一种头孢羟氨苄化合物及其药物组合物.pdf

《一种头孢羟氨苄化合物及其药物组合物.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种头孢羟氨苄化合物及其药物组合物.pdf（16页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。

1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410708761.2(22)申请日 2014.11.28C07D 501/22(2006.01)C07D 501/12(2006.01)A61K 31/545(2006.01)(71)申请人珠海金鸿药业股份有限公司地址 519041 广东省珠海市金湾区金海岸生物工业区(72)发明人上官清(74)专利代理机构北京元中知识产权代理有限责任公司 11223代理人另婧(54) 发明名称一种头孢羟氨苄化合物及其药物组合物(57) 摘要本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种头孢羟氨苄化合物及其药物组合物。所述的头孢羟氨苄化合物为头孢羟氨苄。

2、水合物，所述头孢羟氨苄水合物的分子式为C16H17N3O5S3.5H2O，其结构式如下：本发明还提供含有所述的头孢羟氨苄化合物的药物组合物，所述的药物组合物可制备成药学上可接受的各种剂型，本发明优选咀嚼片和胶囊。本发明的头孢羟氨苄化合物具有显著改善其水溶性和吸湿性的优点。(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书2页 说明书12页 附图1页(10)申请公布号 CN 104447795 A(43)申请公布日 2015.03.25CN 104447795 A1/2 页21. 一 种 头 孢 羟 氨 苄 化 合 物， 其 特 征 在 于， 所 述 的 头。

3、 孢 羟 氨 苄 化 合 物 为 头 孢 羟 氨 苄 水 合物， 所述的头孢羟氨苄水合物的分子式为 C16H17N3O5S3.5H2O， 其结构式如下 ：2. 根 据 权 利 要 求 1 所 述 的 头 孢 羟 氨 苄 化 合 物， 其 特 征 在 于， 所 述 的 头 孢 羟 氨 苄 水 合 物使用 Cu-K 射线测量得到的 X- 射线粉末衍射图谱如图 1 所示。3.一种权利要求 1或 2所述的头孢羟氨苄化合物的制备方法， 其特征在于， 所述的头孢羟氨苄化合物晶体的制备方法包括以下步骤 ：1) 将 头 孢 羟 氨 苄 原 料 药 溶 解 于 由 水、 乙 腈 和 四 氢 呋 喃 配 成 的 。

4、混 合 溶 液 A 中， 用 盐 酸 调节 pH值至 2.0 2.4， 得到头孢羟氨苄的水 /乙腈 /四氢呋喃溶液， 其中头孢羟氨苄原料药与混合溶液 A 的重量体积比为 1g:50 100ml ；2) 在频率为 15 22KHz、 输出功率为 30 60W 的声场下， 边搅拌边滴加入 2 8的由 丙 酮 和 乙 醚 配 成 的 混 合 溶 液 B， 滴 加 完 后 关 闭 声 场， 静 置 养 晶 5 8 小 时 ； 得 到 晶 体 后 过滤， 用无水乙醇洗涤， 真空干燥 4 8 小时， 得到头孢羟氨苄水合物。4.根据权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 1)中， 所述混合溶液 A。

5、中， 水、 乙腈和四氢呋喃的体积比为 10:3 6 ： 1 3。5.根据权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 2)中， 搅拌速度为 100 120转/ 分钟。6.根据权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 2)中， 滴加的混合溶液 B的体积为头孢羟氨苄的水 / 乙腈 / 四氢呋喃溶液的 3 8 倍 ； 滴加速度为 50 100ml/min。7.根据权利要求 6所述的制备方法， 其特征在于， 所述的混合溶液 B中丙酮和乙醚的体积比为 1 ： 3 6。8.一种药物组合物， 其特征在于， 所述的药物组合物含有权利要求 1或 2所述的头孢羟氨苄化合物。9. 根据权利要求 8 所述。

6、的药物组合物， 其特征在于， 所述的药物组合物为咀嚼片。10. 根据权利要求 9 所述的药物组合物， 其特征在于， 所述的咀嚼片包括如下原辅料组分 ：权 利 要 求 书CN 104447795 A2/2 页3权 利 要 求 书CN 104447795 A1/12 页4一种头孢羟氨苄化合物及其药物组合物技术领域0001 本 发 明 属 于 医 药 技 术 领 域， 具 体 地 说， 涉 及 一 种 头 孢 羟 氨 苄 化 合 物 及 其 药 物 组 合物。背景技术0002 头孢羟氨苄， 化学名称为 (6R,7R)-3-甲基 -7-(R)-2-氨基 -2-(4-羟基苯基 )乙酰氨基 -8- 氧代 。

