带状疱疹后神经痛治疗用片剂以及带状疱疹后神经痛的治疗方法 【技术领域】
本发明涉及用于治疗带状疱疹后神经痛的片剂、以及使用该片剂的带状疱疹后神经痛的治疗方法。
背景技术
“疼痛”有从急性痛到慢性痛的多种多样的疼痛，有因炎症导致的炎症性疼痛、癌等导致的侵害受容性疼痛、神经性疼痛等种类(参见非专利文献1)。上述疼痛中，神经性疼痛是因神经组织损伤或压迫等出现的疼痛的总称，并伴有麻痹等异常的感觉和强烈的不快感。另一方面，神经性疼痛的发生原因还未完全阐明，并且没有确认足够的治疗方法。
例如，根据非专利文献1，记载了基本确立炎症性疼痛或侵害受容性疼痛的治疗方法，但关于神经性疼痛等慢性痛，勉强进行到治疗药的开发。非专利文献1仅在2006年出版，今后神经性疼痛的治疗方法的开发仍然不够。
神经性疼痛中除带状疱疹后神经痛和复合性局部疼痛症候群之外，还包括被截断的四肢感觉到疼痛的幻肢痛等，其发生原因还未完全明确。
神经性疼痛中的带状疱疹后神经痛是在带状疱疹治疗后发生的剧烈疼痛。虽然带状疱疹后产生强烈疼痛的机制还未明确，但认为在带状疱疹后残留在神经节上的病毒因免疫力降低等而再活化，直接作用于神经。因此，带状疱疹后神经痛在特别是免疫力差的老年人中成为问题。另外，根据某组数据，由于百分之几十的成人即使在带状疱疹的治疗后也感染到带状疱疹病毒，所以在老龄化过程中，早期治疗带状疱疹，同时也积极治疗带状疱疹后的神经痛是重要的。
另外，从带状疱疹过渡到带状疱疹后神经痛时，难以完全治疗。例如在实际治疗带状疱疹后神经痛时，通常首先给予非甾体类的镇痛剂，但能得到显著效果的可能性极低。另外，有时也使用针灸治疗或低频刺激疗法等物理的方法，但不能从根本上治疗。进而，虽然也采用通过局部麻醉剂来直接缓和疼痛的方法，但在带状疱疹后神经痛中，通常疼痛发生部位不明确，并且含有局部麻醉剂的外用剂由于不能到达皮肤深部，所以也不是有效的。
非专利文献1中，记载了对带状疱疹后神经痛使用阿米替林或美西律。但是，上述药剂原本分别是抗抑郁剂与抗心率不齐剂。因此，现状是并不存在特定用于治疗带状疱疹后神经痛的药剂。
非专利文献2与3中记载了作为牛痘病毒接种家兔炎症皮肤提取液的神经妥乐平(注册商标)对带状疱疹后神经痛显示效果。但是，根据非专利文献2中所示的带状疱疹后神经痛的抑制作用，给予神经妥乐平2周后，与安慰剂组没有显著性差异，在4周后才表现出显著性差异。另外，根据非专利文献3公开的实验，神经妥乐平的带状疱疹后神经痛抑制作用与药剂给予前相比，没有显著性差异。
专利文献1中记载了为了减少阿片镇痛药的用量而并用地伐西匹的方法。另外，该公报中还记载了使神经性疼痛患者同时摄取吗啡等阿片镇痛药、根据需要的丁丙诺非等突发痛镇痛药与地伐西匹的临床例。但是，专利文献1记载的技术的主要目的在于通过并用地伐西匹来减少阿片镇痛药的用量。另外，41例受试者中，通过该技术达到缓和疼痛的病例仅为10例。
非专利文献4中，记载了对带状疱疹后神经痛患者点滴给予作为阿片镇痛剂的盐酸羟考酮或硫酸吗啡的临床例。非专利文献5中也记载了对带状疱疹后神经痛患者点滴给予羟考酮的临床例。非专利文献6中记载了对带状疱疹后神经痛患者静脉注射利多卡因与吗啡的例子。
专利文献2中公开了含有阿片受体拮抗药为有效成分的神经性疼痛治疗药，作为阿片受体拮抗药，列举了丁丙诺非，作为神经性疼痛，列举了带状疱疹后神经痛。但是，未记载对带状疱疹后神经痛患者给予丁丙诺非的具体例。
