本发明涉及可用作植物生长调节剂和杀真菌剂的嘧啶衍生物及其制备方法,以及包含上述嘧啶衍生物的组合物和用这些组合物调节植物生长的方法。 在英国专利说明书1,218,623号中公开了某些具有杀真菌作用的取代的5-嘧啶化合物。
根据本发明,提供了具有通式(Ⅰ)的嘧啶衍生物和它们的立体异构体
其中Y是可任意取代的环丙基或可任意取代的1-甲基环丙基,或者是基团:
其中R1是氢原子或甲基,X是氢原子或卤素;R2是总共含有4-8个碳原子的可任意取代的烷基、环烷基、环烷基烷基或烷基环烷基,或是总共含有4-8个碳原子的可任意取代的链烯基、环链烯基、环链烯基烷基或烷基环链烯基,或是总共含有4-8个碳原子的、可任意取代的炔基;R3是氢原子、含有1-4个碳原子的烷基、含有3-4个碳原子的链烯基或含有3-4个碳原子的炔基;本发明还提供了作为农业化学品可接受的通式(Ⅰ)(其中R3是氢原子)化合物的盐、酯和金属配合物。
本发明的化合物可以含有一个或一个以上手性中心。这些化合物一般是以外消旋混合物的形式得到地。然而可以用本领域已知的方法将将这些外消旋混合物分离为不同的单一异构体,而本发明正是包含了这样的异构体。
X代表卤素时,优选的是氯或氟。
Y基团中可能带有的任意取代基包括低级烷基(例如C1-C4的烷基)和卤素,特别是单卤素取代,例如氯或氟。
R2基团中可能带有的任意取代基包括卤素,例如氯和氟,特别是单卤素取代。
当R2是可任意取代的环烷基烷基或环链烯基烷基(这种基团中环烷基或环链烯基部分通过烷基链与分子的其它部分相连)时,上述可任意取代的环烷基或环链烯基团最好含有3-6,例如3-5个环碳原子。该环烷基或环链烯基环中可能带有的任意取代基包括卤素和低级烷基(例如C1-C4的烷基)。
R2是链烯基团时,优选的基团是:
其中R4是可任意取代的烷基,含有(2-m)至(6-m)个碳原子,或者是含有3至(6-m)个碳原子的可任意取代的环烷基或环烷基烷基,m是0-2的整数,通常为0或1。特别优选的链烯基R2为:
其中R4是含有2-6个碳原子的可任意取代的烷基。
R2是炔基时,优选基团是:
其中R5是含有(2-n)至(6-n)个碳原子的、可任意取代的烷基,或是含有3至(6-n)个碳原子的、可任意取代的环烷基或环烷基烷基,n是0-2的整数,通常是0或1。特别优选的炔基R2是:
其中R5是含有2-6,特别是3-4个碳原子的、可任意取代的烷基。
优选的R3基团是氢原子、甲基、乙基、烯丙基或炔丙基。氢原子是特别优选的。
本发明包括作为农业化学品可接受的通式(Ⅰ)(其中R3是氢原子)所示化合物的盐、酯和金属配合物。酯的例子包括如乙酸酯或苯甲酸酯。盐的例子包括如甲苯磺酸盐、十二烷基苯磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和正磷酸盐。本发明无需局限于以上所述的一般原则,还可包括作为农业化学品使用时能分解为通式(Ⅰ)化合物的任何化合物。
本发明化合物的例子列于表1,其中通式(Ⅰ)中R1、R2和R3的涵义已由前文定义。
上述通式(Ⅰ)的化合物,其中R3是氢原子,Y如前文定义,它可由通式(Ⅱ)的化合物:
与通式(Ⅲ)表示的有机金属化合物:
反应制备,通式(Ⅲ)中的M是适当的金属,如锂、镁、钛或锆。
该反应可以很方便地在惰性气氛下于-80℃-+80℃在诸如二乙醚、四氢呋喃或二氯甲烷溶剂中进行。与给质子体一起骤冷即可得到产物。当M是镁时,该有机金属化合物具体的是R2-Mg-X(X为卤素);当M是钛时,该有机金属化合物具体的是R2-Ti(O-ALR)3(ALR为烷基);当M是锆时,该有机金属化合物具体的是R2-Zr-(O-ALR)3。
通式(Ⅰ)中的R2含有一个卤素取代基,例如氯时,可能更便于制备相应的羟基产物,然后用一种标准的文献方法将此羟基产物转化为氯化物,比如先用甲磺酰氯处理,接着用氯化锂处理。如果需要,在与通式(Ⅱ)的化合物反应期间,可以通过形成适当的衍生物,如甲硅烷醚衍生物将R2M相应的羟基产物保护起来。
通式(Ⅰ)(其中R3是氢原子)的化合物也可通过通式(Ⅳ)的酮与通式(Ⅴ)所表示的有机金属化合物反应来制备:
其中R1和R2的定义如前所述,M为适当的金属,例如锂。
该反应最好在惰性气氛中于-120℃-+80℃的温度下在诸如乙醚或四氢呋喃等合适的溶剂中进行。与适当的给质子体一起骤冷即可得到产物。
通式(Ⅱ)和(Ⅳ)的酮是已知化合物,可用文献给出的标准方法制备。
R2是-CH=CH-R5(R5定义如前所述)基团的烯醇,可用R2是-C≡C-R5基团的相应炔醇还原制备。适用的还原剂包括氢,它要求有适当的催化剂,如载于碳载体的钯(例如Lindlar催化剂)存在;还包括置于醚或四氢呋喃等适当溶剂中的金属氢化物还原剂,如氢化铝锂、“赤铝”(Red-Al)(双〔2-甲氧基乙氧基〕氢化铝钠)或硼氢化钠/氯化钯(Ⅱ)。
与此类似,也可以将相应的炔醇-C≡C-R5完全还原制备R2是:
(R5定义如前面所述)基团的式(Ⅰ)的化合物。适用的还原剂包括在适当的还原催化剂存在下(如载于碳载体的钯、铑或铂),且置于甲醇、乙醇或乙酸等适当溶剂中的氢。
本发明的醚(其中R3是烷基)和酯可用相应的羟基化合物在适当的碱存在下与适当的卤化物、酰氯或酸酐反应来制备。
这些化合物的植物生长调节作用,举例来说,表现为对于木本和草本单子叶和双子叶植物生长的阻滞或矮化作用。这种阻滞或矮化作用,例如,对于诸如小麦、大麦和稻谷等谷类及油菜、蚕豆、向日葵、土豆和大豆都可能是有益的。在这些情况下,不论是否还具有其它的有利作用,比如茎的强化、粗化和矮化作用及节间短化、增加板状根的形成以及更直立的茎和叶取向,只要能降低茎的高度就可以减少倒伏的危险,并且还可以允许增加施用肥料的量。木本类植物的阻滞作用对于控制输电线下面下木的生长是有益的。可以导致阻滞或矮化作用的化合物对于改良甘蔗茎的生长也可能是有效用的,借此在收获季节可以增加甘蔗中糖的浓度;在甘蔗生长过程中,可通过施用这些化合物来控制开花和成熟期。花生的阻滞作用有助于其收获操作。草的生长阻滞作用可以有助于养护草皮。它们对于,例如,草中出现花序也可能有影响。这些化合物还可以抑制草皮中存在的杂草;这些杂草包括苔草(例如Cyperus Spp.)和双子叶杂草(例如雏菊、车前草、两耳草、婆婆纳、蓟、酸模和草)。由于能够抑制非作物植被的生长(例如杂草或覆盖植被),所以有助于养护种植园田间作物。在果园中,特别是受到土壤侵蚀的果园,草覆盖层的存在是很重要的。然而草过度生长则需要大量的养护工作。本发明的化合物在这种情况下可能是适用的,因为它们可以抑制这些植物的生长又不会杀死这些植物,而杀死这些植物将会导致土壤侵蚀;同时草争养份争水的程度也会降低,这将会使水果产量增加。在某些情况下,对于某一种草的生生长阻滞作用可能比对另外一种草的生长阻滞作用更显著些;这种选择性是有用的,例如可通过选择性抑制所不希望品种的生长来改善草皮的质量。
矮化作用对于小型观赏植物,家庭、花园和苗圃植物(如一品红、菊花、香石、郁金香和黄水仙)可能也是有用的。
如上所述,这些化合物也可用于阻滞木本植物的生长。利用这一性质可以控制树篱的生长或将果树整形或降低果树修剪的要求(如苹果、梨、樱桃、桃、葡萄等果树)。
植物生长调节作用(如上所述)可体现在增加作物产量;或体现在使果树和其它作物增加座果、座荚和增加谷粒的能力。某些针叶树的生长不会被这些化合物显著地阻滞,所以这些化合物可用于控制针叶树苗圃中所不希望的植被。
对于土豆和葡萄有可能进行田间控制并且防止在贮存期间发芽。
此外,这些化合物可用作脱落剂对果树进行疏果,从而提高果实的品质。
这些化合物引起的其他植物生长调节作用包括改变叶子的角度和形态(两者都可导致增加光的截阻和利用)以及控制单子叶植物的分蘖。改善的光截阻性对世界上所有主要作物都是很有价值的,例如小麦、大麦、稻谷、玉米、大豆、糖用甜菜、土豆、种植场作物和果园作物。叶子角度的变化也是有用的,例如它会改变叶子的取向,如对木薯类作物,能使更多的光线射入作物,从而增加光合作用和块茎重量。通过增加单子叶作物(如稻谷)中的分蘖,可以增加单位面积花芽的数量,从而可以提高这些作物总的谷粒产率。另一方面,减少分蘖有时可以在很大程度上提高那些已经存在的分蘖新芽的生产率,以增加总产量。此外,在单子叶和双子叶植物(特别是谷类,如小麦、大麦、稻谷和玉米)的无性生长和生殖生长阶段都可以更好地控制和改良层次关系,从而可以增加单位面积花芽的数量,并且能够以有利于提高产量的方式改良谷穗中谷粒的尺寸分布。用本发明的化合物处理稻谷作物时,可将其以粒剂或颗粒状制剂的形式,例如作为长效粒剂,施用到苗床、稻田水和诸如栽培场所及栽培介质等其它的地方。对于草皮,尤其观赏草皮,增加分蘖可以得到更稠密的草皮,这可以增加其使用时的回弹性;增加分蘖还可以使得饲料草的产量增加、品质提高,例如改善可消化性和适口性。
