用于N-0923给药的新型药物组合物 发明简述
本发明涉及以贮库形式(Depot form)用于多巴胺激动剂N-0923(Rotigotine)给药的药物组合物。
优选实施方案是其中含有固相活性物质N-0923的油状悬浮物和N-0923的无水药物制剂。
最后，本发明还涉及固体N-0923在制备可热消毒的药物中的应用。
背景技术
N-0923(Rotigotine；S(-)-2-(N-丙基-N-2-噻吩基乙氨基)-5-羟基四氢化萘)是一种对所有与多巴胺新陈代谢紊乱有关的疾病均有治疗效果的有效的和选择性的多巴胺D2激动剂，例如帕金森病症和抖动性的腿疾(Restless Leg)。在过去曾进行过各种服用治疗相关量的N-0923的试验。
但是试验表明，由于突出的初次通过效应(First-Pass-Effekts)，在口服剂量之后的生物可利用率仅为约0.5％(Swart和Zeeuw，Pharmazie(药物学)47(1992)613)，以致口服给药对于N-0923不合适。
此外，在以水溶液非肠道给药时，该物质快速排出(Eliminierung)。以N-0923的水溶液对猴子静脉给药后，N-0923的半衰期为52分钟(Walters等人，J.Pharmac Sci(药物科学杂志)83(1994)758)，这在持续治疗期间就会导致需对病人作不适当的频繁给药。
N-0923水溶液(5％葡萄糖)的皮下给药也导致非常短的疗效期，即60-70分钟(Belluzzi，Movement Disorders(迁移的扰动性)，9.2(1994)147)。
因此，需要一种N-0923地非口服药物形式，通过这种制剂可明显减少所需的治疗给药频率。
由此，在最早期研制了透皮输送体系。WO 94/07468描述了可含有N-0923作为活性物质的两相基质。WO 99/49852公开了一种用于N-0923透皮给药的单相基质。
但是透皮输送体系并非适合所有病人，并在原则上具有一系列的固有缺点。很多病人对橡皮膏(Pflastern)内所含的物质如粘合剂、渗透增强剂和聚合物有过敏反应。
此外，与民族传统和种族特点有关的、橡皮膏的可接受性也有很大的波动性。
最后，采用透皮输送体系对调节各个剂量也仅是有限的。
因此，本发明的目的是提供另一种适用的、由尽可能少的成分形成的药物制剂，该制剂避免了上述透皮输送和口服给药的缺点，如低的生物可利用率、高的给药频率、免疫可能性、可能的毒性和差的各个可剂量性。
本发明的任务通过首次提供一种以贮库形式的N-0923活性物质的药物制剂来完成，该制剂适合在至少24小时期间连续释放N-0923。
在一个优选实施方案中，该药物制剂是油性悬浮物，其中N-0923以固体形式存在。
在另一个优选实施方案中，N-0923的盐以结晶形式存在于无水制剂中，对哺乳动物施药后，经过至少24小时的连续血浆含量为0.2-10ng N-0923/ml血。
出人意料的是，通过这种非常简单制备的本发明的制剂达到了经过48小时N-0923的治疗相关的血浆含量。由此，本发明的组合物简单地、成本低地制备，可生物分解、无毒、并有好的相容性。
此外，特别有利的是本发明的药物组合物仅含少量的、特性和相容性都好的助剂。
此外，通过各个调节施加的体积或活性物质浓度就可很容易地使剂量适合各种病人的各个需求、症状和身体状况。
因此，本发明的治疗组合物特别适合于治疗具有多巴胺新陈代谢紊乱的病，如帕金森病和抖动性腿疾。该治疗不仅可作为单一治疗也可与其它活性物质组合。
最后，完全未预料到的是，在加热消毒过程中加热时，当N-0923以固态存在于本发明的药物组合物中时，N-0923仍是稳定的。与此相反，在加热消毒时，溶解形式的N-0923会遭受明显的热分解。
附图说明：
图1表示以4种不同剂量的N-0923以油性晶体悬浮物对大鼠进行皮下给药后的血浆浓度。在几周内每48小时给药。图1A显示第二次施药后的平均测量值，图1B是第46次施药后的值。
图2表示对大鼠以12.5mg N-0923/kg体重进行皮下给药后的N-0923的血浆浓度。每48小时给药。又给出了在第22次施药后各个动物分别在2、4、8、24、32和48小时的血浆含量。
