2-(4-羟基苯氧基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(35)1-(4-(4-氟苯基)-4-羟基丁基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(36)1-(1-甲基-2-(4-羟基苯基)-2-羟乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(37)1-肉桂酰基-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(38)1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(39)1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-4-(3-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(40)1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(41)1-(2-苯基乙基)-4-〔N-(2-吡啶基)-N-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基〕哌啶(42)1-苯甲氧基羰基-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(43)1-(3-氯苯基)氨基甲酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(44)1-〔N-(2-吡啶基)-N-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基〕哌啶(45)1-甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶(46)1-烟酰基-3-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(47)1-〔2-(4-氟苯甲酰基)乙基〕-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(48)1-(6-氯-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-3-羰基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(49)1-(4-硝基苯甲基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(50)1-己基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(51)1-苯甲氧基羰基-4-(2-氯-4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(52)4-(2-氯-4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(53)1-(2-氯烟酰基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(54)3-(2-氯-4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(55)1-(4-邻苯二甲酰亚氨基丁基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(56)1-(3，5-二叔丁基-4-羟基肉桂酰基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(57)1-氨基甲酰基甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(58)1-苯甲氧基羰基-4-(5-硝基-2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(59)4-(5-硝基-2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(60)反式-4-苯甲氧甲酰氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(61)反式-4-氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(62)反式-4-甲酰氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(63)反式-4-二甲基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(64)N-苯亚甲基-反式-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己基甲胺(65)反式-4-苯甲基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(66)反式-4-异丙基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(67)反式-4-烟酰氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(68)反式-4-环己基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(69)反式-4-苯甲氧甲酰氨基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(70)反式-4-氨基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(71)反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(72)反式-4-氨基甲基-顺式-2-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(73)(+)-反式-4-(1-苯甲氧甲酰氨基丙基)-1-环己烷甲酸(74)(+)-反式-4-(1-苯甲氧甲酰氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(75)(-)-反式-4-(1-苯甲氧甲酰氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(76)(+)-反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(77)(-)-反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(78)(-)-反式-4-(1-苯甲氧甲酰氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(79)(+)-反式-4-(1-苯甲氧甲酰氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(80)(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(81)(-)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(82)反式-4-(4-氯苯甲酰基)氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(83)反式-4-氨基甲基-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(84)反式-4-苯甲氧甲酰氨基甲基-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(85)反式-4-甲基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(86)反式-4-(N-苯甲基-N-甲基氨基)甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(87)反式-4-氨基甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(88)反式-4-氨基甲基-1-〔(3-羟基-2-吡啶基)氨基甲酰基〕环己烷(89)反式-4-苯甲氧甲酰氨基甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(90)反式-4-苯甲氧甲酰氨基甲基-1-〔(3-苯甲氧基-2-吡啶基)氨基甲酰基〕环己烷(91)反式-4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(92)反式-4-苯甲氧甲酰氨基甲基-1-(3-甲基-4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(93)反式-4-氨基甲