用这些化合物处理植物可以使叶子发育为暗绿色。对双子叶植物,例如大豆和棉花,可能会促进副稍的生长。
这些化合物可以抑制或至少可以延迟糖用甜菜开花(从而可以增加糖产量),或在许多其它作物中改变花型。这些化合物也可以在不显著降低糖产量的条件下减小糖用甜菜的体积,从而能增加种植密度。与此类似,对其它根用植物(如萝卜、芜菁甘蓝、饲用甜菜、欧洲防风、甜菜根、大薯和木薯),增加种植密度也是可能的。
这些化合物可用来限制棉花的无性生长,从而使棉花增产。通过改变干物质分配来改善收获指数(即以所生产全部干物质的比例为收获量)也可增加作物产量。这适用于所有上述根用、荚果、谷类、树、种植园和果园作物。
这些化合物可用来提供耐压性植物,因为这些化合物能够延迟已从种子中长出的植物出土、矮化茎的高度和延迟开花;这些性质对于防止霜冻灾害是有益的,在一些国家冬季大部分时间存在着雪覆盖层,从入冬开始这些处理过的植物在寒冷的气候期间将一直保留在雪层之下。进一步讲,这些化合物可以使得某些植物耐旱耐寒。用低比例化合物处理种子,可以对植物产生生长刺激作用。
应该清楚,并非所有本发明的这些化合物都一定能显示出所有上述植物生长调节作用。尽管那些对于众多种植物具有广阔范围植物生长调节作用的化合物可能是有益的,那些对于某一特定物种和/或某一具体植物生长调节作用具有高度选择活性的化合物也可能是很有益的。
实施本发明的植物生长调节方法时,所施用的用来调节植物生长的化合物的量将取决于若干因素,例如所选用的具体化合物及要对其进行生长调节的植物的纯化程度。然而,一般所用的施用比例为0.01-15千克/公顷,最好为0.1-5千克/公顷。使用生化降解聚合物长效粒剂时,1-10克/公顷的施用比例是可行的;而电动力学喷雾技术还可采用更低的施用比例。然而,对于某些植物而言,即使施用比例在上述范围之内也可能造成所不希望的毒害植物作用。因此,需要进行常规试验,以确定适于某一具体用途的具体化合物的最佳施用比例。
这些化合物可以直接用于调节植物生长,但更方便的是将它们配制成组合物来使用。因此本发明提供了植物生长调节组合物,它含有前面定义的通式(Ⅰ)化合物或该化合物的盐或金属配合物以及可任意选择的载体或稀释剂。
本发明还提供了调节植物生长的方法,它包括将上述定义化合物、该化合物的盐或金属配合物、或含有上述物质的组合物施用到植物上、施用到植物的种子上、或施用到种植植物或种子的地点。
可以用若干方法施用这些化合物、盐、金属配合物、醚和酯,例如,可以制剂或非制剂的形式将它们直接施用到植物叶子上,也可以将它们施用于灌木林、树木、种子、或施于植物、灌木林或树木赖以生长的或将要栽种它们的其它介质,还可将它们喷雾、撒粉或作为乳剂或糊剂制剂施用,此外它们可作为汽化物或长效粒剂施用。可以施用到植物、灌木林或树木的任何部位,例如施于叶、茎、枝或根,或施于根周围的土壤,或栽种前施于种子;也可以大范围地施于土壤、稻田水或水栽培系统。本发明化合物也可以注射到植物或树木中,还可采用电动力学喷雾技术将它们喷到植被上。
这里所用的术语“植物”包括禾苗、灌木林和树木。
本发明的这些化合物最好以组合物的形式用于农业和园艺领域。在不同情况下所采用的组合物的类型将取决于所预定的具体目的。
这些组合物可以是粉末或粒剂的形式,其中含有活性组分和固体稀释剂或载体,例如填料,像高岭土、皂土、硅藻土(Kieselguhr)白云石、碳酸钙、滑石、粉末状氧化镁、漂白土、石膏、Hewitt′s土、硅藻土(diatomaceous)和瓷土等。这些粒剂可以是预制的,无需进一步处理即适合向土壤施用的粒剂。这些粒剂既可以用活性组分浸渍填料颗粒来制备,也可以将活性组分和粉末填料的混合物压成丸粒来制备。例如,用于包复种子的组合物可以含有一种能帮助该组合物粘附到种子上的试剂(例如一种矿物油);此外,为达到包覆种子的目的,可采用有机溶剂(例如N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺)将活性组分配成制剂。
这些组合物也可以是分散性粉末、粒剂或颗粒的形式,其中含有润湿剂,以便将这些粉末或颗粒分散在液体中,该液体可能还含有填料和悬浮剂。
水分散液或乳浊液可以这样制备:先将一种或多种活性组分溶于一种或多种可选择性含有润湿剂、分散剂或乳化剂的有机溶剂,然后将此混合物加入水中,水里面也可以含有润湿剂、分散剂或乳化剂。适用的有机溶剂是1,2-二氯乙烷、异丙醇、丙二醇、双丙酮醇、甲苯、煤油、甲基萘、二甲苯、三氯乙烯、糠醇、四氢糠醇和乙二醇醚(如2-乙氧基乙醇和2-丁氧基乙醇)。
作为喷雾使用的组合物也可以是气溶胶的形式,将此配料放在加压容器中,同时还盛有推进剂,如一氟三氯甲烷或二氟二氯甲烷。
这些化合物可在干燥状态与焰火混合物相混合形成适于在密封的空间产生含有这些化合物的烟雾的组合物。
此外,这些化合物可以微囊状形式使用。也可将它们配制成生化降解的聚合物制剂,以获得缓慢地控制释放活性物质的效果。
采用适当的添加剂,例如用于改善经过处理的表面的分布、粘附力和耐雨性的添加剂,可以使不同的组合物更适合于各种各样的应用。
这些化合物可以与肥料(如含氮、磷、钾的肥料)混合使用。只含有掺合了该化合物(如用该化合物包覆)的肥料粒剂的组合物被优先选用。这些粒剂最多含有25%(重量)上述化合物是合适的。因此本发明也提供一种含有通式(Ⅰ)的化合物或该化合物的盐或金属配合物的肥料组合物。
这些组合物也可以液体制剂的形式用作浸渍或喷雾液。它们一般是含有活性组分的水分散液或乳浊液,同时其中还存在一种或多种表面活化剂,例如润湿剂、分散剂、乳化剂和悬浮剂;或者它们是那类适用于电动力学喷雾技术的喷雾制剂。上述试剂可以是阳离子、阴离子或非离子试剂。适用的阳离子试剂是季铵化合物,如十六烷基三甲基溴化铵。
适用的阴离子试剂是皂类、脂肪单酯硫酸盐(如十二烷基硫酸钠)、芳香族化合物的磺酸盐(如十二烷基苯磺酸钠),木素磺酸钠、木素磺酸钙、木素磺酸铵、丁基萘磺酸盐和二异丙基萘磺酸钠与三异丙基萘磺酸钠的混合物)。
适用的非离子试剂是环氧乙烷与脂肪醇(如油醇或十六醇)或烷基酚(如辛基酚、壬基酚和辛基甲酚)的缩合产物。其它非离子试剂包括由长链脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯、上述偏酯与环氧乙烷的缩合产物和卵磷脂。适用的悬浮剂是亲水性胶体(如聚乙烯基吡咯烷酮和羧甲基纤维素钠盐)和植物树胶(如阿拉伯树胶和黄蓍树胶)。
用作水分散液或乳浊液的上述组合物通常是以浓缩的形式提供的,其中含有高比例的活性组分,使用前用水将此浓缩物稀释。很多情况下要求这些浓缩物能够耐受较长的贮存期,并且经过这样的贮存后应能用水稀释,以便形成一种水制剂,这种制剂可以在足够长的时间内保持其均匀性,从而可用传统的装置和电动力学喷雾装置施用。这些浓缩物中适用的活性组分含量可以高达95%(重量),10-85%(重量)比较合适,例如25-60%(重量)。这些浓缩物中最好含有一些有机酸(如烷芳基或芳基磺酸,像二甲苯磺酸或十二烷基苯磺酸),因为这些酸的存在可以增加活性组分在常用极性溶剂中的溶解性。这些浓缩物中最好也含有高比例的表面活性剂,以便能得到在水中足够稳定的乳液。稀释成水制剂后,根据预期的目的,这些水制剂可以含有不同量的活性组分,但含有0.0005%-10%(重量)或0.01%-10%(重量)活性组分的水制剂一般是可以采用的。
本发明的组合物可以含有另一种或多种具有生化活性的辅助化合物,例如具有类似的、或辅助的杀真菌活性或植物生长活性的化合物,或具有植物生长调节作用、除草作用或杀昆虫作用的化合物。