7、-5- 硫杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -2- 甲酸一水合物， 它是一种众所 周 知 的 具 有 抗 菌 活 性 的 抗 生 素， 是 由 美 国 勃 列 斯 多 - 迈 耶 公 司 开 发 的 第 二 代 口 服 头 孢 菌素， 具有抗菌谱广、 抗原性弱， 疗效好、 毒性低和使用安全的特点。0003 目 前， 市 场 上 的 头 孢 羟 氨 苄 产 品 一 般 都 是 头 孢 羟 氨 苄 的 单 水 化 合 物， 在 外 部 环 境下 比 较 稳 定， 易 于 保 存。 头 孢 羟 氨 苄 单 水 合 物 的 分 子 式 为 C16H17N3O5SH2O， 分 子 量 3。

8、81.41。不含结晶水的头孢羟氨苄化学结构式如下 ：0004 0005 头 孢 羟 氨 苄 单 水 化 合 物 是 白 色 或 类 白 色 结 晶 粉 末， 微 溶 于 水， 不 溶 于 氯 仿 和 乙 醚，遇酸稳定， 在碱性环境中容易降解。分解温度 197。0006 早 在 上 个 世 纪 七 十 年 代， 英 国 专 利 UK 1,240,687 就 第 一 次 制 得 了 头 孢 羟 氨 苄 单水 化 合 物 并 准 确 给 出 了 其 化 学 结 构 式。 他 们 使 用 D- 氨 基 - 对 羟 基 苯 乙 酸 的 衍 生 物(氨基被保护 )作为 7-ADCA酰化剂， 其中他们发现产。

9、率最高的酰化剂为 D- 氨基 - 对羟 基 苯 -t- 丁 氧 基 羰 基 氨 - 乙 酸， 他 们 也 将 这 种 方 法 称 为 t-BOC 法。 但 是 采 用 t-BOC法 生 产 头 孢 羟 氨 苄 单 水 化 合 物 产 率 很 低， 无 法 工 业 化， 而 且 过 程 中 使 用 的 试 剂 极 其 昂 贵， 因此， t-BOC 法已被淘汰。 美国专利 US 3,985,741 改进了 t-BOC 法， 采用 D- 氨基 - 对羟基苯甘氨酸混合酸酐作为酰化剂， 其中的 - 氨基用 - 酮化合物如乙酰乙酸甲酯保护。这 种 改 进 优 势 并 不 十 分 显 著， 而 且 生 产 。

10、过 程 中 使 用 高 浓 度 的 甲 醇， 导 致 得 到 的 头 孢 羟 氨 苄单水化合物产品甲醇含量偏高， 因此仍然不具有工业可行性。0007 在欧洲专利 EP 0,302,145 中提出一种新工艺 ： 将头孢羟氨苄的 N， N- 二甲基甲酰胺 (DMF) 溶 剂 化 合 物 悬 浮 在 水 与 异 丙 醇 的 混 合 溶 剂 中 进 行 结 晶， 这 样 得 到 的 产 品 收 率 可 达90以上， 而产品纯度通过高压液相色谱 HPLC分析均在 98以上。 但此方法中异丙醇是不可 替 代 的， 异 丙 醇 是 一 种 有 毒 溶 剂， 用 在 药 物 生 产 中 可 能 会 对 患 者。

11、 造 成 一 定 的 毒 副 作 用， 这需要进一步的验证。0008 CN102268019A 公 开 了 一 种 包 括 如 下 处 理 步 骤 的 头 孢 羟 氨 苄 化 合 物 及 其 制 法 ： 步说 明 书CN 104447795 A2/12 页5骤 1)， 向 原 料 头 孢 羟 氨 苄 中 加 入 乙 醇 或 乙 醚， 控 制 温 度 不 超 过 30， 剧 烈 搅 拌， 然 后 进 行 过滤， 滤 饼 用 温 度 不 超 过 15 的 乙 醇 或 乙 醚 进 行 洗 涤， 真 空 干 燥 或 空 气 晾 干 ； 步 骤 2)， 将 滤 饼放 入 氨 水 中， 温 和 搅 拌， 。

12、控 制 pH 值 不 超 过 9， 获 得 头 孢 羟 氨 苄 的 氨 水 溶 液， 然 后 将 析 出 的 沉淀 物 过 滤 掉 ； 步 骤 3)， 向 头 孢 羟 氨 苄 的 氨 水 溶 液 中 缓 慢 加 入 浓 度 为 1 3mol/L 的 盐 酸， 温度 控 制 在 30 60， 最 终 pH 控 制 在 4.0 6.0， 保 持 30 分 钟 到 5 小 时， 慢 慢 有 晶 体 析 出，然 后 逐 步 将 温 度 降 低 至 最 低 10， 静 置 结 晶， 抽 滤， 真 空 干 燥， 得 头 孢 羟 氨 苄 精 品 ； 步 骤 4)，任选将析出结晶后的结晶母液返回步骤 3)。 。

