氨基酸粉末及其制备方法 【发明背景】
【发明领域】
本发明涉及氨基酸的粉末，其是含有海藻糖的微细或颗粒状的氨基酸粉末，以及其制备方法。
相关技术描述
氨基酸、氨基酸盐和氨基酸衍生物(在下文中简称为氨基酸)被广泛地用作营养补充的药膳，对肾脏损伤和肝脏病症的受试病人口服给药和输液用的疾病特异性氨基酸制剂，婴儿营养组合物，减肥食品材料，健康食品和功能性食品。另外，氨基酸被用作化妆品，和在氨基酸被混合到饲料等之后用作给动物服用的兽医制剂。
那么，包含在氨基酸中的海藻糖不仅起糖的作用，而且抑制了氨基酸的苦味，有利的是，没有任何Maillard反应(褐变反应)的发生。因此，这里推荐包含海藻糖。具体地，下文所述的是已知的。
例如，已知海藻糖-包衣(膜)的氨基酸粉末，并且作为它们的制备方法，下面地方法被公开。1.方法包括将粘合剂添加至氨基酸粉末的混合物中，通过挤出造粒方法制成颗粒，且用海藻糖作为包衣材料通过流化床造粒的方法包覆在颗粒的表面。2.方法包括将海藻糖和粘合剂添加至氨基酸粉末的混合物中，用于通过流化床造粒包覆粉末，且将水性乙醇溶液喷雾在所得的包覆粉末上成粒(JP-A-6-227975)。
此外，含有海藻糖和具有如上所述相同功效的氨基酸输液也是已知的(JP-A-6-70718)。
含有海藻糖的氨基酸食品也已经了解，其通过添加酸性试剂如柠檬酸将pH调节至3.0-6.0以防止由于氨基酸的加热而导致的香味退化，或者是在长期贮存过程中的香味改变或颜色改变。加热含氨基酸水溶液的试验结果被公开(JP-A-2000-4836)。
作为用于抑制在剧烈运动之后的血液氨基酸变化的组合物，一种氨基酸和糖的组合物的水溶液被公开，其含有至少13种氨基酸和海藻糖。这种水溶液据说对增强运动潜力和改善疲乏有效(JP-A-2000-72669)。
如上所述，关于含海藻糖的氨基酸组合物有各种发现存在，而仅JP-A-6-227975描述了这种粉末。此外，还不了解具有强的口服融化性、高溶解性和味道遮蔽性的氨基酸粉末。特别地，期望得到具有改进的口服融化性、溶解性和抑制了苦味的支链氨基酸和微溶性氨基酸的干粉。
其间，作为干粉的制备方法，已知喷雾干燥方法、热空气干燥方法和冷冻干燥方法。其中，能够制造微细颗粒的喷雾干燥方法是一种回收球状和球壳状粉末的干燥粉末的方法，包括将溶液或粒浆在热空气中分散成微细颗粒的形式，其中喷雾方法使用压力喷嘴、旋转盘、和二流喷嘴等等。在许多情况下，干燥粉末的平均粒径为约20μm到500μm(化学和工程手册(Handbook of chemistry and Engineering)，第六次修订版，p.770，p.780(1999)，Maruzen发行)，而在制药领域，介绍了制备10μm或更低的微细颗粒的例子(JP-A-9-235238，JP-T-10-500672，JP-A-11-114027)。近年来，已开发了四流喷嘴，其已经能够大规模地对平均粒径几微米的液滴进行喷雾干燥[化学设备(ChemicalApparatus)，p.60-65(2000年6月)，专利No.2797080，JP-A-2002-17337等]。
作为与含微细氨基酸粉末相似的情况，为了在置于高湿度中时，防止吸入剂干燥组合物潮解，公开一种含药物学活性成分干扰素作为必要组分和含60％或更多至低于100％[0.1μm或更高至10μm或更低的平均粒径(基于体积分布)]的选自亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的疏水性氨基酸的吸入剂干燥组合物(JP-A-9-235238)。在该公开的实施例2中，通过制备一种用于喷雾干燥的含3.5g异亮氨酸，0.7g血清白蛋白，695.8g去离子水，和300g乙醇的溶液，并且用喷雾干燥器将所得溶液喷雾干燥(0.9897μm的空气动力学平均粒径)，获得一种作为对照的干燥颗粒粉末。但是，实施例没有包括对口服融化性、溶解性和味道遮蔽的描述。