基-1-(3-甲基-4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(94)4-(反式-4-苯甲氧甲酰氨基甲基环己基羰基)氨基-2，6-二甲基吡啶-N-氧化物(95)4-(反式-4-氨基甲基环己基羰基)氨基-2，6-二甲基吡啶-N-氧化物(96)反式-4-氨基甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(97)反式-4-(1-苯甲氧甲酰氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(98)反式-4-(1-氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(99)反式-4-(2-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(100)反式-4-(2-氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(101)反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(102)反式-4-氨基甲基-反式-1-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(103)反式-4-苯甲基氨基甲基-顺式-2-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(104)反式-4-(1-苯甲氧甲酰氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(105)反式-4-苯甲氧甲酰氨基甲基-1-(N-甲基-4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(106)反式-4-(1-乙酰氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷(107)反式-N-(6-氨基-4-嘧啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(108)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(109)(+)-反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺(110)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺(111)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(112)(+)-反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺(113)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺(114)(+)-反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺(115)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(116)(+)-反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺(117)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺(118)反式-N-(4-嘧啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(119)反式-N-(3-氨基-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(120)反式-N-(7H-咪唑并〔4，5-d〕嘧啶-6-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(121)反式-N-(3H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-7-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(122)反式-N-(1-苯甲基-1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(123)反式-N-(1H-5-吡唑基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(124)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(125)反式-N-(4-哒嗪基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(126)反式-N-(7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(127)反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(128)反式-N-(噻吩并〔2，3-d〕嘧啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(129)反式-N-(5-甲基-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-7-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(130)反式-N-(3-氰基-5-甲基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶-7-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(131)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺(132)反式-N-(2-(1-吡咯烷基)-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(133)反式-N-(2，6-二氨基-4-嘧啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(134)(+)-反式-N-(7-甲基-1，8-萘啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺(135)反式-N-(1-苯甲氧基甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(136)(+)-反式-N-(1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺(137)反式-N-苯甲基-N-(2-苯甲基氨基-4-吡啶基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺(138)反式-N-(2-叠氮基-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(139)反式-N-(2，3-二氢-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(140)反式-N-(2，3-二氢-1H-吡唑并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺(141-1)反式-N-(2-羧基-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺(141-2)(R)-(+)-反式-N-(3-溴-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺(142)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基环己烷甲酰胺(143)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基环己烷甲酰胺(144)反式-N-(4-吡啶基)-4-胍基甲基环己烷甲酰胺(145)反式-N-(1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(胍基甲基)环己烷甲酰胺(146)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(2-咪唑啉-2-基)氨基甲基环己烷甲酰胺(147)反式-N-(1-苯甲氧基甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基环己烷甲酰胺(148)反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-胍基甲基环己烷甲酰胺(149)反式-N-(1-苯甲氧基甲基-