可是，丁丙诺非作为镇痛药使用，并已经作为注射剂、栓剂、舌下剂市售。但是，给予上述制剂时，由于丁丙诺非的血药浓度急剧上升后迅速降低，所以效果是一过性的。因此，必须对慢性痛频繁给药，也会产生副作用的问题。另外，舌下剂有丁丙诺非的吸收效率差的问题。此外，虽然也有使用丁丙诺非作为外用剂的例子，但由于丁丙诺非的经皮吸收性极差，所以不实用。
本申请申请人的研究人员开发了主要用于治疗癌性疼痛的口腔粘膜贴附丁丙诺非制剂，并提出了专利申请。该制剂公开在专利文献3中。但是，癌性疼痛是癌细胞增殖而压迫脏器或转移到骨中、或者抗癌剂的副作用引发的侵害受容性疼痛，其原因与带状疱疹后神经痛等的神经性疼痛完全不同。实际上，在日本制造销售地丁丙诺非注射剂与栓剂的主要用途除减轻术后或癌、心肌梗塞导致的疼痛之外，还是麻醉的辅助。
非专利文献1：砥出胜雄，日药理誌，第128巻，第321～325页(2006年)
非专利文献2：山村秀夫等，医学のあゆみ，第147巻第7号，第651～664页(1988年)
非专利文献3：桥壁道雄等，西日皮肤，第65巻第1号，第65～69页(2003年)
专利文献1：特表2005-533046号公报
非专利文献4：Robert H.Dworkin等，Archives of Neurology，第60巻，第1524～1534页(2003年)
非专利文献5：C.Peter N.Watson等，American Academy of Neurology，第50巻，第1837～1841页(1998年)
非专利文献6：Michael C.Rowbotham等，Neurology，第41巻，第1024～1028页(1991年)
专利文献2：特开2006-131545号公报
专利文献3：特开平8-291070号公报
【发明内容】
如上所述，虽然带状疱疹后神经痛在迎来了老年人社会中特别成为问题，但目前还没有有效的治疗方法。
为此，本发明要解决的课题在于提供带状疱疹后神经痛的实用的治疗剂以及带状疱疹后神经痛的治疗方法。
本发明人探索了可以有效治疗带状疱疹后神经痛的药剂。结果，不在使用动物等的实验中而是在通过实际的临床试验发现经由口腔粘膜持续给予盐酸丁丙诺非对带状疱疹后神经痛显示极优异的治疗效果，从而完成了本发明。
本发明的带状疱疹后神经痛治疗用片剂的特征在于，其含有盐酸丁丙诺非，并具有由速释层与缓释层构成的双层结构，并且贴附于口腔粘膜。
另外，本发明的带状疱疹后神经痛的治疗方法的特征在于，将上述本发明的带状疱疹后神经痛治疗用片剂贴附于患者的口腔粘膜。
【附图说明】
[图1]是表示对复合性局部疼痛症候群患者给予盐酸丁丙诺非制剂时的“疼痛VAS值”的图。
[图2]是表示对带状疱疹后神经痛患者给予盐酸丁丙诺非制剂时的“疼痛VAS值”的图。
[图3]是表示对复合性局部疼痛症候群患者给予盐酸丁丙诺非制剂时的“疼痛程度(VRS)”的图。
[图4]是表示对带状疱疹后神经痛患者给予盐酸丁丙诺非制剂时的“疼痛程度(VRS)”的图。
【具体实施方式】
本发明的带状疱疹后神经痛用片剂的特征在于，其含有盐酸丁丙诺非，并具有由速释层与缓释层构成的双层结构，并且贴附于口腔粘膜。
本发明片剂的治疗对象是带状疱疹后神经痛。虽然带状疱疹后神经痛并未明确，但认为带状疱疹后也残留在神经节上的病毒因免疫力降低等再活化，直接作用于神经，由此引发。因此，特别是免疫力降低的老年人和病人中，有时长期持续剧烈的疼痛。另一方面，再活化的带状疱疹病毒直接作用于神经，所以难以减轻疼痛。本发明的治疗剂可以有效治疗上述现有技术难以处理的带状疱疹后神经痛。
