本发明涉及一种抗结核抗麻疯病药物-异丁基哌嗪力复霉素的改进的合成方法。 其化学名为：3-（4-异丁基-1-哌嗪基）力复霉素。
结构式：
异丁基哌嗪力复霉素系利福平之后又一个力复霉类抗生素的衍生物。它对牛型结核杆菌感染的动物保护试验抗菌能力为利福平的三倍，毒性为其1/3，用药剂量小，可供口服的抗结核抗麻疯病药物。在该类化合物结构中有氢醌及复杂的柄形桥环，存在分子内、分子间、分子与溶剂之间的氢键。当结晶条件改变时，可形成不同氢键使产品出现不同晶型。异丁基哌嗪力复霉素同样存在多晶型，即Ⅰ-Ⅳ型，晶型随生产工艺不同而异。而晶型与生物利用度有直接关系，经临床验证Ⅰ型与Ⅳ型为有效型，Ⅱ型与Ⅲ型没有疗效（Ger offen-2444728，28 Sep 1973;Kump W et al：Helv chim Acta56，2348-2377，1973;Bickel etal（ciba-Geigy A-G）Sniss 605，974;中华结核和呼吸系统疾病杂志5，74-77，1982;抗生素杂志1982，3，P150。
在Ger offen-2444728中公开了一种异丁基哌嗪力复霉素的合成方法。目的是合成系列力复霉素衍生物，进行筛选找出具有疗效较好的抗结核病新药物而合成了该化合物。
该发明利用利福S为原料与侧链异丁基哌嗪在二氧六环中反应生成中间产物3-（4-异丁基-1-哌嗪基）利福S，该中间产物在甲醇与水中在酸性介质中进行还原反应生成异丁基哌嗪力复霉素粗品，该粗品在氯仿-甲醇-水混合溶媒中二次转晶，得Ⅳ型异丁基哌嗪力复霉素成品。
该合成方法存在的不足是：利福S与侧键异丁基哌嗪缩合反应以二氧六环为溶媒，二氧六环来源不便，价格贵，反应后处理需要加入二氧六环用量15-20倍水稀释，才能用氯仿提取，二氧六环既溶于水亦溶于氯仿，形成三相互溶乳化层，提取分离困难，影响中间产物收率和质量，反应周期长，特别是转成Ⅳ型结晶时在混合溶媒中进行，三种溶媒比例难控制，溶媒不能回收利用，带来成本高，收率低的缺点，不利于工业化生产。
本发明的目的是提供一种适于工业化生产异丁基哌嗪力复霉素的改进合成方法。该工艺方法的有机溶媒来源广，缩合反应时工序简化，反应周期明显缩短，取消了混合溶媒，有效地提高产品收率和质量，显著降低制造成本。
本发明的目的是这样实现的：采用利福S与过量的异丁基哌嗪反应生成中间产物异丁基哌嗪利福S，异丁基哌嗪既作反应原料又作反应溶媒，割掉现有技术中的二氧六环溶媒，同时去掉了用大量水处理工序，仅在缩合反应中加入少量氯仿保护异丁基哌嗪与利福S充分反应而不被包结，从而简化了工艺，降低制造成本，保证中间体收率和质量。特别是异丁基哌嗪力复霉素粗品转成Ⅳ型结晶时，在含水乙醇中转晶，加入占总重量的25-30%的酸性稳定剂维生素C，提高了产品内在质量，割掉混合溶媒。其中利福S与异丁基哌嗪的克分子配比为1∶10-12，加入氯仿量为利福S用量地0.5倍，加热温度为40-55℃。为有效利用含水乙醇，所用的含水乙醇百分含量最好在85-96之间，用量为异丁基哌嗪力复霉素粗品用量的8-10倍为宜。
本发明优点及积极效果：
本发明缩合反应步骤利用异丁基哌嗪做反应溶媒，割掉来源困难，价格贵的二氧六环有机溶媒，去掉了加水稀释工序，提取分离容易保证中间体质量，未反应的异丁基哌嗪加酸成盐带水蒸馏回收直接套用，使原料成本降低1/2，收率达68%，本发明缩合反应时间由原来的26-28小时缩短至4-6小时，缩短了反应周期，为工业化生产创造有利条件。特别是转晶步骤利用含水乙醇为溶媒，使异丁基哌嗪力复霉素形成溶剂化物，溶媒乙醇可回收利用，由于加入维生素C可防止产品结构中的羟基不逆转成醌，提高了产品内在质量。本发明溶媒氯仿也可用1-3碳低级脂肪醇、二氯甲烷代替。
为了更好的理解本发明，下面列举实施例说明。
实施例1
