盐酸头孢唑兰及其中间体的制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种头孢菌素及其中间体的制备方法，尤其是盐酸头孢唑兰及其中间体的制备方法。
背景技术
盐酸头孢唑兰(Cefozopran Hydrochloride)，化学名为：(-)-1-[[(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑[1，2-b]哒嗪鎓氢氧化物内盐单盐酸盐。
其化学结构式如下：
盐酸头孢唑兰是日本武田公司研究开发的第4代注射用头孢菌素，抗菌谱包括好氧性革兰阴性菌和革兰阳性菌及多数厌氧菌。1995年以Firstcin地商品名首次在日本上市。本品的结构特点是以C3位上有咪唑并哒嗪鎓基，改善了对葡萄球菌、肠球菌、绿脓杆菌的活性。其性能特征是：①对PBPs有高度亲和力。②可通过G-性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度。③具较低的β-内酰胺酶亲和性与诱导性，对染色体介导的和部分质粒介导的β-内酰胺酶稳定。盐酸头孢唑兰对G+菌、G-菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性，与第三代头孢菌素相比，增强了抗G+菌活性，特别对链球菌、肺炎球菌等有很强活性，对一般头孢菌素不敏感的粪链球菌亦有较强作用，对弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌均有较强活性，抗绿脓杆菌作用可与头孢他定匹敌；静注或肌注均形成较高血药浓度，消除半衰期为1.8h，主要用于治疗危重感染。
依据美国专利US4864022，国内等参考文献，盐酸头孢唑兰的合成路线如下所示：
【发明内容】
本发明的目的是提供一种操作方便、更适合工艺生产的盐酸头孢唑兰及其中间体的制备方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
1、中间体N-7-氨基头孢-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-4-羧酸内盐氢碘酸盐(III)的制备方法
本方法参考国内外头孢类药物的合成工艺，7-ACA(II)的3位缩和反应有好几种方法，考虑到实际生产以及成本问题，选则将7-ACA的3位乙氧基先用碘取代，再与咪唑并[1，2-b]哒嗪(IV)反应，此反应除要求无水无氧条件，反应温度较温和，适合工业化生产。
反应路线如下：
2、盐酸头孢唑兰(I)的制备方法
参考国内外头孢类药物的合成工艺，7-ACA的7位缩和反应有好几种方法，常用的为酰氯法和活性硫酯法。
酰氯法成本低，但是存在反应条件要求高，对设备腐蚀大，劳动环境污染大，产品杂质多等问题。相比交而言，活性硫酯法成本虽较高，但对设备腐蚀小，产品杂质少，对环境污染小，操作也方便。因此，本方法选择活性酯(V)法来制备盐酸头孢唑兰。
反应路线如下：
本发明的技术方案如上所示。
第一步：7-ACA的3位乙氧基先用碘取代，再与咪唑并[1，2-b]哒嗪反应，生成N-7-氨基头孢-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-4-羧酸内盐氢碘酸盐(III)。
第二步：N-7-氨基头孢-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-4-羧酸内盐氢碘酸盐(III)的7位与活性硫酯(V)缩合得到(-)-1-[[(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑[1，2-b]哒嗪鎓氢氧化物内盐单盐酸盐，即盐酸头孢唑兰(I)。
本方法原料易购，步骤少，易操作，节约成本的同时大幅提高了反应产率，产品质量也有了提高。
【具体实施方式】
实施例1
第一步：在100L反应罐中先通入氮气赶尽空气，然后加入二氯甲烷10L，碘2.21kg，在氮气保护下，缓慢从高位槽滴加六甲基二硅烷2.54kg，控温25～40℃。滴加完毕，在此温度范围内搅拌反应4hr，得三甲基碘硅烷，备用。
第二步；在100L反应罐中先通入氮气赶尽空气，然后加入二氯甲烷30L，7-ACA(II)4.50kg，搅拌，将体系降温至-7℃左右，在氮气保护下，滴加三甲基碘硅烷，控温0～5℃，搅拌反应2～4hr，液相监控是否反应完毕。完毕，保持温度不变，加入咪唑并[1，2-b]哒嗪(IV)4.00kg，缓慢搅拌反应2～6hr，液相监控是否反应完毕。
反应完毕，加入异丙醇2L，加入水10L，盐酸1L，搅拌30min，分层。
