含有伊曲康唑的抗真菌冻干粉针和输液的制备方法.pdf

本发明涉及一种含有伊曲康唑的抗真菌冻干粉针、输液的制备方法，属于抗真菌药物剂型的制备方法。在制备冻干粉针和输液之前，均需制备伊曲康唑组合物且工艺相同。在制备伊曲康唑组合物工序中，伊曲康唑、环糊精、酸的重量比为：1∶2～22∶0.1～2.0，将他们用蒸馏水、甲醇等溶解，然后，经加热搅拌、冻干过滤后的清明液体，得到伊曲康唑组合物；制备冻干粉针工序中，伊曲康唑组合物与环糊精重量比为1∶0.5～10，用蒸馏水溶解后，用NaOH将溶液的pH值调至4～9，再用活性碳脱热原、过滤、冻干得到伊曲康唑冻干粉针。冻干粉针性能稳定、储存运输方便。输液，可有效避免因配制输液，需将粉剂、针剂打入盐溶液时可能造成的感染。

1、  含有伊曲康唑的抗真菌冻干粉针的制备方法，其特征是，它由制备伊曲康唑组合物和制备伊曲康唑冻干粉针两个工序组成；
在制备伊曲康唑组合物工序中，先按伊曲康唑∶环糊精∶酸的重量比为：1∶2～22∶0.1～2.0称取原料并放入盛有适量水或甲醇或乙醇的容器中进行混合与溶解，环糊精为α-环糊精，或β-环糊精，或γ-环糊精中的一种，或者他们任意两种的混合物，或者他们三种环糊精的混合物，或者以上任一种环糊精及其混合物与它们衍生物的混合物，酸可以是无机酸中的盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸，也可以是有机酸中的甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸，其次加热搅拌或\和超声处理，加热温度为20～80℃，得到清明的液体，然后过滤，除去未反应的伊曲康唑，最后冻干或者减压干燥过滤后的清明液体，得到伊曲康唑组合物；
在制备伊曲康唑冻干粉针工序中，先按伊曲康唑组合物与环糊精重量比为1∶0.5～10的比例称取这两种物质并将其混合，加入蒸馏水溶解，形成溶液，其次，用NaOH水溶液或缓冲液将上述溶液的pH值调至4～9，第三是用活性碳脱热原，去杂质，第五是进行无菌过滤得清明水溶液，第六是将上述水溶液按计量值分装于已灭菌的西林瓶中，经冻干得到伊曲康唑冻干粉针。

2、  根据权利要求1所述的含有伊曲康唑的抗真菌冻干粉针的制备方法，其特征是，在制备伊曲康唑冻干粉针工序中，伊曲康唑组合物与环糊精重量比的优先范围是1∶2～5，用NaOH水溶液或缓冲液调制的伊曲康唑水溶液pH的优先值4～7。

3、  含有伊曲康唑的抗真菌输液的制备方法，其特征是，它由制备伊曲康唑组合物和制备伊曲康唑输液两个工序组成；
在制备伊曲康唑组合物工序中，先按伊曲康唑∶环糊精∶酸的重量比为：1∶2～22∶0.1～2.0称取原料并放入盛有适量水或甲醇或乙醇的容器中进行混合与溶解，环糊精为α-环糊精，或β-环糊精，或γ-环糊精中的一种，或者他们任意两种的混合物，或者他们三种环糊精的混合物，或者以上任一种环糊精及其混合物与它们衍生物的混合物，酸可以是无机酸中的盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸，也可以是有机酸中的甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸，其次加热搅拌或\和超声处理，加热温度为20～80℃，得到清明的液体，然后过滤，除去未反应的伊曲康唑，最后冻干或者减压干燥过滤后的清明液体，得到伊曲康唑组合物；
在制备伊曲康唑输液中，先按伊曲康唑组合物与环糊精的重量比为1∶3～20的比例将他们混合并用蒸馏水溶解成溶液，环糊精的成分与在制备伊曲康唑组合物中所用环糊精的成分相同，其次，用NaOH水溶液或缓冲液将伊曲康唑溶液的pH值调至4～9，第三，向pH值为4～9的伊曲康唑溶液中按每100毫升溶液依次加入0.85-0.95克氯化钠，0.1-0.3克亚硫酸氢钠，第四，用5～60％的环糊精水溶液定容到一确定量，第五，加入适量活性碳搅拌15-30分钟，第六，无菌过滤，并将滤液置入输液瓶中，第七，灭菌后包装成伊曲康唑输液。

4、  根据权利要求3所述的含有伊曲康唑的抗真菌输液的制备方法，其特征是，在制备伊曲康唑输液工序中，伊曲康唑组合物与环糊精重量比的优选范围是1∶5～15，伊曲康唑输液的优选的pH值范围是4～7。