对于以这种方式通过喷雾干燥制备氨基酸粉末，期望能够大规模生产；质量能够保持；且所得的口服融化性和溶解性高。期望地，可以改进制备方法以便满足这些特性。
发明概述
本发明的一个目的是开发一种氨基酸干燥粉末(指微细粉末或颗粒状粉末)，其具有高的口服融化性和溶解性以及强的味道遮蔽效果，以及为此的喷雾干燥方法。
本发明的发明者已经作了研究以便解决这些问题。随后，本发明者已经发现，具有高口服融化性和溶解性的氨基酸干燥粉末可以通过能够将含海藻糖的氨基酸溶液制备成几微米的液滴(颗粒)的喷雾干燥器来制备。因此，本发明已经达到目的。本发明包含下列几个方面。
(1)一种制备氨基酸粉末的方法，包括将氨基酸水溶液喷雾干燥以制备氨基酸粉末，其中氨基酸水溶液在海藻糖存在的情况下被制备成微细液滴的形式用于喷雾干燥以制备平均粒径为0.1μm至15μm的粉末。
(2)一种制备氨基酸粉末的方法，包括将氨基酸水溶液喷雾干燥以制备氨基酸粉末，其中氨基酸水溶液在海藻糖存在的情况下被制备成微细液滴的形式用于喷雾干燥，并且在喷雾干燥过程中或喷雾干燥后接着将所得的粉末造粒和干燥，以制备出平均粒径为20μm至1,000μm的颗粒状粉末。
(3)一种如(1)或(2)所述的制备氨基酸粉末的方法，其中海藻糖被加入到氨基酸水溶液中，或海藻糖被制备成微细液滴状的海藻糖溶液的形式以送料入喷雾干燥器和/或造粒干燥器中。
(4)一种如(1)至(3)所述的制备氨基酸粉末的方法，其中在喷雾干燥或造粒干燥过程中尾气温度为低于97℃。
(5)一种(1)至(4)所述的制备氨基酸粉末的方法，其中氨基酸是微溶性的氨基酸。
(6)一种如(5)所述的制备氨基酸粉末的方法，其中氨基酸是支链氨基酸。
(7)一种氨基酸粉末，如(1)至(6)所述的方法获得。
附图简要说明
图1.X-射线衍射图，其中上面的线条示出实施例1的喷雾干燥颗粒状粉末，而下面的线条示出对比例2干燥前的混合粉末。
图2.X-射线衍射图，其中上面的线条示出的为海藻糖；中间的线条示出作为对比例2的原材料的“氨基酸混合粉末”；而下面的线条示出的为羟丙基纤维素。
发明详述
下面详细描述本发明。
(氨基酸)
根据本发明所用的氨基酸包括氨基酸，氨基酸盐，和氨基酸衍生物，例如支链氨基酸如亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，含硫氨基酸如胱氨酸和蛋氨酸，芳香族氨基酸如苯丙氨酸和酪氨酸，杂环氨基酸如色氨酸和组氨酸，酸性氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸，以及各种氨基酸衍生物如包括牛磺酸的含硫氨基酸衍生物。这些氨基酸可以单独使用或两种或多种结合使用。受试氨基酸水溶液是在溶液状态或在颗粒浆液状态(例如，含有0.1μm至15μm的颗粒的粒浆)下，且溶剂可以含有乙醇等。
本发明可有效地使用的氨基酸包括在水中相对轻微可溶的氨基酸，如在20℃下100g水中具有9g或更低溶解度的氨基酸。具体地，优选的本发明使用的氨基酸是轻微可溶性氨基酸。本发明优选地对在20℃下100g水中5g或更低的溶解度的氨基酸适用。特别地，本发明对亮氨酸、异亮氨酸、胱氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、和天冬氨酸，以及它们的盐和它们的衍生物适用。