图3表示以油性N-0923晶体悬浮物对猴经85次施药1mg/kg的N-0923(图3A)和4mg/kg的N-0923(图3B)后的N-0923的血浆浓度。
图4表示对猴经3次和85次的日常施药后，以油性晶体悬浮物形式的给药剂量N-0923与最大血浆含量之间的关系。
发明详述
本发明涉及含以N-0923作为活性物质的药物组合物，该药物组合物是以贮库形成。
在本专利申请中，术语“贮库形式”或“贮库”意指非透皮输送的药物制剂，在给病人施药后，该制剂经过至少24小时导致在治疗上有效的N-0923血浆含量。优选的Rotigotine血浆含量为0.2-10ng/ml，较优选为0.3-5ng/ml，特别优选为0.4-3ng/ml。
术语“N-0923”意指物质2-(N-丙基-N-2-噻吩基乙氨基)-5-羟基四氢化萘和其在药物上可接受的盐。
术语“N-0923衍生物”意指取代的2-氨基四氢化萘，如美国专利US 4,564,628中的权利要求所述。
贮库形式的实例如微粒或微胶囊；基于类脂的纳米颗粒；活性物质与有机或无机物质如明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素或聚谷氨酸的复合物或在这些有机或无机物质中的嵌入物；乳化物或悬浮物。
合适的微胶囊或微粒可以本身已知的方法制备，例如通过基于可生物分解的聚合物如聚交酯(Polyactid)-聚乙醇酸交酯共聚物(PLGA)的微胶囊化或喷雾干燥，如EP-0625069中所述。
在一个优选实施方案中，贮库形式是以悬浮物，优选以油性悬浮物形成。在这种悬浮物中，N-0923基本以固体相存在，该固体相悬浮于液体赋形剂中。
本专利申请中，术语“基本”意指大于90％。
优选的药物组合物中，以固体相存在的N-0923的量大于95％，特别优选大于97％或大于99％。
本专利申请中，术语“油性悬浮物”意指一种分散体系，其中连续相(“赋形剂”)以液体类脂形式存在。
本专利申请中，术语“固体相”意指N-0923以固体形式存在。这时N-0923可以游离的固体形式如以晶体或无定形颗粒存在或也可结合在合适载体如PLGA-微粒上。
本发明的优选主题是提供一种其中N-0923是基本上不溶解的药物制剂。在该制剂例如以皮下贮库形式对活的有机体施药后，导致N-0923由固体相的持续(protahierten)释放。
“在药物制剂中基本上不溶解”意指在室温下小于10％的所使用的治疗活性物质在药物制剂中以溶解的形式存在。
特别优选的制剂是其中小于5％，特别优选小于3％或更特别优选小于1％的N-0923是溶解的。
因此，本发明的优选主题是含N-0923的无水药物组合物。
本发明申请中，术语“无水”意指水含量小于3％。
特别优选的制剂的水含量小于1％，或更优选小于0.5％。
在施药后，活性物质可在较长的时间内从固体相中继续释放，由此尽管N-0923的快速生物排出，但经至少24小时，优选大于36小时，特别优选大于48小时达到治疗有效的血浆含量0.1-15ng/ml。优选使用的血浆含量为0.2-10ng Rotigotine/ml，特别优选0.3-5ng/ml，更特别优选0.4-3ng/ml。
有利的是由此可使N-0923的给药频率降至每天一次或每两天或三天施药一次。
因此，本发明的主题是一种经过至少24小时，优选至少36小时或48小时进行N-0923给药的药物制剂。
可将N-0923转化成一种易溶于水的、药物上可接受的盐，该盐在脂族溶剂中，特别在油中不溶或仅微溶，由此在相应的无水制剂中是基本上不溶解的。
这种药物上可接受的盐的实例是例如无机或有机酸的盐，如氢氯化物、氢溴化物、硫酸氢盐、羧酸盐或链烷磺酸盐或与金属阳离子的盐。
特别优选的实例是N-0923的氢氯化物。
与此相反，N-0923的游离碱是不太合适的，它在有机溶剂和脂族烃中易溶解。
优选的药物组合物是其中的N-0923基本上以游离晶体或无定形颗粒存在。
含N-0923晶体的药物贮库形式是特别优选的。