含有伊曲康唑的抗真菌冻干粉针和输液的制备方法
发明领域：
本发明涉及有明显提高伊曲康唑水溶性改善生物利用度的伊曲康唑的抗真菌冻干粉针、输液的制备方法，属于抗真菌药物剂型的制备方法。
背景技术：
伊曲康唑(itraconazole)是三唑类抗真菌药，具有广谱活性和良好的耐受性。其胶囊剂已在临床应用多年。在治疗浅表和皮下真菌感染中具有出色的疗效。最近的研究表明伊曲康唑胶囊对于预防系统性真菌感染也很有效，尤其是对中性粒细胞长期显著减少的患者。但是胶囊剂的吸收不稳定以及生物利用度底限制了它的应用。为了给难以吞咽的重症患者及患有侵袭性感染、需尽快达到最低稳态药物谷浓度的患者提供治疗，美国雅培制药有限公司以羟丙基-β-环糊精为增溶剂，开发了伊曲康唑注射液。尽管如此，由于该注射剂型在运输及使用上的不便，限制了它的使用。
发明内容：
本发明要解决的技术问题是，提供一种稳定性好，便于运输和保存的含有伊曲康唑的抗真菌冻干粉针的制备方法，以及应用方便、可防止二次感染的含有伊曲康唑的抗真菌输液的制备方法。
本发明为解决以上技术问题而采取的一种技术解决方案是，提供一种含有伊曲康唑的抗真菌冻干粉针的制备方法，该方法的特殊之处是，它由制备伊曲康唑组合物和制备伊曲康唑冻干粉针两个工序组成；
在制备伊曲康唑组合物工序中，先按伊曲康唑∶环糊精∶酸的重量比为：1∶2～22∶0.1～2.0称取原料并放入盛有适量水或甲醇或乙醇的容器中进行混合与溶解，环糊精为α-环糊精，或β-环糊精，或γ-环糊精中的一种，或者他们任意两种的混合物，或者他们三种环糊精的混合物，或者以上任一种环糊精及其混合物与它们衍生物的混合物，酸可以是无机酸中的盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸，也可以是有机酸中的甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸，其次加热搅拌或\和超声处理，加热温度为20～80℃，得到清明的液体，然后过滤，除去未反应的伊曲康唑，最后冻干或者减压干燥过滤后的清明液体，得到伊曲康唑组合物；
在制备伊曲康唑冻干粉针工序中，先按伊曲康唑组合物与环糊精重量比为1∶0.5～10的比例，称取这两种物质并将其混合，加入蒸馏水溶解形成溶液，其次，用NaOH水溶液或缓冲液将上述溶液的pH值调至4～9，第三是用活性碳脱热原，去杂质，第五是进行无菌过滤得清明水溶液，第六是将上述水溶液按计量值分装于已灭菌的西林瓶中，经冻干得到伊曲康唑冻干粉针。
该方案的一种优选方式是，在制备伊曲康唑冻干粉针工序中，伊曲康唑组合物与环糊精重量比的优先范围是1∶2～5，用NaOH水溶液或缓冲液调制的伊曲康唑水溶液pH的优先值4～7。
本发明为解决以上技术问题而采取的第二种技术解决方案是，提供一种含有伊曲康唑的抗真菌输液的制备方法，该方法的特殊之处是，它由制备伊曲康唑组合物和制备伊曲康唑输液两个工序组成。
在这里，制备伊曲康唑组合物的工序，与在制备伊曲康唑抗真菌冻干粉针方法中制备伊曲康唑组合物的工序相同。
在制备伊曲康唑输液中，先按伊曲康唑组合物与环糊精的重量比为1∶3～20的比例将他们混合，并用蒸馏水将其溶解形成溶液，环糊精的成分与在制备伊曲康唑组合物中所用环糊精的成分相同，其次，用NaOH水溶液或缓冲液将伊曲康唑溶液的pH值调至4～9，第三，向pH值为4～9的伊曲康唑溶液中按每100毫升溶液依次加入0.85-0.95克氯化钠(单位是w/v)、0.1-0.3克亚硫酸氢钠(单位是w/v)，第四，用5～60％的环糊精水溶液定容到一确定量，第五，加入适量活性碳搅拌15-30分钟，第六，无菌过滤，并将滤液置入输液瓶中，第七，灭菌后包装成伊曲康唑输液。
第二个技术解决方案中一种优选的实施方式是，在制备伊曲康唑输液工序中，伊曲康唑组合物与环糊精重量比的优选范围是1∶5～15，伊曲康唑输液优选的pH值范围是4～7。
本发明通过以上提供的含有伊曲康唑的抗真菌冻干粉针的制备方法，和含有伊曲康唑的抗真菌输液的制备方法，可以得到含有伊曲康唑的抗真菌冻干粉针，和含有伊曲康唑的抗真菌输液。含有伊曲康唑的抗真菌冻干粉针性能稳定、储存运输方便，为临床以针剂、输液形式为病人治病提供了一种很好的剂型，既提高了药物的疗效，又扩大了剂型范围，满足了治疗需要。含有伊曲康唑的抗真菌输液，可有效避免因配制输液，需将粉剂、针剂打入盐溶液时可能造成的感染，并且免去了二次配制工序，应用方便，更好地满足了医患双方的需要。