所使用的氨基酸的量通常包括但不具体限制于在干燥粉末中占20％至95％重量。如果必要，量可以在50％至95％重量，60％至95％重量，或70％至95％重量范围内。考虑产品设计的条件，即需要作为有效成分的氨基酸的量和氨基酸干粉的比容之间的平衡，要使用的量可以满意地加以测定。
(海藻糖)
用于本发明的原料海藻糖包括α，α-海藻糖，α，β-海藻糖和β，β-海藻糖。α，α-海藻糖是优选的，因为α，α-海藻糖是自然存在的物质且现在不昂贵。如果必要，随时间的过去而几乎没有吸湿性的它的二水合物可以满意地使用。例如，列出了商业可获得的产品“Treha”(Hayashibara Co.，Ltd.)。
满意地，海藻糖的含量(以酐计)是在干燥粉末中占5％至80％重量。如果必要，含量可以为5％至50％重量，5％至40％重量，和5％至30％重量。如上面所描述的，使用的海藻糖的量可以调节至产品设计的条件。
对于海藻糖和氨基酸的混合，它们两种在喷雾干燥之前被混合到一起而制备成混合物溶液。否则，作为主要成分的含氨基酸水溶液和作为主要成分的含海藻糖水溶液在喷雾干燥过程中被同时一起喷雾。可选择地，在作为主要成分的含氨基酸水溶液被喷雾干燥后，作为主要成分的含海藻糖水溶液可满意地作为包覆剂和粘合剂被喷雾和/或造粒。如果必要，此外，海藻糖之外的添加剂当然可以满意地加入。
(与喷雾干燥有关的设备)
作为根据本发明使用的与喷雾干燥有关的设备，当然，商业可获得的这种设备均能使用。例如，具有垂直层流功能的与喷雾干燥有关的设备是优选的。优选地，特别地当使用一个具有除湿和干燥功能的体系时，即使在低温除湿的干燥条件下，生产率可以保持，且所得干燥粉末的质量可以高水平地保持。如下所述，例如，能够吹入高体积的除湿至1％RH或更低的干燥气体的设备作为除湿设备是特别优选的，例如它是由Munsters k.k.制造的干燥除湿器BX系列，和由Nichias公司制造的HCS系列和HCP系列。与喷雾干燥有关的设备包括由Fujisaki Electric Co.，Ltd.制造的micromist干燥器MD系列和hybrid造粒器系列，由Niro公司制造的有内流层的FSD喷雾干燥器，由O-gawara Chemical Engineering Machine Corporation制造的流体造粒喷雾干燥器和L-8型喷雾干燥器，以及由Yamato Scientific Co.，Ltd.制造的DL-21型和GB-21型。
根据本发明，使用能够产生平均粒径为0.1μm或更大至不超过20μm的液滴(微细颗粒，单颗粒)喷嘴进行喷雾干燥是必要的。具体地，有必要使用装有能够产生平均粒径为0.1μm或更大至不超过20μm，优选0.1μm至10μm，和更优选1μm至8μm的大体积液滴的喷嘴的喷雾干燥器或喷雾干燥器造粒设备进行干燥。当液滴被干燥时，制备的平均粒径0.1μm-15μm，优选0.1μm-7μm，以及更优选0.7μm-6μm的干粉。从产品质量的控制和产率方面考虑，这是优选的，因为这种液滴在低温条件下短时间即可被干燥。例如，包括由Fujisaki Electric Co.，Ltd.制造的能够喷雾几微米的大容量液滴(如：1kg/min)的四流喷嘴(专利NO.2797080；“化学仪器ChemicalAparatus”，2000，No.6，P.60-65)和由Fukusen Production Corporation制造的能够喷雾1μm-10μm的大容量液滴(如：150g/min)的三流喷嘴(日本专利公报Sho 63-5146)。由于大容量能从喷嘴处喷雾，四流喷嘴是特别优选的。
(造粒)