例如辅助性的杀真菌化合物可以是这样一种化合物,它可以抵抗谷类(如小麦)作物的谷穗病害,如Septoria、Gibberella和Helminthosporium Spp.,种子和土壤传播的病害,葡萄的霜霉病和白粉病以及苹果的白粉病和斑点病等。适用的辅助杀真菌化合物的例子是imazalil、苯菌灵、多菌灵、甲基托布津、敌菌丹、克菌丹、硫磺粉、嗪氢灵、吗菌灵、克啉菌、定菌磷、furalaxyl、乙菌定、四氯硝基苯、甲菌定、bupirimate、百菌清、Vinclozolin、Procymidone、iprodione、metalaxyl、forsetyl aluminium、萎锈灵、氧化萎锈灵、fenarimol、nuarimol、fenfuram、methfuroxan、nitrotalisopropyl、triadimefon、涕必灵、etridiazole、triadimenol、biloxazol、二噻农、东杀螨、灭螨猛、双胍盐、多果定、醋酸薯瘟锡、毒菌锡、消螨普、灭菌丹、抑菌灵、ditalimphos、稻瘟净、放线菌酮、dichlobutrazol、二硫代氨基甲醇盐、铜化合物、汞化合物、1-(2-氰基-2-甲氧基亚氨乙酰基)-3-乙基脲、fenaponil、ofurace、propiconazole、etaconazole、fenpropemorph和fenpropidine。
通式(Ⅰ)的化合物可与土壤、泥炭或其它根生长介质相混合,来保护植物免受种子或土壤传播的病害及叶子真菌病害的侵害。
适用的辅助杀虫剂是抗蚜威、Croneton、乐果、甲基内吸磷、合成除虫菊酯杀虫剂和安果。
另一辅助性植物生长调节化合物是这样一种化合物,它可以控制杂草或种子新芽的形成,改善通式(Ⅰ)化合物的植物生长调节作用的的程度或寿命,选择性地控制那些不太希望的植物(如草)的生长,或使得作为植物生长调节剂的通式(Ⅰ)的化合物作用的更快些或更慢些。此类试剂中,某些也可作为除草剂。
与本发明化合物混合使用能够显示出最佳的协同作用的、适用的植物生长调节化合物的例子是赤毒素(如GA3、GA4、或GA7)、茁长素(如吲哚乙酸、吲哚丁酸、萘氧乙酸或萘乙酸)、细胞分裂素(如动力精、联苯脲、苯并咪唑、苄腺嘌呤或苄胺基嘌呤)、苯氧基乙酸(如2,4-D或MCPA)、取代的苯甲酸(如三碘苯甲酸)、形态素(如氯甲丹)、抑芽丹、草甘膦、甘氨磷、长链脂肪醇和酸、dikegulac、fluoridamid、mefluidide、取代的季铵和鏻化合物(如矮壮素阳离子*、氯化鏻或矮壮素*)、乙烯利、长杀草、甲基-3,6-二氯代茴香酸盐、丁酰肼*、黄草灵、脱落酸、isopyrimol、1-(4-氯苯基)-4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸、羟基苄腈(如溴苯腈)、difenzoquat*、新燕灵、3,6-二氯甲基吡啶酸、fenpentezol、triapenthanol、flurpirimidol、paclobutrazol、tetcyclacis和四氯硝基苯。上述季铵化合物和标有星号的化合物最可能发生协同作用。
在某些应用中,例如用本发明化合物注射树木或植物时,这些化合物在水中最好具有比较高的溶解度,例如大于10ppm的溶解度。这些化合物也可以有机溶液的形式注入树中,如低级醇的溶液。
对某些应用,还希望这些化合物在土壤中具有较低的持久性,以免其残效波及附近的作物,或甚至影响以后栽种在同一土壤中的作物。在这种应用中,所用化合物在土壤中的半衰期优先选用少于20周的。
下列实例将对本发明做出进一步的说明,其中化合物的红外特征以最大值γ(cm-1)给出;核磁共振特征以δH给出,质谱分析按m/z给出。
实施例1
这个实施例介绍了2-甲基-1-(1-己炔基)-1-(5-嘧啶基)-正丙醇(表1中的第1号化合物)的制备方法。
在5分钟内向温度为-78℃的正丁基锂(浓度2.6M,10毫升,26毫摩尔、)无水四氢呋喃(40毫升)溶液添加5-溴嘧啶(3.18克,20毫摩尔)无水四氢呋喃(20毫升)溶液。接着立即添加2-甲基-4-壬炔-3-酮(3.0克,20毫摩尔)无水四氢呋喃(40毫升)溶液。使反应混合物的温度升至室温,搅拌3小时,然后将其倒入10%氯化铵溶液。用乙醚(2×250毫升)萃取此含水溶液。收集有机萃取物,用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥。然后除去溶剂。此残余物的闪式色谱(Flash Chromatography)(硅胶,汽油/乙醚淋洗)给出黄色油状产物(1.5克,32.3%),它在0.3mm汞柱的压力下沸点为250℃。
元素分析
测量值(%):C 72.4;H 8.1 N 12.0
C14H20N2O计算值(%):C 72.4;H 8.6;N 12.1
红外 3250,2220,1560,1400,1160,1100,740cm-1;
核磁共振(90MHz;CDCl3)0.86(3H,d,J=6.5Hz),0.94(3H,t,J=6.5hz),1.04(3H,d,J=6.5Hz),1.18-1.74(4H,m),2.07(1H,m),2.32(2H,t,J=6.5Hz),2.72(1H,s),8.94(2H,s),9.15(1H,s);
m/z 232(M+),189(100%),147,133,107,79,43.
实施例2
这个实施例介绍了2-甲基-1-(1-戊炔基)-1-(5-嘧啶基)-正丙醇(表1中的第2号化合物)的制备方法。
在5分钟的时间内向温度为-78℃的正丁基锂(浓度2.6M,10毫升,26毫摩尔)无水四氢呋喃(20毫升)溶液添加5-溴代嘧啶(3.18克、20毫摩尔)无水四氢呋喃(15毫升)溶液。接着立即添加2-甲基-4-辛炔-3-酮(2.76克,20毫摩尔)无水四氢呋喃(15毫升)溶液。使反应混合物的温度升至室温,搅拌4小时,然后将其倒入10%氯化铵溶液。用乙醚(2×250毫升)萃取此含水溶液,收集有机萃取物,用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,然后除去溶剂。该残余物的闪式色谱(硅胶,汽油/乙醚淋洗)给出黄色油状产物93.22克(73.86%)。
元素分析
测量值(%):C,71.9;H,8.5;N,13.0
C13H18N2O计算值(%):C,71.6;H,8.3;N,12.8;
红外 3260,2960,2210,1560,1400,1220,1160,1120,1030,890,730cm-1;
核磁共振(90MHz;CDCl3)0.84(3H,d,J=6.5Hz),1.0(3H,t,J=6.5Hz),1.05(3H,d,J=6.5Hz),1.6(2H,sx,J=6.5Hz),2.07(1H,spt,J=6.5Hz),2.28(2H,t,J=6.5Hz),2.68(1H,s),8.92(2H,s),9.13(1H,s);
m/z 218(M+),175(100%)
实施例3
这个实施例介绍了2-甲基-1-戊基-1-(5-嘧啶基)-正丙醇(表1中第3号化合物)的制备方法。
向实施例2第2号化合物(1.0克、4.5毫摩尔)的乙醇(100毫升)溶液添加钯/活性碳(1克,5%),且于50℃向反应器充氢(60磅/吋2)。24小时后将该反应器卸料,把催化剂滤掉并除去溶剂。所得残余物的闪式色谱(硅胶,汽油/乙醚淋洗)给出黄色油状产物(0.38克,38.77%)
元素分析
测量值(%):C,70.6;H,9.7;N,12.5
C13H22N2O计算值(%):C,70.3;H,9.9;N,12.6;
红外 3360,2980,1560,1470,1420,1220,1130,910,760cm-1;
核磁共振(90MHz;CDCl3)0.80(3H,d,J=6.5Hz),0.85(3H,t,J=6.5Hz),0.98(3H,d,J=6.5Hz),1.08-1.4(6H,m),1.88(1H,s),1.88(2H,t,J=6.5Hz),2.05(1H,m),8.78(2H,s),9.14(1H,s);
m/z 222(M+),179(100%),151.