盐酸丁丙诺非的化学名为N-环丙基甲基-7α-(S-1-羟基-1，2，2-三甲基丙基)-6，14-桥亚乙基-6，7，8，14-四氢东罂粟碱盐酸盐。主要用作非麻药性的镇痛药，更具体而言，用于术后或癌导致的疼痛的镇痛或麻醉的辅助。
在本发明片剂中，优选每1制剂配合0.1mg以上盐酸丁丙诺非。根据本发明人的认识，每1制剂的盐酸丁丙诺非量越多，疼痛的抑制效果越高。每1制剂含有0.1mg的盐酸丁丙诺非的制剂也有抑制疼痛的效果，但效果用量依赖性地提高，如下述实施例所示，如果是每1制剂含有0.3mg的制剂，则有足够的效果。另一方面，每1制剂的盐酸丁丙诺非量越多，发生副作用等有害现象的可能性越高，所以优选为1.0mg以下，更优选为0.8mg以下。
本发明片剂具有由速释层与缓释层构成的双层结构，并且贴附于口腔粘膜进行使用。目前，盐酸丁丙诺非制剂主要作为注射剂或栓剂进行了开发。但是，本发明中，通过从口腔粘膜吸收丁丙诺非来有效抑制带状疱疹后神经痛。另外，本发明片剂具有由速释层与缓释层构成的双层结构，所以具有速效性与缓释性两种效果。
通过上述给药形态有效抑制带状疱疹后神经痛的原因还未明确。但是认为如下：例如，与注射剂等相比，具有上述双层结构的口腔粘膜贴附制剂的情况下，丁丙诺非的血药浓度不急剧上升，发生副作用的可能性少，此外，药效持续性优异。另外，带状疱疹后神经痛中，有时不能明确把握疼痛部位，从口腔粘膜稳定吸收的丁丙诺非也有可能通过持续稳定患者情绪而使其忘记疼痛。
本发明片剂可以使用常规方法来制造。例如，由于速释层较快崩解，不得不释放盐酸丁丙诺非，所以配合较多甘露醇或滑石等用作赋形剂或崩解剂的成分。
本发明片剂的缓释层中除含有盐酸丁丙诺非之外，还优选配合聚乙烯吡咯烷酮或它的药学上允许的盐、聚丙烯酸或它的药学上允许的盐以及碳酸氢钠。
通过在本发明片剂的缓释层中共存聚乙烯吡咯烷酮或它的药学上允许的盐与聚丙烯酸或它的药学上允许的盐，由此赋予缓释性。即，通过使具有结合性的聚乙烯吡咯烷酮与具有粘接性的聚丙烯酸共存，赋予缓释层适当的缓释性。两者的比例可以适当调整，但聚乙烯吡咯烷酮或它的药学上允许的盐的比例相对于聚乙烯吡咯烷酮或它的药学上允许的盐与聚丙烯酸或它的药学上允许的盐的总量优选为5质量％以上、95质量％以下。该比例小于5质量％时，片剂的膨胀性过强，应用于口腔内时有可能产生异物感。另一方面，该比例超过95质量％时，片剂的粘合性有可能减弱。
另外，优选在本发明片剂的缓释层中配合碳酸氢钠。作为本发明片剂的有效成分的盐酸丁丙诺非为酸性药物，在酸性条件下聚丙烯酸的膨润性能有时降低。为此，作为用于中和缓释层的pH调节剂，优选配合碳酸氢钠。缓释层中的碳酸氢钠的配合量相对于聚丙烯酸或它的药学上允许的盐的比例优选为7.0质量％以上、7.5质量％以下。如果该比例为7.0质量％以上，则可以充分确保聚丙烯酸的膨润性能，并可以更确实地释放盐酸丁丙诺非。另一方面，该比例超过7.5质量％时，羧基乙烯基聚合物的膨润变得过大，有可能过快释放盐酸丁丙诺非。
需要说明的是，作为聚乙烯吡咯烷酮以及聚丙烯酸的药学上允许的盐，可以举出钠盐或钾盐等碱金属盐、钙盐或镁盐等碱土类金属盐、以及铵盐等。
此外，可以在本发明片剂中配合润滑剂、结合剂、矫味剂、着色剂等公知的配合成分。