13、本发明方法大大提高了头孢羟氨苄的纯度， 并显著降低了有关物质含量， 提高了制剂产品的质量， 减少了毒副作用。0009 CN102134250A 公 开 了 一 种 生 产 头 孢 羟 氨 苄 单 水 合 物 晶 体 的 方 法。 将 头 孢 羟 氨 苄的 N， N- 二甲基甲酰胺溶 剂化合物加入到 N， N- 二甲基甲酰胺与水组成的混合溶剂中， 头孢羟氨苄溶剂化合物混合溶剂的质量比 1 ： 1 1 2， 搅拌得到悬浮液， 加料时维持温度在 15 30 时 维 持 溶 液 pH 值 在 6.0 7.5 ； 待 头 孢 羟 氨 苄 溶 剂 化 合 物 全 部 转 头 孢 羟 氨 苄单水合物后， 将。

14、悬浮液的 pH 值在 1 20 分钟内降至 4.5 5.0， 维持温度在 10 18，搅 拌 养 晶 10 90 分 钟 ； 养 晶 结 束 后 过 滤、 洗 涤、 干 燥 后 得 到 产 品 为 四 方 片 状 晶 体 形 式 的 头孢 羟 氨 苄 单 水 合 物。 通 过 此 方 法 得 到 的 四 方 片 状 头 孢 羟 氨 苄 单 水 合 物， 其 产 品 粒 度 分 布 均匀， 不发生聚结， 适用于工业生产。0010 然 而 现 有 技 术 的 头 孢 羟 氨 苄 溶 解 性 不 好， 且 容 易 吸 湿， 在 一 定 程 度 上 限 制 了 其 应用。有鉴于此， 特提出本发明。发明。

15、内容0011 本 发 明 的 目 的 在 于 提 供 一 种 新 的 头 孢 羟 氨 苄 化 合 物， 该 化 合 物 不 容 易 吸 湿， 且 具有显著改善其溶解性的优点。0012 为实现本发明的目的， 本发明采用如下技术方案 ：0013 一 种 头 孢 羟 氨 苄 化 合 物， 其 中， 所 述 的 头 孢 羟 氨 苄 化 合 物 为 头 孢 羟 氨 苄 水 合 物， 所述头孢羟氨苄水合物的分子式为 C16H17N3O5S3.5H2O， 其结构式如下 ：0014 0015 所 述 的 头 孢 羟 氨 苄 化 合 物 使 用 Cu-K 射 线 测 量 得 到 的 X- 射 线 粉 末 衍 射。

16、 图 谱 如 图1 所示。0016 本发明的目的还在于提供上述头孢羟氨苄化合物的制备方法。0017 所述的制备方法包括以下步骤 ：0018 1) 将 头 孢 羟 氨 苄 原 料 药 溶 解 于 由 水、 乙 腈 和 四 氢 呋 喃 配 成 的 混 合 溶 液 A 中， 用 盐说 明 书CN 104447795 A3/12 页6酸调节 pH值至 2.0 2.4， 得到头孢羟氨苄的水 /乙腈 /四氢呋喃溶液， 其中头孢羟氨苄原料药与混合溶液 A 的重量体积比为 1g:50 100ml ；0019 2) 在 频 率 为 15 22KHz、 输 出 功 率 为 30 60W 的 声 场 下， 边 搅 。

17、拌 边 滴 加 入 2 8的由丙酮和乙醚配成的混合溶液 B， 滴加完后关闭声场， 静置养晶 5 8小时 ； 得到晶体后过滤， 用无水乙醇洗涤， 真空干燥 4 8 小时， 得到头孢羟氨苄化合物晶体。0020 上述制备方法中， 其中， 步骤 1)中， 所述混合溶液 A中， 水、 乙腈和四氢呋喃的体积比为 10:3 6 ： 1 3。0021 步骤 2) 中， 搅拌速度为 100 120 转 / 分钟。0022 步骤 2)中， 滴加的混合溶液 B的体积为头孢羟氨苄的水 /乙腈 /四氢呋喃溶液的3 8 倍 ； 滴加速度为 50 100ml/min。0023 其中， 所述的混合溶液 B 中丙酮和乙醚的体积。

18、比为 1 ： 3 6。0024 本 发 明 还 提 供 一 种 药 物 组 合 物， 所 述 的 药 物 组 合 物 含 有 本 发 明 所 述 的 头 孢 羟 氨 苄化合物。0025 本发明的药物组合物可为各种制剂的形式， 其中优选咀嚼片。0026 所述的咀嚼片包括如下原辅料组分 ：0027 0028 0029 下面对本发明的技术方案作进一步详细的解释和说明。0030 现 有 技 术 中 公 开 了 头 孢 羟 氨 苄 的 结 晶 形 式， 但 仍 存 在 着 水 溶 性 不 好、 易 吸 湿 等 缺点。 为此， 本发明人经过反复试验， 通过外加声场的手段， 并且改变重结晶的溶剂， 制备出了。