实施例4
这个实施例介绍了2-甲基-1-(4-甲基-1-戊基)-1-(5-嘧啶基)-正丙醇(表1中第4号化合物)的制备方法。
第1阶段
制备2-甲基-1-(5-嘧啶基)-正丙醇。
在5分钟内向温度为-78℃的正丁基锂(浓度2.6M,20毫升,52毫摩尔)无水四氢呋喃(60毫升)溶液添加5-溴代嘧啶(6.36克,40毫摩尔)无水四氢呋喃(30毫升)冷溶液。10分钟后再滴加异丁醛(2.88克,40毫摩尔)无水四氢呋喃(30毫升)冷溶液。使上述混合物的温度升至室温,搅拌16小时。然后将反应混合物倒入水中并用乙醚(2×100毫升)萃取。收集有机层,用盐水洗涤,硫酸镁干燥,然后除去溶剂。闪式色谱(硅胶,汽油/乙醚淋洗)给出黄色油状产物。
第2阶段
制备2-甲基-1-(5-嘧啶基)-1-丙酮
向氧化铬(Ⅵ)(12.87克,65毫摩尔)无水二氯甲烷(500毫升)悬浮液添加无水嘧啶(10.27克,130毫摩尔),并将此混合物搅拌0.5小时。然后在搅拌下滴加第1阶段制备的2-甲基-1-(5-嘧啶基)-正丙醇(1.52克,10毫摩尔)的无水二氯甲烷(100毫升)溶液。2小时后将反应混合物倒入乙醚(1000毫升)中,然后将其过滤。用硫酸铜溶液(4×400毫升)、盐水溶液(2×400毫升)洗涤滤出液,并用硫酸镁干燥,然后除去溶剂。闪式色谱(硅胶,汽油/乙醚淋洗)给出黄色油状产物(0.72克,48%)。
第3阶段
向温度为-78℃的4-甲基-1-戊炔(0.27克,3.3毫摩尔)无水四氢呋喃(30毫升)溶液添加正丁基锂(浓度2.6M,1.35毫升,3.5毫摩尔),将此混合物搅拌10分钟。然后向此混合物添加氯化钛三异丙氧化物(3.3毫升,浓度1M,3.3毫摩尔)。20分钟以后再加入第一阶段制备的2-甲基-1-(5-嘧啶基)-1-丙酮(0.5克,3.3毫摩尔)的无水四氢呋喃(20毫升)溶液,并使此混合物的温度升至室温。16小时以后将反应混合物倒入水中,并用乙醚(2×100毫升)萃取。用饱和盐水洗涤此混合有机萃取物,再用硫酸镁干燥,然后除去溶剂,闪式色谱(硅胶,汽油/乙醚淋洗)给出黄色油状产物(0.285克,37%)。
将以相同方式制备的不同样品静置结晶给出淡黄色固体(熔点54.5-55.5℃)。
元素分析
测量值(%):C,71.9;H,9.2;N,12.0
C14H20N2O计算值(%):C,72.4;H,8.6;N,12.1;
红外 3300,2980,2220,1560,1470,1430,1410,1280,1230,1170,1030,910,890,730cm-1;
核磁共振(90MHz;CDCl3)0.87(3H,d,J=7.2Hz),1.02(6H,d,J=7.2Hz),1.06(3H,d,J=7.2Hz),1.6-2.2(2H,m),2.04(2H,d,J=6.3Hz),2.2(1H,br),8.93(2H,s),9.13(1H,s).
实施例5
采用实施例4的通用方法,通过3-甲基-1-戊炔与2-甲基-1-(5-嘧啶基)-1-丙酮的反应制备2-甲基-1-(3-甲基-1-戊炔基)-1-(5-嘧啶基)-正丙醇(表1中第5号化合物)。所得产物是无色油状物,0.75mm汞柱下沸点为210℃,
其特征如下:
元素分析
测量值(%):C,71.8;H,9.0;N,11.8
C14H20N2O计算值(%):C,72.4;H,8.5;N,12.1;
核磁共振(90MHz;CDCl3)0.89(3H,d,J=7.2Hz),1.06(3H,d,J=7.2Hz),1.06(3H,t,J=7.2Hz),1.2(3H,d,J=7.2Hz),1.5(2H,quin,J=7.2Hz),2.02(1H,sx,J=7.2Hz),2.5(1H,quin,J=7.2Hz),3.04(1H,s),8.9(2H,s),9.1(1H,s);
m/z 232(M+),189(100%),107.
实施例6
采用实施例3的通用方法,通过还原实施例5的第5号化合物来制备2-甲基-1-(3-甲基戊基)-1-(5-嘧啶基)-正丙醇(表1中第6号化合物)。此产物是一种无色油状物,其特征如下:
元素分析
测量值(%):C,70.3;H,10.6;N,11.2
C14H24N2O计算值(%):C,71.2;H,10.2;N,11.9
红外 3300,2900,1570,1410,1210,1170,1100,910,870,740,640cm-1;
核磁共振(250MHz;CDCl3)0.75(9H,m)0.92(3H,d,J=7.2Hz),1.0-1.4(6H,m),1.6-1.9(1H,m),2.0(1H,sept,J=7.2Hz),2.68(1H,s),8.73(2H,s),9.06(1H,s);
m/z 237(M+1,100%)
实施例7
采用实施例3的通用方法,通过还原实施例4的第4号化合物来制备2-甲基-1-(4-甲基戊基)-1-(5-嘧啶基)-正丙醇(表1中第7号化合物)。此产物是一无色油状物,其特征如下:
元素分析
测量值(%):C,71.4;H,10.8;N,11.5
C14H24N2O计算值(%):C,71.2;H,10.2;N,11.9;
红外 3350,2950,1570,1460,1420,1210,910,740,640cm-1;
核磁共振(90MHz;CDCl3)0.82(6H,d,J=7.2Hz),0.95-1.5(11H,m),1.8-2.2(3H,m),2.82(1H,s),8.79(2H,s),9.08(1H,s);
m/z 237,236(M+),193,175,151,107(100%).
实施例8
采用实施例4的通用方法,通过5-氯-1-戊炔与2-甲基-1-(5-嘧啶基)-1-丙酮的反应来制备2-甲基-1-(5-氯-1-戊炔基)-1-(5-嘧啶基)-正丙醇(表1中第8号化合物)。此产物是一无色油状物,其特征如下:
元素分析
测量值(%):C,62.4;H,7.1;N,10.8;Cl,14.6
C13H17ClN2O计算值(%):C,61.8;H,6.7;N,11.1;Cl,14.1;
红外 3200,2950,2250,1570,1300,1170,1130,1030,960,740,640cm-1;
核磁共振(90MHz;CDCl3)0.9(3H,d,J=7.2Hz),1.06(3H,d,J=7.2Hz),1.86-2.21(3H,m),2.55(2H,t,J=7.2Hz),3.50(1H,s),3.66(2H,t,J=7.2Hz),8.89(2H,s),9.08(1H,s);
m/z 252(M+),209,147,107(100%),79.
实施例9
采用实施例4的通用方法,通过3-甲基-1-丁炔与2-甲基-1-(5-嘧啶基)-1-丙酮反应来制备2-甲基-1-(3-甲基-1-丁炔基)-1-(5-嘧啶基)-正丙醇(表1中第9号化合物)。此产物是一白色固体,熔点为79-79.5℃。
元素分析
测量值(%):C,71.7;H,8.2;N,12.7
C13H18N2O计算值(%):C,71.6;H,8.3;N,12.8;
红外 3200,2950,2230,1570,1410,1320,1240,1210,1050,1030,960,910,810,740,640cm-1.
核磁共振(250MHz;CDCl3)0.84(3H,d,J=7.2Hz),1.02(3H,d,J=7.2Hz),1.23(6H,d,J=7.2Hz),2.03(1H,sept,J=7.2Hz),2.67(1H,sept,J=7.2Hz),2.90(1H,s),8.94(2H,s),9.12(1H,s);
m/z 219,218(M+),175(100%),107,41.
实施例10
采用实施例4的通用方法,通过3,3-二甲基-1-丁炔与2-甲基-1-(5-嘧啶基)-1-丙酮的反应来制备2-甲基-1-(3,3-二甲基-1-丁炔基)-1-(5-嘧啶基)-正丙醇(表1中第10号化合物)。此产物是一白色固体,熔点91-92℃。
元素分析
测量值(%):C,72.8;H,8.9;N,12.2
C14H20N2)计算值(%):C,72.4;H,8.6;N,12.1;
红外 3250,2975,2240,1570,1410,1260,1200,1020,880,730 640cm-1;
核磁共振(250MHz;CDCl3)0.68(3H,d,J=7.2Hz),1.02(3H,d,J=7.2Hz);1.23(9H,s),2.02(1H,sept,J=7.2Hz),3.2(1H,s),8.89(2H,s),9.08(1H,s);
m/z 233,232(M+),189(100%),107,43.
实施例11
采用实施例4的通用的方法,通过4-甲基-1-己炔与2-甲基-1-(5-嘧啶基)-1-丙酮的反应来制备2-甲基-1-(4-甲基-1-己炔基)-1-(5-嘧啶基)-正丙醇(表1中第11号化合物)。此产物是一黄色树胶,其特征如下:
元素分析
测量值(%):C,72.3;H,9.1;N,11.4
C15H22N2O计算值(%):C,73.2;H,8.9;N,11.4;
红外 3250,2950,2220,1580,1410,1220,1170,1030,910,730,640cm-1;
核磁共振(250MHz;CDCl3)0.88(3H,d,J=7.2Hz),0.91(3H,t,J=7.2Hz),1.02(3H,d,J=7.2Hz),1.08(3H,d,J=7.2Hz),1.17-1.7(3H,m),2.02(1H,sept,J=7.2Hz),2.25(2H,m),4.1(1H,s),8.89(2H,s),9.09(1H,s);
m/z 246(M+),203(100%),147,107.
实施例12
采用实施例4的通用方法,通过5-甲基-1-己炔与2-甲基-1-(5-嘧啶基)-1-丙酮反应来制备2-甲基-1-(5-甲基-1-己炔基)-1-(5-嘧啶基)-正丙醇(表1中第12号化合物)。此产物是一白色固体,熔点为54-55℃。
元素分析
测量值(%):C,73.1;H,9.5;N,11.2
C15H22N2O计算值(%):C,73.2;H,8.9;N,11.4;
红外 3240,2950,2240,1570,1410,1310,1210,1090,1010,910,795,650cm-1.