具体实施方式：
下面给出本发明的具体实施例，用来进一步说明技术解决方案。由于两个技术解决方案中制备伊曲康唑组合物的方法相同，所以在这里先给出制备伊曲康唑组合物地例子，然后依次给出制备伊曲康唑粉针、制备伊曲康唑输液的例子。
一、伊曲康唑组合物的制备
实施例1：取1份(3.53克\每份)伊曲康唑，4.36份(15.4克)羟丙基β-环糊精和0.156份(0.55克)盐酸，将他们放入一个容器中，而后加入50ml蒸馏水，混合形成溶液，在50℃的加热条件下搅拌30分钟，再用超声波处理20分钟，将其溶液过滤，滤液冻干即得。
实施例2：取1份(0.5克\每份)伊曲康唑，8.8份(4.4克)羟丙基β-环糊精，0.7份(0.07克)冰醋酸，将他们加入三角烧杯中，再加入50ml乙醇将其溶解，在80℃加热条件下搅拌1小时，再将温度降至室温，过滤将滤液减压干燥即得。
实施例3：取1份(1克\每份)伊曲康唑，9份(9克)羟丙基β-环糊精，0.35份(0.35克)柠檬酸，将他们加入三角烧瓶中，再加入100ml乙醇将其溶解，在80℃加热条件下搅拌1小时，将温度降至室温，过滤，滤液减压干燥即得。
实施例4：取1份(0.5克\每份)伊曲康唑，7份(3.5克)γ-环糊精，0.29份(0.17克85％)磷酸，加入三角烧瓶中，再加入50ml甲醇将其溶解，在70℃温度条件下搅拌1小时，将温度降至室温，过滤，滤液减压干燥即得。
二、伊曲康唑冻干粉针的制备
实施例5：取1份(2.95克/每份)伊曲康唑组合物(含0.25克伊曲康唑)，2.03份(6克)羟丙基β-环糊精溶于10ml蒸馏水，然后用1N的NaOH水溶将pH值调至5.0，用蒸溜水定容至20ml，活性碳脱热源，无菌过滤，取10ml滤液置于西林瓶中，冷冻干燥即得.
实施例6：取1份(2.65克/每份)伊曲康唑组合物(含0.25克伊曲康唑)，3份(8克)羟丙基β-环糊精，溶于10ml蒸馏水中，然后用1N的NaOH水溶将pH值调至4.5，用蒸馏水定容至20ml，活性碳脱热源，无菌过滤，取10ml滤液置于西林瓶中，冷冻干燥即得。
实施例7：取1份(1.5克/每份)伊曲康唑组合物(含0.25克伊曲康唑)，4.67份(7克)羟丙基β-环糊精溶于10ml蒸馏水中，然后用1N的NaOH水溶将pH值调至6.5，用蒸馏水定容至20ml，活性碳脱热源，无菌过滤，取10ml滤液置于西林瓶中，冷冻干燥即得。
实施例8：取1份(3.2克/每份)伊曲康唑组合物(含0.25克伊曲康唑)和1.56份(5克)羟丙基β-环糊精，溶于10ml pH＝6.2的枸橼酸盐缓冲液中，用上述缓冲液定容至20ml，溶液的pH值为6.2左右，用活性炭脱热源无菌过滤，取10ml滤液置于西林瓶中，冷冻干燥即得。
三、伊曲康唑输液的制备
实施例9：取1份(1.4克/每份)伊曲康唑组合物(含0.250克伊曲康唑)和7.14份(10克)羟丙基β-环糊精，溶于70ml蒸馏水，形成水溶液，用1N的NaOH水溶液将pH值调至7.0，加入0.89克食盐，0.1克亚硫酸氢钠，用10％环糊精水溶液定容到100ml，加入适量活性碳搅拌22分钟脱热源，无菌过滤，滤液置入100ml输液瓶中，灭菌即得。
实施例10：取1份(2.65克/每份)伊曲康唑组合物(含0.250克伊曲康唑)和5.66份(15克)羟丙基β-环糊精，溶于80ml pH＝5.0的磷酸盐缓冲液，再加入0.85克食盐，0.15克亚硫酸氢钠，用上述缓冲液定容至100ml，溶液pH值为5.0左右，然后加入适量活性碳搅拌18分钟脱热源，无菌过滤，滤液置入100ml输液瓶中，灭菌即得。
实施例11：取1份(2.95克/每份)伊曲康唑组合物(含0.250克伊曲康唑)，和6.78份(20克)羟丙基β-环糊精，溶于80ml蒸馏水中，用1N的NaOH水溶将pH值调至5.5，加入0.9克食盐，0.2克亚硫酸氢钠，用蒸馏水定容到100ml，加入适量活性碳搅拌20分钟脱热源，无菌过滤，滤液置入100ml输液瓶中，灭菌即得。
实施例12：取1份(3.1克/每份)伊曲康唑组合物(含0.250克伊曲康唑)和8.06份(25克)羟丙基β-环糊精，溶于70ml蒸馏水中，用1N的NaOH水溶液将pH值调至4.0，加入0.95克食盐，0.3克亚硫酸氢钠，用蒸馏水定容到100ml，加入适量活性碳搅拌20分钟脱热源，无菌过滤，滤液置入100ml输液瓶中，灭菌即得。