本发明片剂可以如下制造：例如，在能制造双层片剂的压片机中供给速释层与缓释层的各成分，压片成双层。
本发明的带状疱疹后神经痛的治疗方法的特征在于，给予上述本发明的带状疱疹后神经痛治疗用片剂。本发明片剂的给药量可以因患者的重危度或年龄、性别等适当调整，例如1天1～2次、每1次1片贴附于牙肉部。
实施例
以下，举出实施例更具体地说明本发明，但本发明并不从根本上受到下述实施例的限制，也可以在能适合上述·下述主旨的范围内进行适当变更来实施，上述方案均包含在本发明的技术范围中。
制造例1口腔粘膜贴附丁丙诺非制剂的制造
将盐酸丁丙诺非(2.156g)、聚乙烯吡咯烷酮(27.4g)以及食用蓝色1号(0.03g)溶解在精制水(431.2g)中。使用流化床造粒机，以精制水(50g)作为冲洗液，将该溶液喷雾到D-甘露醇(723.0g)后进行干燥，由此调制颗粒。相对于100质量份该颗粒，混合1质量份的硬脂酸镁和0.56质量份的滑石，调制速释层用颗粒。
另外将盐酸丁丙诺非(4.312g)与聚乙烯吡咯烷酮(8.624g)溶解到精制水(862.4g)中。以精制水(50g)作为冲洗液，使用流化床造粒机，将该溶液喷雾到聚乙烯吡咯烷酮(844.9g)后进行干燥，由此调制颗粒。相对于100质量份该颗粒，混合19.3质量份的聚丙烯酸与1.42质量份的碳酸氢钠。用辊式压实机压缩该混合物，粉碎压缩成形物后用流能磨整粒，进一步用网眼为500μm的筛筛过，调制缓释层用颗粒。此处，缓释层的聚乙烯吡咯烷酮相对于聚乙烯吡咯烷酮与聚丙烯酸的总量的比例约为83.8质量％，缓释层中的碳酸氢钠相对于聚丙烯酸的比例约为7.4质量％。
将上述速释层用颗粒与缓释层用颗粒投入压片机中，压片，制造速释层含有0.1mg、缓释层含有0.2mg盐酸丁丙诺非的口腔粘膜贴附用双层片。另外，在上述方案中，使用半量或倍量的盐酸丁丙诺非，制造速释层含有0.05mg、缓释层含有0.1mg以及速释层含有0.2mg、缓释层含有0.4mg的盐酸丁丙诺非的口腔粘膜贴附用双层片。以下，将上述盐酸丁丙诺非片分别称为0.3mg片、0.15mg片以及0.6mg片。进而，制造不含有盐酸丁丙诺非、但外观与上述盐酸丁丙诺非片相同的安慰剂片。
试验例1
(1)二重盲检比较试验
首先，进行二重盲检比较试验(以下称为“DB试验”)。具体而言，作为受试者，是非癌性的慢性疼痛患者中20岁至74岁的亚洲人，采用对本试验事先获得同意的带状疱疹后神经痛患者以及复合性局部疼痛症候群患者。从试验开始至4天前进行的疼痛治疗依旧继续，除此之外还进行本试验。但是，禁止追加本实验以外的新的疼痛治疗和改变与之相应的疼痛治疗条件。将上述受试者126人随机分成安慰剂片给药组：33人、0.15mg片给药组：30人、0.3mg片给药组：31人、0.6mg片给药组：32人。
起初不给予片剂，观察1～4天(前观察期)。然后，第5天在不知道给药量的情况下给予各片剂7天(给药期)。给药如下进行：1日1次，在上颚部的唇与牙肉之间插入各片剂，将缓释层侧贴附到牙肉部。从上述前观察期至给药期，对于各受试者以“最大疼痛”为100mm、以“无疼痛”为0mm示出在各时刻的疼痛强度(疼痛VAS值)。另外，在各时刻以0：无痛、1：轻度、2：中等程度、3：重度这4个等级评价疼痛程度(VRS)。并且，在试验期对各受试者以0～3的4个等级评价睡眠、食欲、情绪以及愉快，调查“日常生活的满意度”。