核磁共振(90MHz;CDCl3)0.88(3H,d,J=7.2Hz),0.96(6H,d,J=7.2Hz),1.08(3H,d,J=7.2Hz),1.34-1.8(3H,m),2.06(1H,sept,J=7.2Hz),2.35(2H,t,J=7.2Hz),2.9(1H,s),8.92(2H,s),9.10(1H,s);
m/z 246(M+),203(100%),107.
实施例13
采用实施例3的通用方法,还原实例9的第9号化合物来制备2-甲基-1-(3-甲基丁基)-1-(5-嘧啶基)-正丙醇(表1中第13号化合物)。此产物是一无色树胶,其特征如下:
元素分析
测量值(%):C,70.5;H,11.2;N,12.6
C13H22N2O计算值(%):C,70.3;H,9.9;N,12.6;
红外 3250,2950,1570,1470,1420,1170,910,740,640cm-1.
核磁共振(250MHz;CDCl3)0.62(3H,d,J=7.2Hz),0.7(6H,d,J=7.2Hz),0.92(3H,d,J=7.2Hz),1.15(2H,m),1.43(1H,sept,J=7.2Hz),1.83(2H,m),1.97(1H,sept,J=7.2Hz),2.9(1H,s),8.73(2H,s),9.05(1H,s);
m/z 222(M+),179(100%),161,151,123,107.
实施例14
采用实施例4的通用方法,通过1-戊炔与2,2-二甲基-1-(5-嘧啶基)-1-丙酮的反应来制备2,2-二甲基-1-(1-戊炔基)-1-(5-嘧啶基)-正丙醇(表1中第14号化合物)。2,2-二甲基-1-(5-嘧啶基)-1-丙酮中间体是通过5-溴代嘧啶与2,2-二甲基丙醛反应,然后用实施例4第1和第2阶段所述的通用方法将该反应的产物氧化而得到的。第14号化合物是一黄色固体,熔点为64-66℃。
元素分析
测量值(%):C,72.7;H,9.2;N,12.1
C14H20N2O计算值(%):C,72.4;H,8.6;N,12.1;
红外 3200,2950,2750,2210,1560,1400,1210,1140,1100,1050,1030,1000,940,890,860,760,730cm-1.
核磁共振(90MHz;CDCl3)1.02(9H,s),1.02(3H,t,J=7.2Hz),1.6(2H,sx,J=7.2Hz);2.3(2H,t,J=7.2Hz),3.79(1H,s),8.94(2H,s),9.08(1H,s);
m/z 232(M+),217,176(100%),147,107,57,41,29.
实施例15
采用实施例3的通用方法,通过还原实施例14第14号化合物来制备2,2-二甲基-1-戊基-1-(5-嘧啶基)-正丙醇(表1中第15号化合物)。此产物是一白色固体,熔点为66-67℃。
元素分析
测量值(%):C,71.0;H,10.2;N,11.7
C14H24N2O计算值(%):C,71.2;H,10.2;N,11.9;
红外 3200,2950,2750,1560,1400,1210,1140,1100,1050,1000,940,890,860 760,730cm-1.
核磁共振(90MHz;CDCl3)0.9(3H,t,J=7.2Hz),0.96(9H,s),1.12-1.42(6H,m),1.6-2.4(3H,m),8.78(2H,s),9.09(1H,s);
m/z 236(M+),180,165,151,132,123(100%),107,92,57,41.
实施例16
采用实施例14的通用方法,通过4-甲基-1-戊炔与2,2-二甲基-1-(5-嘧啶基)-1-丙酮的反应来制备2,2-二甲基-1-(4-甲基-1-戊炔基)-1-(5-嘧啶基)-正丙醇(表1中第16号化合物)。此产物是一米色固体,熔点为65-67℃。
元素分析
测量值(%):C,73.5;H,9.5;N,11.7
C15H22N2O计算值(%):C,73.2;H,8.9;N,11.4;
核磁共振(90MHz;CDCl3);1.01(9H,s),1.01(6H,d,J=7.2Hz),1.86(1H,m),2.24(2H,d,J=7.2Hz),3.36(1H,s),8.93(2H,s),9.08(1H,s);
m/z 246(M+),190(100%),147,57,43,41.
实施例17
采用实施例3的通用方法,通过还原实施例16的第16号化合物来制备2,2-二甲基-1-(4-甲基戊基)-1-(5-嘧啶基)-正丙醇(表1中第17号化合物)。此产物是一黄色树胶,其特征如下:
元素分析
测量值(%):C,72.3;H,10.4;N,11.0
C15H26N2O计算值(%):C,72.0;H,10.4;N,11.2;
红外 3350,2950,1560,1410,1340,1040,910,900,740,640cm-1.
核磁共振(250MHz;CDCl3)0.67(6H,d,J=7.2Hz),0.92(9H,s),1.18(4H,m),1.47(1H,m),1.7-2.3(3H,m),8.76(2H,s),9.07(1H,s);
m/z 250(M+),194,123,107,18(100%).
实施例18
采用实施例14的通用方法,通过3-甲基-1-丁炔与2,2-二甲基-1-(5-嘧啶基)-1-丙酮的反应来制备2,2-二甲基-1-(3-甲基-1-丁炔基)-1-(5-嘧啶基)-正丙醇(表1中第18号化合物)。此产物是一米色固体,熔点为84-85℃。
实施例19
采用实施例14的通用方法,通过5-氯-1-戊炔与2,2-二甲基-1-(5-嘧啶基)-1-丙酮的反应来制备2,2-二甲基-1-(5-氯-1-戊炔基)-1-(5-嘧啶基)-正丙醇(表1中第19号化合物)。此产物是一淡黄色固体,熔点为93-94℃。
元素分析
测量值(%):C,63.5;H,7.0;N,10.5;Cl,13.8
C14H19ClN2O计算值(%):C,63.0;h,7.1;N,10.5;Cl,13.3;
红外 3200,2950,2250,1570,1410,1210,1000,930,640cm-1.
核磁共振(90MHz;CDCl3)0.98(9H,s),2.02(2H,quin,J=7.2Hz),2.46(2H,t,J=7.2Hz),3.22(1H,s),3.60(2H,t,J=7.2Hz),8.82(2H,s),9.02(1H,s);
实施例20和21
表1中第23、24和60号化合物采用实施例4的通用方法制备。第23和24号化合物为油状物质,它们的核磁共振谱如下所示:第23号化合物
核磁共振(90MHz;CDCl3)
0.85(3H,d,J=7.2Hz),0.89(3H,t,J=7.2Hz),1.05(3H,d,J=7.2Hz),1.2-1.5(6H,m),2.02(1H,sept,J=7.2Hz),2.29(2H,t,J=7.2Hz),3.96(1H,s),8.88(2H,s),9.02(1H,s);
第24号化合物
核磁共振(90MHz;CDCl3)
0.85(3H,d,J=7.2Hz),0.89(3H,t,J=7.2Hz),1.07(3H,d,J=7.2Hz),1.2-1.7(8H,m),2.06(1H,sept,J=7.2Hz),2.31(2H,t,J=-7.2Hz),3.95(1H,s),8.88(2H,s),9.02(1H,s);
实施例22-27
表1中第31、32、33、37、38和43号化合物采用实施例14的通用方法制备。这些产物用表1所列熔点表征。
实施例28-35
表1中第20、21、22、26、29、30、34和48号合物,采用实施例3的通用方法,还原相应的炔类化合物(分别为表1中第10、11、12、23、18、31、32和37号化合物)来制备。其中那些固体产物用表1所列熔点表征。那些树胶产物的核磁共振谱特征如下:
第21号化合物
核磁共振(90MHz;CDCl3)
0.75(6H,d,J=7.2Hz),0.77(3H,t,J=7.2Hz),0.93(3H,d,J=7.2Hz),1.0-1.35(7H,m),1.9(3H,m),2.56(1H,s),8.7(2H,s),9.03(1H,s)