将利福S42g，氯仿20g，异丁基哌嗪98g依次加入装有温度计、回流冷凝器及搅拌器的500ml三颈瓶中，边搅拌边升温使利福S全部溶解，升温至55℃，搅拌反应5小时，然后加酸使未反应的异丁基哌嗪成盐溶于水中，再用250ml氯仿分三次提取，合并氯仿提取液，浓缩至干。得中间产物异丁基哌嗪利福S，收率68%（对利福S计）。用氯仿提取后剩余的水溶液带水蒸馏回收未反应的侧链异丁基哌嗪，循环套用。
在中间产物异丁基哌嗪（利福S）中加入350ml工业乙醇，搅拌升温在回流情况下溶解，加入18%维生素C15g，继续回流20-30分钟，放置冷却，过滤，干燥滤饼，得异丁基哌嗪力得霉素粗品。
将7g异丁基哌嗪力复霉素粗品加入装有回流冷凝器、温度计、搅拌器的150ml三颈瓶中，然后加入95%乙醇70g，升温溶解，全溶后加入维生素C0.4g，继续在70-75℃搅拌回流20-30分钟，停止搅拌，先室温放置冷却至40℃，继续冷冻放置过夜，过滤，干燥，得Ⅳ型异丁基哌嗪力复霉素产品。含量平均97%。
实施例2
用实施例1相同装置，将42g利福S，20g氯仿，100g异丁基哌嗪依次加入三颈瓶中，搅拌升温使其溶解，加热至50-55℃搅拌反应6小时，然后加入酸使未反应的异丁基哌嗪全部成盐溶于水中，用300ml氯仿分三次提取，合并氯仿提取液，浓缩至干，得异丁基哌嗪利福S。收率67%（对利福S计）。用氯仿提取后剩余的水溶液与实施例1相同方法处理，回收异丁基哌嗪循环套用。
在中间产物异丁基哌嗪利福S中加入350ml工业乙醇，搅拌升温，回流使其溶解，加入20%维生素C14g，继续回流30分钟，放置冷却，过滤、干燥、滤饼，得异丁基哌嗪力复霉素粗品。
将7g异丁基哌嗪力复霉素粗品加入装有回流冷凝器、温度计、搅拌器的150ml三颈瓶中，然后加入92%乙醇70g，加热溶解，全溶后加入维生素C0.4g，继续在70-75℃搅拌回流20-30分钟，停止搅拌，先室温放置冷却至40℃，继续冷冻放置过夜，过滤，干燥，得Ⅳ型异丁基哌嗪力复霉素产品。含量平均97%。
实施例3
用与实施例1或实施例2相同方法制得的异丁基哌嗪力复霉素粗品进行转晶，在异丁基哌嗪力复霉素粗品中加入85%乙醇或90%乙醇或96%乙醇70g，转晶的其它条件与实施例1或实施例2相同，同样获得Ⅳ型异丁基哌嗪力复霉素产品。
用本发明方法制备的异丁基哌嗪力复霉素，经X-射线衍射测试，其晶型与标准图谱一致为Ⅳ型结晶，如图1所示。
本发明方法制备的产品与市售产品经热稳定性能试验，同样于150℃烘烤6小时，结果市售产品含量下降64.7%，生物效价下降40.7%，本品含量下降29.7%，生物效价下降1.3%。
用化学法、气相色谱法、热分析（DTA+TG）分别测定残留溶媒总量，残留溶媒定性定量，确保水的存在形式，结果表明各种方法测试结果一致，即本发明方法制得的异丁基哌嗪力复霉素Ⅳ型结晶除含有醇溶媒外，其脱除三个结晶水，其脱除温度为60℃和105℃，由于结晶水的存在增加了产品的血液吸收，提高了生物利用度。
根据热分析选40℃，93℃和126℃三个不同温度烘烤4小时后，做X-射线衍射测试结果表明残留溶媒已失去，而晶形没改变，仅随温度升高，个别峰强度逐渐减弱，但仍保留Ⅳ型晶型的本基特征，说明本品Ⅳ晶型稳定。如图3、4、5、6所示。
用高倍显微镜对本品晶型照像如图7所示。
对本品进行各方面测试，结果表明用本发明方法制备的异丁基哌嗪力复霉素Ⅳ型晶型产品内在质量好。
其中图1为本发明方法制备的Ⅳ型晶型X-衍射图谱。
图2为异丁基哌嗪力复霉素Ⅳ型晶型标准X-衍射图谱。
图3为本发明方法制备的异丁基哌嗪力复霉素热差分析图谱。
图4为40℃烘烤后热差分析图谱。
图5是93℃烘烤后热差分析图谱。
图6是126℃烘烤后热差分析图谱。
图7是本发明产品用高倍显微镜晶型照像。
图8是市售产品用高倍显微镜晶型照像。