水层再加入乙醇50L，搅拌析晶1h。过滤，固体用乙醇-水(5∶1)洗涤。真空干燥，得N-7-氨基头孢-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-4-羧酸盐酸盐(III)4.95kg，重量收率110.0％。
第三步：在250L反应罐中，加入二氯甲烷30L，搅拌冷却至0℃，加入N-7-氨基头孢-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-4-羧酸盐酸盐(III)4.95kg，活性硫酯(V)5.30kg，搅拌15min。控温5℃以下，在30min内滴加三乙胺1.90kg和10L二氯甲烷的混合液。滴加完毕，缓慢升至10～15℃，搅拌反应4h。
反应完毕，加入30L水，静置分层；
第四步：用浓盐酸调节PH＝1.0～2.0，将体系降温至0℃，搅拌析晶2hr。过滤，固体用无水乙醇充分洗涤。35～45℃减压干燥，得盐酸头孢唑兰(粗品)(I)5.81kg，重量收率117.4％。
实施例2
第一步：在100L反应罐中先通入氮气赶尽空气，然后加入二氯甲烷10L，碘2.21kg，在氮气保护下，缓慢从高位槽滴加六甲基二硅烷2.54kg，控温25～40℃。滴加完毕，在此温度范围内搅拌反应4hr，得三甲基碘硅烷，备用。
第二步：在100L反应罐中先通入氮气赶尽空气，然后加入二氯甲烷30L，7-ACA(II)4.50kg，搅拌，将体系降温至-7℃左右，在氮气保护下，滴加三甲基碘硅烷，控温0～5℃，搅拌反应2～4hr，液相监控是否反应完毕。完毕，保持温度不变，加入咪唑并[1，2-b]哒嗪(IV)4.00kg，缓慢搅拌反应2～6hr，液相监控是否反应完毕。
反应完毕，加入异丙醇2L，加入水10L，盐酸1L，搅拌30min，分层。
水层再加入乙醇50L，搅拌析晶1h。过滤，固体用乙醇-水(5∶1)洗涤。真空干燥，得N-7-氨基头孢-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-4-羧酸盐酸盐(III)4.90kg，重量收率108.0％。
第三步：在250L反应罐中，加入二氯甲烷30L，搅拌冷却至0℃，加入N-7-氨基头孢-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-4-羧酸盐酸盐(III)4.90kg，活性硫酯(V)5.30kg，搅拌15min。控温5℃以下，在30min内滴加三乙胺1.90kg和10L二氯甲烷的混合液。滴加完毕，缓慢升至10～15℃，搅拌反应4h。
反应完毕，加入30L水，静置分层；
第四步：用浓盐酸调节PH＝1.0～2.0，将体系降温至0℃，搅拌析晶2hr。过滤，固体用无水乙醇充分洗涤。35～45℃减压干燥，得盐酸头孢唑兰(粗品)(I)5.75kg，重量收率117.3％。
实施例3
第一步：在100L反应罐中先通入氮气赶尽空气，然后加入二氯甲烷10L，碘2.21kg，在氮气保护下，缓慢从高位槽滴加六甲基二硅烷2.54kg，控温25～40℃。滴加完毕，在此温度范围内搅拌反应4hr，得三甲基碘硅烷，备用。
第二步：在100L反应罐中先通入氮气赶尽空气，然后加入二氯甲烷30L，7-ACA(II)4.50kg，搅拌，将体系降温至-7℃左右，在氮气保护下，滴加三甲基碘硅烷，控温0～5℃，搅拌反应2～4hr，液相监控是否反应完毕。完毕，保持温度不变，加入咪唑并[1，2-b]哒嗪(IV)4.00kg，缓慢搅拌反应2～6hr，液相监控是否反应完毕。
反应完毕，加入异丙醇2L，加入水10L，盐酸1L，搅拌30min，分层。
水层再加入乙醇50L，搅拌析晶1h。过滤，固体用乙醇-水(5∶1)洗涤。真空干燥，得N-7-氨基头孢-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-4-羧酸盐酸盐(III)4.82kg，重量收率107.1％。
第三步：在250L反应罐中，加入二氯甲烷30L，搅拌冷却至0℃，加入N-7-氨基头孢-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-4-羧酸盐酸盐(III)4.82kg，活性硫酯(V)5.30kg，搅拌15min。控温5℃以下，在30min内滴加三乙胺1.90kg和10L二氯甲烷的混合液。滴加完毕，缓慢升至10～15℃，搅拌反应4h。
反应完毕，加入30L水，静置分层；
第四步：用浓盐酸调节PH＝1.0～2.0，将体系降温至0℃，搅拌析晶2hr。过滤，固体用无水乙醇充分洗涤。35～45℃减压干燥，得盐酸头孢唑兰(粗品)(I)5.79kg，收率120.1％。