第22号化合物
核磁共振(90MHz;CDCl3)
0.80(3H,dJ=7.2Hz),0.84(6H,d,J=7.2Hz),0.95(3H,d,J=7.2Hz),1.0-1.6(7H,m),1.92(3H,m),2.15(1H,s),8.7(2H,s),9.05(1H,s);
第26号化合物
核磁共振(90MHz;CDCl3)
0.80(3H,d,J=7.2Hz),0.86(3H,t,J=7.2Hz),1.0(3H,d,J=7.2 5 Hz),1.1-1.4(10H,m),2.0(3H,m),2.4(1H,s),8.75(2H,s),9.08(1H,s);
实施例36
表1中第47号化合物是采用实施例3的通用方法,通过还原表1中第19号化合物制备的,不同之处是用载于活性碳上的铑作催化剂而不是用载于活性碳上的钯。此产物由表1中所列的熔点表征。
实施例37
表1中第35号化合物是按如下方法制备的:
向温度为-78℃的正丁基锂(4.8毫升,浓度2.5M,12毫摩尔)无水四氢呋喃(40毫升)溶液添加实施例14所制备的2,2-二甲基-1-(5-嘧啶基)-1-丙酮(2.0克,13毫摩尔)溶液。待反应混合物的温度升至室温后即将其倒入水中,并用乙醚(2×250毫升)萃取。收集有机相,用水和盐水洗涤,然后经硫酸镁干燥。除去溶剂并用闪式色谱提纯残余物。产物是一黄色油,其核磁共振谱特征如下:
核磁共振(90MHz;CDCl3)
0.86(3H,t,J=7.2Hz),0.94(9H,s),1.1-1.4(4H,m),1.8-2.1(3H,m),8.7(2H,s),9.04(1H,s);
实施例38
表1中第36号化合物按下法制备:
第一阶段
2,2-二甲基-1-(4-羟基-1-丁炔基)-1-(5-嘧啶基)-正丙醇的制备。
所需产物的保护性甲硅烷基醚是采用实施例14的通用方法,通过4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-丁炔(10.0克,54毫摩尔)与2,2-二甲基-1-(5-嘧啶基)-1-丙酮(7.2克,54毫摩尔)反应来制备的。将上述反应的产物溶于无水四氢呋喃(60毫升),然后加入分子筛4和氟化四丁基铵(27.6毫升,浓度1M,0.28摩尔)。将反应混合物搅拌24小时,再补加氟化四丁基铵(15毫升,浓度1M,15毫摩尔),并将此混合物加热回流1.5小时。待此混合物冷却后,将其过滤并除去溶剂。用闪式色谱提纯剩余物,得到所需的黄色固体产物(熔点130-131℃)
第2阶段
用以下方法将第1阶段的羟基产物氯化:
向上述第一阶段的产物(1.3克,6毫摩尔)和三乙胺(1.01克,10毫摩尔)及无水二氯甲烷组成的溶液添加甲磺酰氯(0.86克,7.5毫摩尔),所得到的混合物搅拌24小时。然后依次用1M盐酸、水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该反应混合物,其后再经硫酸镁脱水。除去溶剂得到一黄色油状物质,将其溶解在无水二甲基亚砜(50毫升)中。加入无水氯化锂(1.6克,38毫摩尔),将反应混合物在70-100℃加热2小时。待反应混合物的温度降至室温后,将其倒入水中并用乙醚萃取。收集有机相,用水和盐水洗涤,经硫酸镁干燥后将溶剂除去。通过闪式色谱将所得的剩余物提纯,得到第36号化合物的白色固体(熔点为84.5-85℃)。
实施例39
按照实施例38的方法,将2,2-二甲基-1-(3-羟基-1-戊炔基)-1-(5-嘧啶基)-正丙醇氯化,制备表1的第44号化合物。此产物是熔点为69-72℃的黄色固体。
实施例40
采用实施例1的通用方法,通过E-2,2,6,6-四甲基-4-庚烯-3-酮(1.68克,10毫摩尔)、5-溴代嘧啶(1.59克,10毫摩尔)及正丁基锂的反应来制备表1中第39号化合物。此产物是一白色固体,熔点为123-128℃。
本实例和以下实例中的烯酮中间体是由下面通用方法制备的:
于-78℃将正丁基锂(20.4毫升,浓度2.5M,51毫摩尔)在搅拌下加入二异丙胺(5.16克,51毫摩尔)无水四氢呋喃(50毫升)溶液中,此反应混合物搅拌30分钟。向此混合物添加溶于无水四氢呋喃(25毫升)中的适当的甲基酮(51毫摩尔),搅拌30分钟。最后再添加新戊醛(4.39克,51毫摩尔)无水四氢呋喃溶液,使反应混合物的温度升至室温并搅拌16小时。将反应混合物倒入水中,用乙醚萃取,然后洗涤、干燥,用闪式色谱提纯。
实施例41
此实施例介绍了通过还原表1中第2号化合物来制备2-甲基-1-(1-戊烯基)-1-(5-嘧啶基)-正丙醇(表1中第25号化合物)的方法。
向2-甲基-1-(1-戊炔基)-1-(5-嘧啶基)-正丙醇(2.0克,9毫摩尔)(按实施例2的方法制备的)的乙醇(180毫升)溶液中添加Lindlar催化剂(1克)。用氢气将反应器加压至60磅/吋2,在室温下进行搅拌。用气-液色谱跟踪反应进程,待反应完成后(1小时35分钟)滤掉催化剂,除去溶剂。收集有机相,用水和盐水洗涤,经硫酸镁干燥后除去溶剂。利用闪式色谱提纯所得的残余物,得到一无色树胶,其核磁共振谱所示的特征如下:
核磁共振(90MHz;CDCl3)
0.76(3H,t,J=7.2Hz),0.83(3H,d,J=7.2Hz),0.98(3H,d,J=7.2Hz),1.22(2H,q,J=7.2Hz),2.0(3H,m),2.33(1H,s)5.68(1H,dt,J=10.8 and 7.2Hz),5.98(1H,d,J=10.8Hz),8.76(2H,s),9.04(1H,s);
实施例42
此实施例介绍了表1中第50号化合物和表1中第4号化合物的炔丙醚的制备方法。
用汽油洗涤氢化钠(0.43克,浓度50%,9毫摩尔),将其脱油。然后除去汽油,添加无水二甲基甲酰胺(30毫升)。再向此溶液添加1-(4-甲基-1-戊炔基)-1-(5-嘧啶基)-正丙醇(2克,9毫摩尔)的二甲基甲酰胺(30毫升)溶液。停止发泡以后,添加炔丙基溴(1.07克,9毫摩尔),将反应混合物在80℃搅拌4小时。待反应混合物冷却到环境温度后,将其倒入水中,并用乙醚萃取。收集有机相,用水和盐水洗涤,经硫酸镁干燥,再除去溶剂。利用闪式色谱将所得的残余物提纯,得到红色油状产物。
核磁共振(90MHz;CDCl3)
0.75(3H,d,J=7.2Hz),1.08(6H,d,J=7.2Hz),1.15(3H,d,J=7.2Hz),2.05(2H,m),2.32(2H,d,J=7.2Hz),2.38(1H,t,J=2.7Hz),3.86(1H,dd,J=15.3 and 2.7Hz),4.32(1H,dd,J=15.3 and 2.7Hz),8.82(2H,s),9.08(1H,s);
实施例43-45
表1中第51、52和53号化合物是通过类似实施例42的方法分别使用甲基碘、乙基碘和烯丙基溴制备的。这些产物由核磁共振谱所示的特征如下:
第51号化合物
核磁共振(90MHz;CDCl3)
0.7(3H,d,J=7.2Hz),1.02(6H,d,J=7.2Hz),1.06(3H,d,J=7.2Hz),1.92(1H,sept,J=7.2Hz),2.04(1H,sept,J=7.2Hz),2.28(2H,d,J=7.2Hz),3.17(3H,s),8.84(2H,s),9.12(1H,s);
第52号化合物
核磁共振(90MHz;CDCl3)
0.75(3H,d,J=7.2Hz),1.07(6H,d,J=7.2Hz),1.13(3H,d,J=7.2Hz),1.19(3H,t,J=7.2Hz),1.99(2H,m),2.28(2H,d,J=7.2Hz),3.04(1H,m),3.66(1H,m),8.78(2H,s),9.02(1H,s);
第53号化合物
核磁共振(90MHz;CDCl3)
0.75(3H,d,J=7.2Hz),1.0(6H,d,J=7.2Hz),1.08(3H,d,J=7.2Hz),1.96(2H,m),2.24(2H,d,J=7.2Hz),3.5(1H,dd,J=12.6 and 5.4Hz),4.1(1H,dd,J=12.6 and 5.4hz),5.12(2H,m),5.76(1H,m),8.75(2H,s),9.02(1H,s).