另外，具有造粒功能的喷嘴干燥器，或者如果喷雾干燥器没有这种造粒功能，另外装备了造粒干燥器的喷雾干燥器(指“喷雾干燥造粒设备”)是优选的。然后，重要地，所得的设备是能够使成粒的干粉(聚集的颗粒粉末)最终被干燥到期望水分的规格。在具有如此小的比重的颗粒，如用于本发明的氨基酸的情况下，0.1μm-15μm的颗粒不利地涉及到处理的困难。由此，优选地，造粒干燥器另外安装在喷雾干燥器的内部或在与喷雾干燥器相通的某个位置。
对于成粒尺寸的适当条件可根据需要满意地选择。例如，成粒尺寸为20μm-1,000μm，优选为20μm-500μm，满意地，造粒有时几乎和喷雾干燥同时进行，或在其它条件下，流化床造粒在喷雾干燥后进行或流化床造粒和喷雾干燥同时进行。
然后，优选地，设备在造粒过程中或造粒后立即进行最后的干燥。对于造粒前或造粒后的条件，该条件如喷雾干燥造粒设备的出口温度(也指“干燥温度”或“尾气温度”)，进口温度，出口相对湿度和进口相对湿度，几乎是与下面描述的喷雾干燥条件相同。换句话说，喷雾干燥造粒设备的出口温度为20℃到低于97℃，优选为20-80℃，并且更优选为20-60℃。另外，喷雾干燥造粒设备的出口相对湿度为1％RH-50％RH，优选为3％RH-35％RH，而更优选为6％RH-30％RH。另外，喷雾干燥造粒设备的进口温度为60-300℃，并且优选为70-180℃。在低于60℃的条件下，非优选地，产率降低。在高于300℃的条件下，非优选地，所得干粉的质量退化。更进一步，本发明的喷雾干燥造粒设备的进口相对湿度为35％RH或更低，优选为15％RH或更低，更优选为7％RH或更低，而最优选为1％RH或更低。这些优选条件是从控制产品质量如压制Maillard反应和从提高产率方面而选择的。具有这种造粒功能的喷雾干燥成粒设备包括例如由Fujisaki ElectricCo.，Ltd制造的“在过滤布上配备有喷雾干燥功能的Hybrid GranulatorSeries造粒仪”。
(喷雾干燥器的操作条件)
在喷雾干燥器的操作条件中，喷雾干燥器的出口温度(也指“干燥温度”或“尾气温度”)为20至不超过97℃，优选为20-80℃，并且更优选为20-60℃。在低于20℃的温度下，非优选地，产率降低。此外，由于二水合形式的海藻糖的熔点是97℃，考虑到质量控制，出口温度优选地设置在不超过熔点的范围内。
同时，本发明设定的喷雾干燥器的出口相对湿度为1％RH-50％RH，优选为1％RH-35％RH，并且更优选为1％RH-30％RH。按照本发明所指的喷雾干燥器的出口相对湿度是指邻近喷雾干燥器的粉末收集部分的相对湿度。对于垂直层流型喷雾干燥器而言，出口相对湿度(尾气湿度)是指其尾气部分的相对湿度。对于由Fujisaki Electric Co.，Ltd制造的“在过滤布上配备有喷雾干燥功能的Hybrid Granulator SeriesHGL-130造粒仪”而言，出口相对湿度(尾气湿度)是指邻近设备的粉末收集部分的滤布处的相对湿度。
这里，喷雾干燥器的进口温度是60-300℃，并且优选为70-180℃。在低于60℃的条件下，非优选地，产率降低。在高于300℃的条件下，非优选地，所得干粉的质量退化。此外，本发明的喷雾干燥器的进口相对湿度是35％RH或更低，优选为15％RH或更低，更优选为7％RH或更低，而最优选为1％RH或更低。这些进口温度、出口温度、进口相对湿度和出口相对湿度的优选条件是从产品质量的控制如压制Maillard反应和产率的提高两方面考虑而选择的。