N-0923晶体可用简单的方法将相应N-0923的盐以有机溶剂重结晶来制备，如在USP-4564628中所述。
结晶的N-0923氢氯化物例如可如下制备：首先在加热下将N-0923氢氯化物溶于甲醇中，蒸馏掉甲醇，将残留物在高于50℃下溶于丙酮中，然后在低温下经几个小时结晶出N-0923-HCl。为进一步纯化，可在如丙酮或丙醇中重结晶。
最后，将结晶的、亲水N-0923盐引入无水可注射的制剂中，在该制剂中，所述盐是难溶的或基本上不溶的。
这种药物制剂例如可基于在药物上可接受的、液态甘油脂肪酸酯、脂肪醇、脂族烃(如链烷烃)或疏水的液态硅氧烷组成的连续相，并且在该连续相中，N-0923盐，例如N-0923氢氯化物以晶体的形式引入。在给病人施药后，亲水的结晶N-0923盐将由这种含类脂或疏水相中仅缓慢并因此延缓地释放。
因此，在一个优选实施方案中，本发明涉及一种含固体的、优选是结晶的Rotigotine-盐的无水的、疏水药物组合物，它可在至少24小时的施药间隔情况下，使在总的给药期间均能将连续的血浆含量调节到0.2-10ng Rotigotine/ml。
N-0923给药剂量和由此所得的血浆含量一方面可通过在制剂中的活性物质浓度和另一方面可通过选用注射体积来控制。
因此，该体积可在5-1500ml的宽范围内变化，这样可用特别简单的方法根据病人的各个状况来调节剂量。
优选的施药体积为10-500ml或100-1000ml。
N-0923的浓度范围主要通过贮库施药后N-0923的药物活性来确定。合适的N-0923的浓度范围为0.01-10％(w/v)，优选为0.02-5％，特别优选浓度为0.1-2％。
Rotigotine的合适日剂量例如为0.5-40mg，优选1-20mg，特别优选2-15mg，更特别优选2-10mg。
在一个实施方案中，该药物组合物是以含固体相N-0923的油性悬浮物形成，其连续相是类脂。
在药物学上可使用的类脂例如是植物油如杏仁油、橄榄油、罂粟油、花生油或芝麻油；高级脂肪酸如油酸；和一元醇或多元醇如异丙醇、1，3-丙二醇、甘油、1，2-丁二醇或1，2，3-丁三醇的单-、二-、三-脂肪酸酯。
在一个优选的实施方案中，药物制剂是油性悬浮物，其赋形剂主要由多元醇-脂肪酸-酯组成。
术语“多元醇-脂肪酸-酯”在本发明申请中也包括各种多元醇-脂肪酸-酯的混合物。
作为所述多元醇-脂肪酸-酯的多元醇组分，优选是具有2-4碳原子和可变的羟基数的多元醇。合适的实例为1，3-丙二醇、甘油、1，2，3-丁三醇、1，2，4-丁三醇或1，3-丁二醇。
特别优选以甘油、1，3-丙二醇和/或1，3-丁二醇作为连续相的多元醇成分。
连续相的多元醇-脂肪酸-酯的总酯化度优选为80-100％，特别优选90-100％。
在所述赋形剂的多元醇-脂肪酸-酯中的脂肪酸的链长优选为6-22碳原子，特别优选6-14碳原子。
这里赋形剂优选包括60％以上的饱和脂肪酸。特别优选是赋形剂包含90％以上的饱和脂肪酸。
作为赋形剂的主要组分，中等链长的甘油三酯(MKT)是特别优选的，它主要包含链长为8-10碳原子的饱和脂肪酸，并在药典中已描述。
因此，本发明的优选主题是N-0923药物贮库形式，它形成为油性悬浮物并含有主要由MKT组成的赋形剂。
MKT是很典型的经证明可有效用于系统给药形式的物质。有利的是MKT可生物分解、无刺激性、并对可注射药物形式中的应用具有优异的物化性质。因此MKT特别适合作为本发明药物组合物的赋形剂。
可例举市售的甘油三酯-辛酸/癸酸-酯，其市售牌号为Miglyol812R(condea公司)。
在药物组合物中的连续相(赋形剂)的含量是由活性物质的浓度、湿润剂和可能的其余助剂得出的，并且通常大于75％，优选88-99.8％；非常特别合适的浓度为94-99％。
在本发明的一个优选实施方案中，该药物组合物是还含有湿润剂的油性悬浮物。这里术语“湿润剂”意指使赋形剂表面和活性物质表面之间的界面张力下降的物质。
对本领域技术人员，湿润剂是已知的。这里提及下列的湿润剂作为非限定保护范围的实例：