实施例46
此实施例介绍了表1中第54号化合物和表1中第4号化合物的乙酸酯的制备方法。
向1-(4-甲基-1-戊炔基)-1-(5-嘧啶基)-正丙醇(92克,9毫摩尔)无水吡啶(40毫升)溶液添加乙酐(0.7克,9毫摩尔),将反应混合物回流16小时。待此混合物温度降至室温后,将其倒入水中,用乙醚萃取,洗涤,干燥,除去溶剂。利用闪式色谱将所得的残留物提纯,得到一红色油状产物,其核磁共振谱特征如下:
核磁共振(90MHz;CDCl3)
0.78(3H,d,J=7.2Hz),1.06(6H,d,J=7.2Hz),1.12(3H,d,J=7.2Hz),1.98(2H,m),2.06(3H,s),2.29(2H,d,J=7.2Hz),8.79(2H,s),9.04(1H,s)
实施例47
此实施例介绍了3-氟-2,2-二甲基-1-(3,3-二甲基-1-丁烯基)-1-(5-嘧啶基)-正丙醇(表1中第49号化合物)的制备方法。
采用实施例1的通用方法,将E-1-氟-2,2,6,6-四甲基-4-庚烯-3-酮(1.49克,8毫摩尔)与5-溴嘧啶(1.25克,8毫摩尔)和正丁基锂(3.15毫升,浓度2.5M,8毫摩尔)。产物为白色固体(熔点126-128℃)。
实施例48
此实施例介绍了表1中第55号化合物的制备方法。
采用实施例1的通用方法,将E-4,4-二甲基-1-(1′-甲基环丙基)-2-戊烯-1-醇(1.33克,8毫摩尔)与5-溴嘧啶(1.25g,8毫摩尔)和正丁基锂(3.15毫升,浓度2.5M,8毫摩尔)反应。产物为白色固体(熔点109-110℃)
实施例49
此实施例介绍了表1中第56号化合物的制备方法。
第1阶段
环丙基-(5-嘧啶基)甲醇的制备。
采用实施例1的通用方法,将环丙烷甲酸甲醛(cyclopropanecarboxaldehyde)(19克,0.27摩尔)与5-溴嘧啶(43.2克,0.27摩尔)和正丁基锂(108.6毫升,浓度2.5M,0.27摩尔)反应,得到一淡黄色色油状产物。
第2阶段
环丙基5-嘧啶基甲酮的制备
向氧化铬(Ⅵ)(42.4克,0.41摩尔)的无水二氯甲烷(1000毫升)悬浮液中添加无水吡啶(66毫升,0.825摩尔),将此混合物搅拌半小时。然后在搅拌下滴加由第1阶段的产物(10克,66毫摩尔)和无水二氯甲烷(125毫升)混合而成的溶液。2小时后,将反应混合物倒入乙醚中并过滤。用硫酸铜溶液和盐水洗涤滤出液,然后经硫酸镁干燥,最后除去溶剂。用闪式色谱提纯,得到淡黄色油状产物。
第3阶段
采用实施例4的通用方法,将4-甲基-1-戊炔(0.82克,10毫摩尔)与第2阶段的产物(1.48克,10毫摩尔),正丁基锂(4毫升,浓度2.5M,10毫摩尔)和氯化钛三异丙氧化物(10毫升,浓度1M,10毫摩尔)反应,得到所需的无色树胶,其特征由核磁共振谱给出。
核磁共振(90MHz;CDCl3)
0.5-0.9(4H,m),0.95(6H,d,J=7.2Hz),1.3-1.4(1H,m),1.8(1H,m),2.15(2H,d,J=7.2Hz),4.2(1H,br),8.98(2H,s),9.12(1H,s)
实施例50
表1中第57号化合物是采用实施例49的通用方法制备的,它是一无色树胶,其特征由核磁共振谱给出。
核磁共振(90MHz;CDCl3)
0.5-0.8(4H,m),0.94(3H,t,J=7.2Hz),1.2-1.3(1H,m),1.48(2H,sx,J=7.2Hz),2.18(2H,t,J=7.2Hz),8.97(2H,s),9.12(1H,s);
采用实施例3的通用方法将第57号化合物还原可得到第58号化合物,其特征由核磁共振谱给出如下:
核磁共振(90MHz;CDCl3)
0.2-0.6(4H,m),0.82(3H,t,J=7.2Hz),1.05-1.35(7H,m),1.5-2.0(2H,m),2.68(1H,s),8.85(2H,s),9.08(1H,s);m/z
实施例51
此实施例介绍了2,2-二甲基-1-(2-戊炔基)-1-(5-嘧啶基)-正丙醇(表1中第45号化合物)的制备方法。
第1阶段
2,2-二甲基-1-炔丙基-1-(5-嘧啶基)-正丙醇的制备。
搅拌下于0℃向由镁碎屑(0.58克,24毫摩尔)、氯化汞(催化的)和无水乙醚(20毫升)混合而成的悬浮液中添加炔丙基溴(2.1克,18毫摩尔)无水乙醚(20毫升)溶液。1小时后,再添加2,2-二甲基-1-(5-嘧啶基)-1-丙酮(2.0克,12毫摩尔)无水乙醚(20毫升)溶液。混合物变稠难以搅拌。使反应混合物的温度升至环境温度,静置16小时。将反应混合物倒入水中,并用乙醚(2×250毫升)萃取。收集有机相,用水和盐水洗涤,经硫酸镁干燥后,除去溶剂。利用闪式色谱提纯所得的残余物,得到一黄色固体产物(0.6克,24.4%),熔点为174-176℃。
第2阶段
于-78℃向第1阶段产物(0.7克,4毫摩尔)的无水四氢呋喃(30毫升)溶液添加双(三甲基硅)酰胺锂盐(Lithium bis(trimethylsilyl)amide)(8.3毫升,浓度1M,8.3摩尔),将此混合物搅拌45分钟。然后加入硫酸二甲酯(0.5克,0.39毫摩尔)无水四氢呋喃(20毫升)溶液,将此反应混合物倒入水中,用乙醚萃取,用水和盐水洗涤,干燥,最后除去溶剂。用闪式色谱提纯所得的剩余物,得到熔点为117℃的淡黄色固体产物。
实施例52
用实施例51的通用方法制备表1中第46号化合物,但用硫酸二乙酯代替硫酸二甲酯作为烷基化试剂。产物是熔点为47-49℃的黄色固体。
实施例53
此实施例介绍了2,2-二甲基-1-(2-环丙基乙基)-1-(5-嘧啶基)-正丙醇(表1中第41号化合物)的制备方法。
第1阶段
2,2,6,6-四甲基-4-(环丙基甲基)-3,5-庚二酮的制备方法。
向2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮(18.4克)乙醇(100毫升)溶液添加碳酸钾(20.7克),接着添加环丙基甲基溴(13.5克)。将此混合物加热回流16小时。再向此反应混合物添加碘化钾(2克)和补加的环丙基甲基溴(2克),再回流8小时。冷却反应混合物,将其在真空中浓缩。将水加入残余物,并用乙醚萃取所得的混合物。用水和盐水洗涤乙醚萃取物。经真空浓缩得到一油状产物,此产物无需进一步提纯可直接使用。
第2阶段
2,2-二甲基-5-环丙基-3-戊酮的制备。
将第1阶段的产物(23.8克)加入氢化钠(12.0克)乙醇(150毫升)溶液,将此混合物加热回流5小时。静置过夜后,将此混合物倒入水中,用乙醚萃取。将乙醚萃取物洗涤、干燥、在真空中浓缩,蒸馏产物得到一油状物,它无需进一步提纯可直接使用。
第3阶段
采用实施例1的通用方法,将第2阶段的产物与正丁基锂和5-溴嘧啶反应,得到树胶状的上述标题化合物,其特征如下面核磁共振谱所示:
核磁共振(90MHz;CDCl3)
0.02(2H,complex),0.48(2H,complex),0.68(1H,complex),0.90(1H,complex),1.02(9H,s),1.22(1H,complex),2.08(1H,complex),2.32(1H,complex),2.40(1H,s),8.84(2H,s),9.16(1H,s)
实施例54
此实施例介绍了2,2-二甲基-1-(环戊基甲基)-1-(5-嘧啶基)-正丙醇(表1中第42号化合物)的制备方法。第1阶段
2,2-二甲基-4-环戊基-3-丁酮的制备。
在氮气保护下向2-环丙烯基乙酰氯(11.7克)无水乙醚(20毫升)溶液添加碘化铜(Ⅰ)(1.3克)。将此混合物冷却至175℃,搅拌下滴加2M氯化叔丁基镁乙醚溶液(14毫升)。滴加完毕后,使此混合物的温度缓慢地升至室温,然后将其倒入含有稀盐酸的冰水中。将混合物过滤,分离乙醚层并进行洗涤和干燥。经真空浓缩得到一油状粗酮产物,它可不经提纯直接使用。
第2阶段
采用实施例1的通用方法,将第1阶段的产物与正丁基锂和5-溴嘧啶反应,得到无色粘稠油状的上述标题产物,经研磨可得到熔点为97.7-100℃的白色固体。
实施例55
表1中第40号化合物是采用实施例54的通用方法,在第1阶段以2-(1-环戊烯基)乙酰氯为起始化合物制备的。此产物是比例大约为4∶3的非对映异构体的混合物,是熔点为79-81℃的固体。
实施例56
表1中第27号化合物是采用实施例54的通用方法制备,不同之处是在第1阶段使用氯化异丙基镁而不是使用氯化叔丁基镁。此产物熔点为82.2-85.3℃。
实施例57
表1中第28号化合物是采用实施例55的通用方法制备的,不同之处是在第一阶段使用氯化异丙基镁而不是氯化叔丁基镁。此产物是一树胶,其特征如下面核磁共振谱所示:
核磁共振(90MHz;CDCl3)
0.78(3H,2xd J=7Hz),1.0(3H,2xd J=7Hz)0.8-2.6(H,complex),2.72 and 2.82(1H,2xs),5.25 and 5.64(1H,2x complex),5.70(1H,complex),8.82(2H,s),9.12(1H,s).