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(2-咪唑啉-2-基)氨基甲基环己烷甲酰胺(150)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-苯甲基胍基甲基)环己烷甲酰胺(151)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-苯基胍基甲基)环己烷甲酰胺(152)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-丙基胍基甲基)环己烷甲酰胺(153)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-辛基胍基甲基)环己烷甲酰胺(154)反式-N-(1-苯甲氧基甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(2-苯甲基-3-乙基胍基甲基)环己烷甲酰胺(155)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(咪唑-2-基)氨基甲基环己烷甲酰胺(156)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(噻唑-2-基)氨基甲基环己烷甲酰胺(157)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(158)N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(159)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-苯甲氧基苯甲酰胺(160)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-乙氧基苯甲酰胺(161)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-硝基苯甲酰胺(162)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-3-氨基-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(163)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-氯苯甲酰胺(164)N-(4-吡啶基)-3-氨基甲基苯甲酰胺(165)(R)-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(166)(R)-(+)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(167)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基苯甲酰胺(168)N-(4-吡啶基)-4-胍基甲基苯甲酰胺(169)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-氟苯甲酰胺(170)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基苯甲酰胺(171)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-羟基苯甲酰胺(172)N-(4-吡啶基)-4-(2-氨基乙基)苯甲酰胺(173)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-3-硝基苯甲酰胺(174)N-(4-吡啶基)-3-氨基-4-氨基甲基苯甲酰胺(175)(S)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(176)(S)-(-)-N-(4-吡啶基)-2-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(177)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-2-氯苯甲酰胺(178)(R)-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-(3-丙基胍基)乙基)苯甲酰胺(179)(R)-(-)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-叠氮基苯甲酰胺(180)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-2-硝基苯甲酰胺(181)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-乙氧基苯甲酰胺(182)(R)-(+)-N-(3-碘-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(183)(R)-(+)-N-(3-碘-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-叠氮基苯甲酰胺(184)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-羟基苯甲酰胺(185)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基-3-硝基苯甲酰胺(186)(R)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-胍基乙基)-3-硝基苯甲酰胺(187)(R)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-2-硝基苯甲酰胺(188)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基苯甲酰胺(189)(R)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-硝基苯甲酰胺(190)(R)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-胍基乙基)苯甲酰胺(191)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-2-羟基乙基)苯甲酰胺(192)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基-3-硝基苯甲酰胺(193)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺(194)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺(195)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-1-氨基乙酰基-4-哌啶甲酰胺(196)N-(1-甲氧基甲基-1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺(197)N-(2，3-二氢-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺(198)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-(2-苯基乙基)-4-哌啶甲酰胺(199)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-咪基-4-哌啶甲酰胺(200)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-(3-苯基丙基)-4-哌啶甲酰胺(201)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-苯甲基-4-哌啶甲酰胺(202)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-1-(2-苯基乙基)-4-哌啶甲酰胺(203)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-1-(3-苯基苯基)-4-哌啶甲酰胺
优选例如化合物(80)、(109)、(110)、(112)、(115)、(142)、(143)、(144)、(145)、(153)、(157)、(163)、(165)、(166)和(179)。
另外，作为本发明的具有Rho激酶抑制活性的化合物使用的化合物也可以是可药用的酸加成盐，这种酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸等无机酸，甲磺酸、富马酸、马来酸、扁桃酸、枸橼酸、酒石酸、水杨酸等有机酸。另外，具有羧基的化合物也可以与钠、钾、钙、镁、铝等金属成盐，或与赖氨酸等氨基酸成盐。而且，其1水合物、2水合物、1/2水合物、1/3水合物、1/4水合物、2/3水合物、3/2水合物等也包括在本发明内。