多元醇和羧酸的缩合产物，如异丙醇、甘油、1，3-丁二醇、1，2，4-丁三醇、1，2，3-丁三醇、1，3-丙二醇、蔗糖、脱水山梨糖醇、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧乙烯山梨糖醇或糊精的脂肪酸酯。
多元醇和长链醇的缩合产物如聚氧乙烯鲸蜡醇或聚氧丙烯十六醇。
用于本发明药物组合物的优选湿润剂主要由多元醇-脂肪酸-酯组成。
在一个优选实施方案中，本发明的药物组合物主要含具有大于60％的单酯含量，优选大于90％单酯含量的多元醇-脂肪酸-酯作为湿润剂。
该多元醇-脂肪酸-酯优选含具有2-6碳原子的多元醇，如甘油、1，3-丁二醇、1，3-丙二醇、1，2，3-丁三醇、1，2，4-丁三醇、异丙醇、蔗糖或脱水山梨糖醇。
对本发明的药物组合物，特别优选以含甘油或1，2，3-丁三醇的多元醇-脂肪酸-酯作为湿润剂。
在湿润剂的所述多元醇-脂肪酸-酯中的脂肪酸的优选链长为6-22碳原子，特别优选6-14碳原子。
这里湿润剂的多元醇-脂肪酸-单酯包括优选大于60％的饱和脂肪酸。特别优选多元醇-脂肪酸-单酯含大于90％的饱和脂肪酸。
在本发明的一个更优选的实施方案中，主要采用以6-14碳原子的饱和脂肪酸酯化的甘油或1，2，3-丁三醇作为湿润剂。
特别优选采用药典中描述的市售产品，如甘油单辛酸酯(Imwitor308，Condea公司)作为湿润剂。
更特别优选的是含甘油单月桂酸酯作为湿润剂的药物组合物，该酯例如可以市售牌号Imwitor 312R购买。甘油单月桂酸酯是一种在德国允许作为食品添加剂的典型物质，它特别适合用于本发明的贮库形式中。
因此本发明特别优选的主题是含固体相N-0923、液相赋形剂和湿润剂的药物组合物，其中湿润剂主要由甘油单月桂酸酯和/或甘油单辛酸酯组成。
在一个更优选的实施方案中，含Rotigotine的无水药物组合物是不含磷脂的。发明者意外发现，在文献中作为湿润剂描述的卵磷脂的加入抵消了含晶体Rotigotine的制剂的抑制作用。
因此，本发明的一个方面是提供一种含有结晶的Rotigotine盐并且无卵磷脂的无水的药物抑制形式。
湿润剂的浓度按活性物质的量来确定。湿润剂浓度必须足够，以确保活性物质颗粒的湿润。对于本领域技术人员来说，这可通过合适的试验以简单的方法确定。另一方面必须注意的是所选用的湿润剂要以该湿润剂以不会结晶出的浓度使用。
湿润剂的合适浓度范围(w/w)为0.02-10％，优选0.1-5％，特别优选为0.5-2.5％，这时湿润剂的浓度总是要与活性物质的浓度相适应。
本发明的药物组合物还可含有制药领域技术人员所已知的助剂和添加剂。如此该添加剂是类脂可溶的抗氧化剂如维生素E是合适的，这时所述组合物含例如赋形剂和/或湿润剂，它含有不饱和脂肪酸。此外，该药物组合物需要时还可含有增稠剂。
在本发明的另一方面，该发明的药物组合物包括下列组分：
(a)固体相的N-0923，
(b)赋形剂，主要由其总酯化度大于80％的多元醇-脂肪酸-酯组成，
(c)湿润剂，主要由单酯含量大于60％的多元醇-脂肪酸-酯组成。
为此，合适的赋形剂和湿润剂已在上面说明和讨论过。
本发明的另一方面是N-0923贮库形式的制备。
可以特别简单和有利的方法制备这种贮库形式，其中将固体N-0923悬浮于液态油相中。作为油相的赋形剂采用多元醇-脂肪酸-酯，优选是具有2-4碳原子的多元醇与链长为6-14碳原子的脂肪酸的三元酯，例如中等链长的甘油三酯。此外，作为湿润剂可加入多元醇-单脂肪酸-酯，优选是具有2-6碳原子的多元醇与链长为6-14碳原子的脂肪酸的单酯，例如甘油单月桂酸酯。在该制备方法的一个优选实施方案中，采用晶体N-0923，优选为晶体的氢氯化物盐，并且该组合物可不加水制备。
用于本发明制备N-0923贮库形式的合适的浓度(w/w)为：N-0923是0.01-10％，优选0.02-5％，特别优选0.1-2％；赋形剂是75-99.9％，优选88-99.8％，特别优选94-99％；和湿润剂是0.02-10％，优选0.1-5％，和特别优选0.5-2.5％。