实施例58和59
表1中第61和63号化合物是采用实施例41的通用方法,通过分别还原第16和4号化合物制备的。它们的特征如下面核磁共振谱所示:
第61号化合物
核磁共振(90MHz;CDCl3)
0.57(3H,d,J=7.2Hz),0.71(3H,d,J=7.2Hz),0.93(9H,s),1.2-2.0(3H,m),2.55(1H,s),5.75(1H,dt,J=11.7 and 6.3Hz),6.3(1H,d,J=11.7Hz),8.78(2H,s),9.06(1H,s);
第63号化合物
核磁共振(90MHz;CDCl3)
0.62(3H,d,J=7.2Hz),0.76(6H,d,J=7.2Hz),0.94(3H,d,J=7.2Hz),1.2-1.55(1H,m),1.7-2.1(3H,m),5.68(1H,dt,J=11.7 and 6.3Hz),6.0(1H,d,J=11.7Hz),8.79(2H,s),9.1(1H,s);
实施例60
在五种作物或果树上试验表1中1-3号化合物作为植物生长调节剂对有关植物生长调节的各种生长效应的活性。
分类法
这里所选用的植物种类在表2列出,它们都处在长叶阶段并被喷了药。用旋转喷雾器(tracksprayer)和SS8004E(Teejet)喷嘴施用每种浓度为4000ppm的药剂(有效成分4千克/公顷,田间施用容积1000升/公顷)。
喷药后使这些植物在25℃昼温/22℃夜温的暖房中生长,必要时可施以补充光照(用汞蒸汽灯),以提供16小时的光照期。温带谷类如小麦和大麦例外,它们在16℃昼温/13℃夜温下生长。
根据不同的季节,这些植物在暖房中生长2-6周以后,用肉眼评估其形貌特征。用空白制剂作为对比对这些植物进行评估。结果在表3中给出。
符号的解释:
R=阻滞生长
G=绿化作用
A=顶端损伤
T=分蘖或副稍
I=叶舌间或节间长度的减少
所有效应均分为1-3级用肉眼评估,其中:
1=10-30%
2=31-60%
3=61-100%
空白表示效果小于10%。
实施例61
采用实施例60的方法试验表1中其它化合物的植物生长调节剂活性,不同之处是本试验包括番茄作为附加的品种。将番茄(Ailsa Craig)单独栽培在一个3吋盆的泥碳中,并在2-2 1/2 叶生长期对其进行处理。试验结果在表4中给出,其中番茄由符号TO代表,其它符号的意义与表3相同。
“T”(分蘖)符号一栏打星号(*)的数据表示分蘖减少。
实施例62
中间体抑制试验
分类法
此试验包括稻谷、春大麦和苹果树三种植物。这些植物的品种和喷药时的生长期概括于表5中。化合物分别以500ppm和2000ppm的浓度用全面喷雾的形式施用(有效组分0.5-2千克/公顷,田间施用容积1000升/公顷),对于苹果树的某些试验属例外。这可在本试验中引发叶和根组分,即此试验可同时揭示根作用及叶作用化合物的活性。对于苹果树的中间体抑制试验(其结果在表9中给出)情况有所不同,其中将仅在叶上喷药(浓度2000ppm)与根渗透(浓度也是2000ppm)进行了比较。稻谷是在4吋“水稻”盆中栽培的,即茎的底部和根浸泡在类似于水稻田条件的水中。春大麦和苹果树是在4吋盆中栽培的。春大麦和稻谷处理后大约28天,测量其到最上部叶舌的高度,苹果树处理后约28天,测量其到顶部的高度。结果在表6-表9中给出。在每种情况下,将每种化合物施用浓度为500ppm和2000ppm的试验结果与同一试验中空白试样的高度相比较,并作为相对于空白试样高度所减少的百分数给出。空白试样表明所用化合物在此具体的施用比例下做为抑制剂基本上是无活性的。
实施例63
在此实施例中,将本发明的化合物与英国专利说明书第1,218,623号中所公开的和本发明化合物最接近的现有技术的化合物作了比较。此化合物在上述专利说明书第6页第45行中被称为α,α-双(异丙基)-5-嘧啶基甲醇(或在本文所用的命名法中称为2-甲基-1-异丙基-1-(5-嘧啶基)-正丙醇)。此现有技术的化合物是采用实施例1的通用方法,在正丁基锂的存在下通过5-溴嘧啶与二-异丙基酮反应来制备的。
此现有技术的化合物与本发明的化合物是采用实施例62所述的中间体抑制试验以并列的形式进行比较的,结果在表10-表12中给出,其中“A”代表此现有技术的化合物(2-甲基-1-异丙基-1-(5-嘧啶基)-正丙醇)。
实施例64
对实施例62所述的一般中间体抑制试验做些改动,即增加了向日葵的试验,植物的品种及喷药时的生长阶段均概括在表13中。除了上述这些变化,大麦、稻谷和苹果树的生长条件均与实施例62相同,向日葵的生长条件与苹果树的相同。试验化合物用2000克/公顷的比例以向整个植物(全面)喷药的方式施用到大麦、稻谷和苹果树上。试验化合物施于向日葵时,则分别以2000克/公顷的比例单独喷在叶上和以2000克/公顷的比例进行根渗透。
对于大麦和稻谷,在处理后第21天测量到其最上端叶舌的高度;对于苹果树,在处理后第21天测量到其顶部的高度;对于向日葵,在处理后14天测量到其顶部的高度。试验结果作为与空白试样相比较高度减少的百分数在表14中给出。
实施例65
此实施例介绍了对于多种植物叶真菌病害进行实验时,第1、7、16、19和55号化合物的杀真菌性能。所采用的技术如下。
将植物栽培在4厘米直径的微型盆的John Innes Possitng混合肥料中。实验化合物或者与含水分散液(Dispersol T)一起研磨或者溶于丙酮或丙酮/乙醇配成制剂,使用前将其稀释到所需的浓度。对于叶子病害,这些制剂(活性组分为100ppm)喷到叶子上并施于土壤中植物的根部。采用喷药方式以达到最大滞留量,采用根渗透则应达到大约相当于40ppm有效成分/干土壤的最终浓度。当用喷雾法向谷类施药时,可添加吐温20(Tween20)将最终浓度调至0.05%。
在大多数试验中,向植物移植病菌的前一两天,将这些化合物施到土壤(根)和叶子上(通过喷雾)。对于Erysiphe graminis的试验属例外,需在处理前24小时向植物移植病菌。叶病原是作为孢子悬浮液喷施在试验植物的叶子上的。移植后,将这些植物放在适当的环境中,使其发生侵染,然后进行培养,直至可评价病害时为止。根据病害和环境的不同,移植和评价之间的间隔在4-14天的范围变化。
病害的控制按下列等级记录:
4=无病害
3=未处理植物病害程度为痕量-5%
2=未处理植物病害程度为6-25%
1=未处理植物病害程度为26-59%
0=未处理植物病害程度为60-100%
试验结果在表15中给出。
将本发明化合物配制成适于施用的组合物的方法在下列实施例66-75中予以一般性的介绍。
实施例66
将下列组分混合并搅拌直至所有组分都被溶解为止,即可配成可乳化的浓缩物。
表1的化合物 10%
十二烷基苯磺酸钙 5%
“SYNPERONIC”NP13 5%
“Aromasol”H 80%
实施例67
在添加水的存在下将前三种组分在一起研磨,然后在乙酸钠中混合可制备一种颗粒形式的、易分散在液体(如水)中的组合物。将所得的混合物干燥,并使其通过大小为44-100的英国标准筛网,得到所需尺寸的颗粒。
表1的化合物 50%
“Dispersol”T 25%
“SYNPERONIC”NP5 1.5%
乙酸钠 23.5%
实施例68
将下列组分一起研磨,制备一种易于分散在液体中的粉末制剂。
表1的化合物 45%
“Dispersol”T 5%
“SYNPERONIC”NX 0.5%
“Cellofas”B600 2%
瓷土GTY粉末 47.5%
实施例69
将活性组分溶于丙酮,并将所得的液体喷到活性白土(attapulgite clay)粒剂上。然后将溶剂蒸发掉,制得一种粒剂组合物。
表1的化合物 5%
活性白土粒剂 95%
实施例70
通过混合下面三种组分制备一种适用于拌种的组合物。
表1的化合物 50%
矿物油 2%
瓷土 48%
实施例71
将活性组分与滑石相混合制备一种喷粉粉末。
表1的化合物 5%
滑石 95%
实施例72
球磨下面给出的组分,然后将此研磨混合物与水形成水悬浮液,可制备一流态制剂。
表1的化合物 40%
“Dispersol”T 4%
“SYNPERONIC”NP5 1%
水 55%
实施例73
通过混合下面给出的组分,然后研磨此混合物直至所有组分彻底混合,制成一种可分散的粉末制剂。
表1的化合物 25%
“Aerosol”OT/B 2%
“Dispersol”A.C 5%
瓷土 28%
硅石 40%
实施例74
此实施例介绍了一种可分散粉末制剂的制备方法。混合不同的组分,然后在粉碎研磨机中研磨此混合物。
表1的化合物 25%
“PERMINAL”BX 1%
“Dispersol”T 5%
聚乙烯基吡咯烷酮 10%
硅石 25%
瓷土 34%
实施例75
通过混合及研磨将下面给出的组分配成可分散的粉末。
表1的化合物 25%
“Aerosol”OT/B 2%
“Dispersol”A 5%
瓷土 68%
在实施例66-75中,所有组分的比例均以重量百分比计。
下面解释一下以上提到的各种商标和商品名所代表的组合物或物质。
“SYNPERONIC”NP13:壬基酚(1摩尔)与环氧乙烷(13摩尔)的缩合物。
“AROMASOL”H:多种烷基苯的溶剂混合物。
“DISPERSOL”T和AC:甲醛与萘磺酸钠缩合物和硫酸钠的混合物。
“SYNPERONIC”NP5:壬基酚(1摩尔)与氧化萘(5.5摩尔)的缩合物。
CELLOFAS B600:羧甲基纤维素钠盐增稠剂。
表2
整个植物筛选试验的实验条件
JIP*=John Innes盆栽混合肥料
表5
中间体抑制试验的试验条件
JIP1=John Innes盆栽混合肥料
SM2=壤土和砂砾的混合物
表10
稻谷高度降低的百分数
(相对于空白试样)
表11
春大麦高度降低的百分数
(相对于空白试样)
表12
苹果树高度降低的百分数
(相对于空白试样)
用于整个植物筛选试验的植物品种和试验条件
JIP*=John Innes盆栽混合肥料
表14
高度降低的百分数