从干粉产率的提高方面考虑，干燥气体的容积，例如根据本发明所使用的干燥空气优选为0.5m/min或更高，更优选为1m/min至5m/min，且更更优选为1m/min至3.5m/min。这里，干燥空气的容积是指喷雾干燥器中的或喷雾干燥造粒设备体的圆柱部分(主干部分)的空气流速(m/min)。例如，对于由Fujisaki Electric Co.，Ltd制造的“在过滤布上配备有喷雾干燥功能的Hybrid Granulator HGL-130造粒仪”而言，容积是指过滤速率。此外，与进口温度，出口温度，尾气湿度，原材料溶液的类型，期望的粒径等等联系在一起，原材料溶液如氨基酸水溶液和海藻糖水溶液的液体转移速率可适当地预设。另外，喷雾压力优选为0.5kg/cm2或更高，更优选为1kg/cm2-5kg/cm2，且更更优选为1kg/cm2-3kg/cm2。
此外，用于本发明的气体优选为空气，但根据情况，也可为除空气外的其它气体。惰性气体如氮气和碳酸气体可以使用。在添加易氧化的物质或易改性的物质的情况下，惰性气体是有效的。
当在60℃下干燥5小时时，由此制备的干粉的湿量(在干燥时损失)优选为5％或更低。通过喷雾干燥平均粒径0.1μm-20μm，且优选0.1-10μm的液滴形式的含海藻糖和氨基酸的水溶液或含氨基酸的水溶液和含海藻糖的水溶液，液滴被迅速干燥。通过在低于97℃下，且优选20-60℃下立即干燥，海藻糖以几乎无定形状态的结构存在于干粉中。无定形状态的存在可能会产生极好的效果如干粉的口服融化性、溶解性、及其味道遮蔽效果。此外，根据本发明的方法，一些氨基酸观察到有低可结晶性，这暗示了无定形材料的增加。
在例如对肾脏损伤或肝脏失调的受试病人的单个病症特效的口服或输液用氨基酸制剂的医药领域，以及在化妆品领域等等，由此制备的干粉可按原样使用或作为中间材料使用。例如，干粉可以以粉末状、片剂和胶囊的形式作为食品如运动饮料、减肥食品材料、健康食品和功能性食品，和氨基酸系列化妆品的个别材料使用。
实施例
在下列的实施例中具体描述本发明。但本发明并不限于实施例。这里，微细粉末(由液滴产生的单颗粒粉末)的平均粒径用显微镜目视测量，同时，粒状粉末的平均粒径用干燥粒径分布测量体系激光衍射&散射microtruck(Honeywell Co.，Ltd.制造的9320 HRA)测量。
(实施例1)
向包括4.98％重量的平均粒径20μm的支链氨基酸(亮氨酸∶异亮氨酸∶缬氨酸＝47wt％∶24wt％∶29wt％；由Ajinomoto Co.生产)，4.98％重量的海藻糖二水合物(由Hayashibara Co.，Ltd.制备的“Treha”)，0.45％重量的羟丙基纤维素，和其它的混合物中加入水，以制备固体浓度为10.4％重量的氨基酸水溶液。
将除湿至25℃的相对湿度为1％RH的热空气(由Munsters，K.K.制造的BX-600型干燥除湿器制备)流量事先调整至5.5m3/min(约3m/min的过滤速率)，用Fujisaki Electric Co.，Ltd制造的“在过滤布上配备有喷雾干燥功能的HGL-130型造粒仪”在如下描述的喷雾干燥造粒设备的进口温度设定为131-139℃及氨基酸水溶液的进料速率设定为6.7-7.3kg/hr的条件下进行喷雾干燥和造粒。在49-58℃的尾气温度(出口温度)和20％RH-30％RH的尾气湿度(出口相对湿度)下，用显微镜观察，微细粉末(由液滴生成的单个粒状粉末)的平均粒径为约2μm-3μm。然后，微细粉末在加压下在滤膜上致密化成颗粒用于颗粒收集，以使作为最终产品成粒的干粉是平均粒径为40μm(湿量4％)的氨基酸粉末。
(对比例1)
以4.95％重量的平均粒径20μm的支链氨基酸(亮氨酸∶异亮氨酸∶缬氨酸＝47wt％∶24wt％∶29wt％；由Ajinomoto Co.生产)，0.45％重量的蔗糖粉，0.45％重量的羟丙基纤维素，和94.15％重量的水的比例制备氨基酸水溶液(5.85％的固体浓度)。