通式(I)表示的化合物可以按照特开昭62-89679号、特开平3-218356号、特开平5-194401号、特开平6-41080号、WO95/28387号和WO98/06433号等记载的方法合成。
上述具有Rho激酶抑制活性的化合物存在光学异构体、其外消旋体或顺-反异构体时，在本发明中这些物质均可以使用，这些异构体可以按照常规方法分离，或使用各种异构体原料制备。
具有Rho激酶抑制活性的化合物，特别是通式(I)表示的化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐对于以人为首的牛、马、狗、小鼠、大鼠等哺乳动物具有血管狭窄的预防、治疗效果，因此作为各种血管狭窄的预防、治疗药使用。
本发明的血管狭窄的预防、治疗药可以作为一般的药物制剂进行配制，可以口服或非口服给药。
例如，可以作为上述具有Rho激酶抑制活性的化合物与可药用的载体(赋形剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、矫臭剂、乳化剂、稀释剂、溶解助剂等)混合得到的药物组合物或片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖锭剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、悬浊剂、注射剂(溶液剂、悬浊剂等)、栓剂、吸入剂、透皮吸收剂、滴眼剂、眼软膏等制剂，以适于口服或非口服的形态进行配制。
制成固体制剂时，使用添加剂，例如蔗糖、乳糖、纤维素糖、D-甘露醇、麦芽糖醇、葡聚糖、淀粉类、琼脂、海藻酸盐类、壳多糖类、壳聚糖类、果胶类、西黄蓍胶类、阿拉伯胶类、明胶类、胶原类、酪蛋白、白蛋白、磷酸钙、山梨醇、甘氨酸、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘油、聚乙二醇、碳酸氢钠、硬脂酸镁、滑石等。而且，片剂必要时可以制成实施了常规包衣的片剂，例如糖衣片、肠溶性包衣片、膜包衣片或二层片、多层片。
制成半固体制剂的场合，使用动植物性油脂(橄榄油、玉米油、蓖麻油等)、矿物性油脂(凡士林、白凡士林、固体石蜡等)、蜡类(霍霍巴油、巴西棕榈蜡、蜂蜡等)、部分合成或全合成甘油脂肪酸酯(月桂酸、肉豆蔻酸、软脂酸等)。
作为这些物质的市售品的实例，例如Witepsol(Dynamitnovel公司生产)、Farmazol(日本油脂社生产)等。
制成液体制剂时，添加剂例如氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘油、橄榄油、丙二醇、乙醇等。特别是制成注射剂时，使用无菌的水溶液，例如生理盐水；等渗液；油性液，例如芝麻油、大豆油。另外，必要时也可以同时使用适当的悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠；非离子表面活性剂；溶解助剂，例如苯甲酸苯甲酯、苯甲醇等。而且，制成滴眼剂时，使用水性溶液剂或水溶液，特别是无菌的注射用水溶液。该滴眼用溶液剂中也可以适当添加缓冲剂(用于减小刺激的硼酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂等)、等渗剂、溶解助剂、保存剂、增粘剂、螯合剂、pH调节剂(pH通常优选调节至约6～8.5)、芳香剂等各种添加剂。
这些制剂中的有效成分即具有Rho激酶抑制活性的化合物的量为制剂的0.1～100重量％，优选1～50重量％。给药量可以根据患者的症状、体重、年龄等变化，通常口服给药时，优选成人每日1～500mg左右，一次或分数次给药。实施例
以下，结合制剂配方例和药理作用更具体地说明本发明，但是本发明并不受其任何限定。
以下，结合制剂配方例说明本发明的药物制剂的配制方法。
为了方便，本发明中使用的具有Rho激酶抑制活性的化合物也称为本发明化合物。制剂配方例1：片剂
本发明化合物 10.0mg
乳糖 50.0mg
玉米淀粉 20.0mg
结晶纤维素 29.7mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 5.0mg
滑石 5.0mg
硬脂酸镁 0.3mg
120.0mg
将本发明化合物、乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素混合，使用聚乙烯吡咯烷酮K30糊液进行捏合，过20目筛造粒。50℃下干燥2小时后，过24目筛，混合滑石和硬脂酸镁，使用直径7mm的杵，制成1片120mg的片剂。制剂配方例2：胶囊剂
本发明化合物 10.0mg
乳糖 70.0mg
玉米淀粉 35.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0mg
滑石 2.7mg
硬脂酸镁 0.3mg
120.0mg
将本发明化合物、乳糖和玉米淀粉混合，使用聚乙烯吡咯烷酮K30糊液进行捏合，过20目筛造粒。50℃下干燥2小时后，过24目筛，混合滑石和硬脂酸镁，填充到硬胶囊(4号)中，制成120mg的片剂。
以下，结合试验例说明本发明药物的药理作用。
另外，在以下的试验例中，使用具有Rho激酶抑制活性的化合物(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷2HCl·1H2O(以下，称为Y-27632)。Y-27632在各试验中溶解、稀释于生理盐水中达到一定浓度后使用。试验例1：对来源于WKY大鼠大动脉中膜的血管平滑肌细胞(VSMC)增殖能力以及游走能力的效果(1)对来源于WKY大鼠大动脉中膜的血管平滑肌细胞(VSMC)增殖能力的效果(方法)
VSMC的分离和培养按照Yamamoto等的方法(Yamamoto H，etal.，Br.J.Exp.Pathol.64；156-165，1983)进行。VSMC的增殖能力按照Berk等的方法〔[3H]胸腺嘧啶核苷摄入法；Berk BC，etal.，J.Cell Physiol.137；391-401，1988〕确定。每2日更换含有10％血清的DMEM培养基，在培养皿上培养。将第5～10代的继代细胞用于试验。
用含有10％血清的培养基将VSMC培养24小时后，用无血清培养基培养24小时，使细胞周期同步。其次，将VSMC转移至含有10％胎牛血清的培养基或无血清培养基中，将[3H]胸腺嘧啶核苷(2μCi/ml)加入各培养基中，标记VSMC。这时，同时添加被测药(Y-27632)10μM或30μM，培养24小时后，回收VSMC，与闪烁体(ACSII，Amersham公司)混合后，用液体闪烁计数器(LS6500，Beckman公司)测定其放射活性，测定[3H]胸腺嘧啶核苷的摄入量。其结果如表1所示。(结果)
表1
载体 Y-27632
10μM 30μM不含FCS 143919±8716 150381±6515 127767±2482+10％FCS 342304±7859 360153±10425 366089±12882
(dpm/皿，n＝5)
用含有10％血清的培养基培养的VSMC(血清刺激组)与用无血清培养基培养的VSMC(对照组)相比，表明[3H]胸腺嘧啶核苷摄入增加约230％。另一方面，被测药(Y-27632)的添加对血清刺激组和对照组的[3H]胸腺嘧啶核苷摄入均没有影响。(2)对培养VSMC游走能力的效果(方法)
在96孔趋化性室的下室中加入含有被测药(Y-27632)10μM的无血清培养基或含有10％血清的培养基，并在96孔趋化性室的上室中将VSMC悬浊于含有被测药的无血清培养基中，培养18小时。将薄膜下面游走的VSMC用QuickDiff(国际试药株式会社)染色，用A595测定吸光度。其结果如表2所示。(结果)
表2A595 载体 Y-27632(10μM)不含FCS 0.018±0.006 0.007±0.003+10％FCS 0.143±0.011 0.036±0.010
(任意单位/孔)
被测药(Y-27632)对于用含有10％血清的培养基培养的VSMC和用无血清培养基培养的VSMC均抑制游走能力。试验例2：血管障碍后的再生内膜增生抑制作用对大鼠颈动脉气囊损伤后内膜增生的效果(方法)
由麻醉下的8周龄雄性WKY大鼠的左外颈动脉插入2F Fogarty导管，在左侧总颈动脉内扩张，全长剥离内膜。从手术前3天连日腹腔内给药，对照组给予生理盐水，试验组给予被测药(Y-27632)30mg/kg。另外，以不进行该内膜剥离处置的组作为假(Sham)组。手术后第14日灌流固定后，摘出左颈动脉，进行HE染色，测定新生内膜厚/中膜厚(I/M)比。摘出各左颈动脉进行HE染色后的照片如图1～3所示。(结果)
对照组以VSMC增殖为主体的新生内膜增生，I/M比为1.88±0.24，与Sham组(I/M比：0.03±0.01)相比显著增加，确认内腔狭窄。对此相对，Y-27632给药组I/M比为0.46±0.22，显著降低，抑制了内膜新生。工业实用性
根据上述制剂配方例和药理试验，具有Rho激酶抑制活性的化合物具有血管障碍后的再生内膜增生抑制作用以及其它各种作用，因此作为血管狭窄的预防、治疗药是有用的，具体而言，作为管壁障碍诱发的血管狭窄，例如经皮冠状动脉成形术手术后引起的血管再狭窄、经皮动脉成形术手术后引起的血管再狭窄、DCA或移植片固定模的血管内留置等血管再建术后引起的血管狭窄以及脏器移植后引起的血管狭窄的预防、治疗药是有用的。
本申请以在日本申请的平成11年专利申请第114775号为基础，其内容全部包括在本说明书中。