本发明的另一方面是提供一种基本上无水的药物组合物，该组合物含有优选以结晶形式存在的N-0923。
本发明的药物组合物基本上适用于粘膜如鼻粘膜或适用于非肠道应用。
该组合物特别适合于注射给药，注射可经通常的针注射器也可经无针注射体系进行。例如在US 5840062和US 4913699中描述了这种无针注射体系。注射可采用现有技术已知的用于贮库形式的施药方法进行，如皮下、皮内、肌肉内或颅内，例如心室内注射。
优选为皮下、皮内或肌肉内给药，特别优选是皮下给药。
意想不到的是用非常简单形成的本发明的制剂达到经过48小时产生治疗相关的N-0923的血浆含量。本发明的药物组合物的N-0923的生物可利用率大于70％，并且所达到的血浆活性物质含量与体内给药剂量基本呈线性关系(见图4)。
因此，本发明的治疗组合物对因多巴胺-新陈代谢的紊乱引起的疾病的慢性治疗是优异的。这类疾病的实例是帕金森病或抖动性腿综合征。
这里本发明的制剂可用于单一治疗，也可与其它抗帕金森病剂组合使用。
这里术语“抗帕金森病剂”意指这种活性物质，它适合对病理上有变化的多巴胺新陈代谢有有利的作用和/或以另外的方式在治疗或预防上可减少或阻止帕金森病的发展或维持和/或缓解与帕金森病有关的伴发症状。
这类抗帕金森病剂的实例是本领域技术人员已知的。下面一组是合适的其它活性物质的非限定性实例的代表：新陈代谢的多巴胺前体、多巴胺受体激动剂、多巴胺输送阻断剂、MAO-阻滞剂、蕈毒碱、受体拮抗剂、谷氨酸-受体拮抗剂、儿茶酚-O-甲基转化酶阻断剂、神经营养素(Neurotrophine)、亲免疫因子(Immunophilin)-配体、组胺-拮抗剂、抗氧化剂、谷胱甘肽转化酶-活化剂、抗-Apoptose-活性物质或钙拮抗剂。
合适的代表物特别是左旋多巴、甲基多巴、比哌立登、Paragylin、雷沙吉兰、司来吉兰、麦角乙脲、培高利特、溴隐亭、卡麦角林、苯扎托品、罗匹尼罗、金刚烷胺、美金刚、1-环己基-1-苯基-3-(3-哌啶基)丙醇、苯海拉明、Dihydroergocryptin、托卡朋、恩他卡朋、美噻吨、丙环定、布地品、波那普令、普拉克索、神经胶质细胞线衍生神经细胞营养因子(cell line-derived neurotrophic factor)(GDNF)和脑衍生神经营养因子(BDNF)。
所述的活性物质可与本发明药物制剂中的N-0923一起给药或以独立的可注射的或不可注射的制剂存在，如作为“分件式药盒”存在。这里附加的抗帕金森-活性物质也可延缓或非延缓地配制。
通过本发明首次提供可注射的贮库制剂，该制剂能经过至少24小时释放治疗有效量的量。因此本发明的另一方面是将N-0923用于制备贮库药物。
在本专利申请中描述的本发明的药物组合物也适用于N-0923衍生物的给药，该衍生物在US 4564628中描述过。因此本发明的另一个主题是N-0923衍生物的药物贮库形式和将N-0923衍生物用于贮库药物的制备中。
本发明的另一方面是将固相N-0923用于制备可加热消毒的药物中。出乎意料地表明，在消毒过程的加热中N-0923仍保持稳定，只要它以固体相存在。与此相反，在压热处理(Autoklavierens)过程中，溶解的N-0923会遭受明显的热分解(见实施例4)。
本发明优选的主题是应用结晶N-0923，特别是其氢氯化物盐来制备可加热消毒的药物。
术语“可加热消毒的药物”在本专利申请中意指，在药物制剂在0.2mPa下于121℃加热时，经过20分钟活性物质的分解小于1％。
本发明的另一主题是通过含固体相N-0923的药物制剂的压热处理来制备含N-0923的无菌药物组合物。本发明药物制剂的压热处理的实例是在121℃和0.2mPa下处理20分钟。
在一个优选实施方案中，N-0923形成结晶的氢氯化物盐，该盐存在于油性悬浮物中。
本发明的另一方面是制备治疗帕金森病或抖动腿疾的药盒，该药盒包括本发明的药物组合物和注射设备。
注射设备可涉及仍要输以药物组合物的注射体系或已用本发明药物组合物充填过的注射体系。该注射体系可配备有通常的针头或也可采用无针注射体系。