试验中，126例中13例因不遵守试验实施计划书的规定等原因而未能进行评价。能评价的113例中，安慰剂片给药组中几乎未见改善疼痛，而在其他组中，观察到对应盐酸丁丙诺非用量的疼痛缓和效果。
(2)继续给药试验
然后，从上述DB试验开始1天后，对于完成了DB试验的受试者中试验责任医生判断为继续给药有用且希望继续给药的患者，进一步进行继续给药试验。在能评价的受试者明细为带状疱疹后神经痛患者20人以及复合性局部疼痛症候群患者23人。
对于上述受试者，与上述DB试验相同地给予制造例1制造的含有0.3mg或0.6mg盐酸丁丙诺非的上述片剂(以下分别称为“0.3mg片”以及“0.6mg片”)。对于各受试者，首先1天1次给予0.3mg片。然后，确认镇痛效果与安全性，适当变更为0.6mg片，镇痛效果持续24小时。另外，在用0.6mg片剂镇痛效果不能持续24小时的情况和因出现有害现象等必须从0.6mg片剂变更为0.3mg片剂的情况下，间隔12小时给药，即1天2次进行给药。
给药期间，与DB试验同样地对各受试者评价疼痛VAS值与疼痛程度(VRS)。复合性局部疼痛症候群患者的疼痛VAS值的结果示于图1，带状疱疹后神经痛患者的疼痛VAS值的结果示于图2。图1与图2中，“DB试验给药开始日”表示在DB试验中开始给予片剂的日子的结果，“DB试验后观察期”表示从DB试验后至继续给药试验为止的1天内的结果，“给药期第X周”表示继续给药试验中的给予盐酸丁丙诺非片开始第X周的结果，“后观察期”表示结束24周的给予盐酸丁丙诺非片后的第二天的结果。
如图1所示，从DB试验后观察期至继续给药试验后观察期中，VAS值从67.0±21.6降低至61.1±23.9。通过Wilcoxonl标本检测法检测该结果，p＜0.05(p＝0.037)，具有显著的疼痛改善效果。但是，根据图1，对复合性局部疼痛症候群患者给予盐酸丁丙诺非片时，总体上可见VAS值基本没有变化。
另一方面，如图2所示，对带状疱疹后神经痛患者给予盐酸丁丙诺非片时，从给药开始后，VAS值持续降低，给药开始日平均接近70的VAS值在给药期间稳定，推移到40多。即，给予盐酸丁丙诺非片的带状疱疹后神经痛患者感觉到疼痛减轻至低于中等程度。对于带状疱疹后神经痛患者，也用Wilcoxonl标本检测法检测相对于DB试验后观察期的继续给药试验后观察期的显著性差别，VAS值从60.5±21.8降低至51.3±26.2，p＜0.05(p＝0.031)，具有显著的疼痛改善效果。
对复合性局部疼痛症候群患者给予盐酸丁丙诺非片时，关于睡眠回答为“熟睡”的患者数量多，可见改善。但是，关于其他的“日常生活的满意度”，整体未见太大的变化。另外，如图3所示，未见改善“疼痛程度(VRS)”。
另一方面，对带状疱疹后神经痛患者给予盐酸丁丙诺非片时，如图4所示，在给药期间的疼痛程度(VRS)中“1：轻度”的比例提高，可见明显的改善。进而，关于带状疱疹后神经痛患者的“日常生活的满意度”，通过给予盐酸丁丙诺非片，回答为“熟睡”、“情绪非常好”、“情绪良好”、“相当愉快”的患者比例提高，观察到明确的改善倾向。
以上的结果证实了含有盐酸丁丙诺非的制剂对于神经性疼痛中特别是带状疱疹后神经痛具有极优异的治疗效果。
产业上的可利用性
本发明的带状疱疹后神经痛的治疗用片剂可以极有效地治疗至今没有真正有效的治疗方法的带状疱疹后神经痛。因此，本发明片剂长期作为特别是使老年人痛苦的带状疱疹后神经痛的治疗药在产业上极为有用