将除湿至25℃的相对湿度为1％RH的热空气(由Munsters，K.K.制造的BX-600型干燥除湿器制备)流量事先调整至5.5m3/min(约3m/min的过滤速率)，用Fujisaki Electric Co.，Ltd制造的“在过滤布上配备有喷雾干燥功能的HGL-130型造粒仪”在如下描述的喷雾干燥造粒设备的进口温度设定为131-137℃及氨基酸水溶液的进料速率设定为6.1-7.7kg/hr的条件下进行喷雾干燥和造粒。在49-61℃的尾气温度(出口温度)和18％RH-30％RH的尾气湿度(出口相对湿度)下，用显微镜观察，微细粉末(由液滴生成的单个粒状粉末)的平均粒径为约2μm-3μm。然后，微细粉末在加压下在滤膜上致密化成颗粒用于颗粒收集，以使作为最终产品成粒的干粉是平均粒径为32μm(湿量1％)的氨基酸粉末。
(对比例2)
亮氨酸，异亮氨酸和缬氨酸(由Ajinomoto Co.生产)被单独地研磨成平均粒径20μm的粉，然后再各自以47wt％，24wt％和29wt％的比例均一地混合到一起。接着，47.8％重量的氨基酸混合物粉末，47.8％重量的海藻糖·二水合物(由Hayashibara Co.，Ltd.制备的“Treha”)和4.4％重量的羟丙基纤维素粉末被均匀地混合到一起。
(试验例1)
对实施例1、对比例1和对比例2获得的粒状粉末样品或粉末混合物样品的口服融化性、溶解度、苦味度和固结性能进行评估。结果示于表1。
表1：评价结果 项目 实施例1 对比例1 对比例2 口服融化性 5 2 3 苦味遮蔽性 5 2 3 溶解度 5.5min 6.00min 14min 固结性 没问题 没问题 没问题
[注解]
在对比例2的得分记为3的情况下，对口服融化性和苦味遮蔽程度进行评价。
1.口服融化性(5：非常好；4：相对好；3：正常；2：稍差；1：差)
2.苦味遮蔽程度(5：非常好；4：相对好；3：正常；2：稍差；1：差)
3.溶解度：于16℃将250ml水置于300ml的烧杯中，计量含50mg氨基酸的样品的量，然后在用F-616型磁力搅拌器(Tokyo Glass kikaiCo.，Ltd.)于300rpm的搅拌下，将样品置于烧杯中，记录样品完全溶解时的时间。
4.固结性能：在制备单独的样品后，将样品装入袋中并密封，然后放置2周，观察固结状态。
如上面所描述的，含海藻糖的粒状粉末(实施例1)具有好的口服融化性、好的溶解性和好的苦味遮蔽性能。含蔗糖的粒状粉末(对比例1)具有好的溶解性，但口服融化性差，且无苦味遮蔽性。另外，粒状粉末满是粉状口感，且余味极差。
这里，含有海藻糖的喷雾干燥粒状粉末(实施例1)与具有相同组分的各种粉末的混合粉(对比例2)进行比较。对比例2的各种粉末混合粉的溶解度与作为对比例2的原材料的“氨基酸的混合粉”(亮氨酸∶异亮氨酸∶缬氨酸＝47wt％∶24wt％∶29wt％)的溶解度(13.5分钟)相似，但显然不如含海藻糖的喷雾干燥粒状粉末(实施例1)的溶解度好。此外，对比例2的各粉末混合粉的口服融化性和苦味遮蔽性能或多或少要比喷雾干燥颗粒状粉末(实施例1)的差。
(试验例2)
含海藻糖的喷雾干燥粒状粉末(实施例1)，各粉末的混合粉(对比例2)和单个原材料粉末如海藻糖通过粉末的X射线衍射进行分析。结果示于图1和图2。其清楚地验证了实施例1的喷雾干燥颗粒状粉末中的海藻糖是处于非定形状态，按推测这是对口服融化性和苦味遮蔽性做出了贡献的。另外，喷雾干燥颗粒状粉末(实施例1)失去了对氨基酸所必需的可结晶性。当与对比例2比较时，喷雾干燥颗粒状粉末(实施例1)具有可结晶性，但部分地含有高含量的非定形部分。
根据本发明，可提供具有高质量，如改善了口服融化性和溶解性以及味道遮蔽性能的氨基酸干粉。