本发明的另一个主题是提供一种药盒，其中包括本发明药物组合物的多剂药量和多个注射设备，例如一星期的用量或一个月的用量。
本发明的另一方面是提供一种药盒，该药盒包括本发明的药物组合物和N-0923或另一种抗帕金森病剂的口服或透皮给药形式。
例如在一个药盒中的可注射和口服给药形式的组合可能是有利的，以在一个贮库耗尽时和在一个新的贮库施加前来防止或消除该血浆含量的过度下降。
因此一个优选的实施方案是一种由N-0923的可注射的贮库形式和口服的快速流入的抗帕金森病剂的制剂形成的药盒。
快速流入的口服剂量形式的实例在EP-651997中有描述。
此外，本发明的优选主题是一种药盒，该药盒包括本发明的N-0923药物制剂和N-0923的透皮输送的给药形式。
下面的实施例用于阐明本发明：
实施例：
1.N-0923的制备和结晶
结晶的N-0923的制备和结晶按USP-4,564,628中描述进行。结晶的N-0923也可另行制备，其中首先将N-0923氢氯化物在加热下溶于甲醇中，蒸馏掉甲醇，残余物在大于50℃溶于丙酮中，然后N-0923-HCl在低温下经几小时结晶析出。为了进一步纯化，可在例如丙酮或丙醇中进行再结晶。
2.含1％N-0923和0.1％GML的N-0923悬浮物的制备
(a)连续相的制备
在杜南(Duran)瓶中称重1411.2g Miglyol 812。将14.4g Imwitor312加到Miglyol中，接着在搅拌下加热到80℃30分钟。将该透明溶液冷却至室温并过滤。
(b)悬浮物的制备
将(b)中制备的1188g溶液转入玻璃实验反应器中，加入12gN-0923，并在氮气下用Ultraturrax以10,000转/分均匀化10分钟。在运行中的Ultraturrax(2,000转/分)条件下将该悬浮物装入棕色玻璃瓶中。
3.含0.5、1.5和2％N-0923和0.5％、1％或1.5％GML的N-0923悬浮物的制备
制备按1的描述进行，但改变相应的称重。
4.N-0923的加热消毒
将N-0923氢氯化物(配料I)的0.6％的水溶液与相应实施例2(配料II)的1％的N-0923的悬浮物在120℃和0.2Pa下压热处理20分钟。此外，将0.5％的N-0923水溶液在氮气气氛下压热处理(配料III)。
接着用光测法测定分解量。
在配料I和III的水溶液压热处理时，表明各有1.5％的N-0923经热分解成分解产物。相反，在配料II中，表明分解小于0.5％。
5.从大鼠体内的本发明的贮库中N-0923的释放
对Sprague-Dawley大鼠进行下列组成的油性N-0923晶体悬浮物的皮下Bolus-注射：
N-0923： 0.5或1％
Imwitor312： 1％
Miglyo1812： 加到100％
每48小时以下列剂量施药：
1mg/kg (0.2ml/kg的0.5％悬浮物)
3mg/kg (0.6ml/kg的0.5％悬浮物)
10mg/kg (1ml/kg的1％悬浮物)
30mg/kg (3ml/kg的1％悬浮物)
在第2次和第46次给药后的6、24和48小时取血浆样，并且用LC-MS-MS分析N-0923的浓度。该值由6个动物的值取平均。结果列于图1。
6.从大鼠体内的本发明的贮库中N-0923的释放
实验安排如实施例5，不同的是每48小时的给药剂量为12.5mgN-0923/kg体重。
测量值在第22次给药后的2、4、8、24、32和48小时获取并定量测定。各个动物的血浆含量示于图2中。
7.从猴体中的本发明贮库中N-0923的释放
对Cynomolgus猴每天进行下列组成的油性N-0923晶体悬浮物的皮下Bolus-注射：
N-0923： 0.5或1％
Imwitor312： 1％
Miglyo1812： 加到100％
每天以0.25、1和4mg/kg的剂量给药。在第3次和第85次给药后的2、6和24小时取血浆样，并用LC-MS-MS分析
图3给出各个动物的测量值。图4给出使用的剂量与所产生的最大血浆浓度之间的关系。