19、一 种 颗 粒 均 匀、 纯 度 高 的 不 同 于 现 有 技 术 的 头 孢 羟 氨 苄 水 合 物 晶 体， 通 过 Cu-K 射 线 测 量得到的 X- 射线粉末衍射图谱如图 1 所示， 在水中的溶解度为 18.5mg/ml。0031 目 前 对 已 知 化 合 物 的 新 晶 型 的 研 究 日 益 成 为 热 点， 通 过 不 同 的 结 晶 方 法 制 备 出的 不 同 晶 体 在 稳 定 性、 水 溶 性、 生 物 利 用 度 等 方 面 均 有 可 能 带 来 意 想 不 到 的 优 点。 本 发 明通 过 对 结 晶 条 件 的 研 究， 得 到 的 头 孢 羟 氨 苄 水。

20、 合 物 晶 体 经 高 效 液 相 色 谱 检 测， 其 纯 度 可 达99.98， 并 无 溶 剂 残 留， 因 此 是 一 种 非 常 安 全 的 化 合 物 形 式， 非 常 适 用 于 制 备 各 种 药 物 组合物制剂。 本发明通过外加超声波、 并通过对温度等条件的控制， 制备出了一种与现有技术不 同 的 头 孢 羟 氨 苄 水 合 物 新 晶 型， 经 扫 描 电 子 显 微 镜 观 察 及 粒 度 测 定 仪 测 量， 该 晶 体 的 主说 明 书CN 104447795 A4/12 页7粒度为 50 80m， 分布宽度为 30 90m ； 优选主粒度为 50 75m， 分布宽。

21、度为 35 85m。本发明制备得到的头孢羟氨苄的粒径均匀。0032 本 发 明 制 备 的 头 孢 羟 氨 苄 水 合 物， 特 别 适 用 于 制 备 含 有 头 孢 羟 氨 苄 的 药 物 组 合物， 其 具 体 配 方 可 根 据 本 领 域 技 术 人 员 的 基 本 常 识 配 制， 无 需 付 出 创 造 性 劳 动。 头 孢 羟 氨苄 的 剂 型 可 选 自 片 剂、 胶 囊 剂、 咀 嚼 片、 分 散 片、 颗 粒 剂、 干 混 悬 剂 等， 本 发 明 优 选 咀 嚼 片、 胶囊， 更优选咀嚼片。0033 所 述 的 咀 嚼 片 包 括 如 下 原 辅 料 组 分 ： 头 孢。

22、 羟 氨 苄 110-550 重 量 份、 甘 露 醇240-1050重量份、 蔗糖 110-500重量份、 麦芽糖糊精 15-90重量份、 阿司帕坦 0.5-5重量份、甜橙粉末香精 10-70 重量份、 薄荷脑 0.5-5 重量份、 硬脂酸镁 3-25 重量份和水适量。0034 经 溶 出 度 试 验 证 实， 本 发 明 制 备 的 头 孢 羟 氨 苄 水 合 物 制 成 的 胶 囊 溶 出 度 高， 适 于临床应用。0035 本发明的头孢羟氨苄水合物的制备方法包括以下步骤 ：0036 1) 将 头 孢 羟 氨 苄 原 料 药 溶 解 于 由 水、 乙 腈 和 四 氢 呋 喃 配 成 的 。

23、混 合 溶 液 A 中， 用 盐酸调节 pH值至 2.0 2.4， 得到头孢羟氨苄的水 /乙腈 /四氢呋喃溶液， 其中头孢羟氨苄原料药与混合溶液 A 的重量体积比为 1g ： 50 100ml ；0037 2) 在 频 率 为 15 22KHz、 输 出 功 率 为 30 60W 的 声 场 下， 边 搅 拌 边 滴 加 入 2 8的由丙酮和乙醚配成的混合溶液 B， 滴加完后关闭声场， 静置养晶 5 8小时 ； 得到晶体后过滤， 用无水乙醇洗涤， 真空干燥 4 8 小时， 得到头孢羟氨苄水合物晶体。0038 本 发 明 选 用 了 乙 腈、 四 氢 呋 喃、 丙 酮、 乙 醚 和 水 的 混 。

24、合 溶 剂， 并 通 过 外 加 声 场， 制 备得 到 了 一 种 全 新 的 头 孢 羟 氨 苄 水 合 物 晶 体。 本 发 明 选 用 水、 乙 腈 和 四 氢 呋 喃 组 成 的 混 合 溶液 A作为本发明重结晶的良溶剂， 选择丙酮和乙醚配成的混合溶剂 B作为不良溶剂， 通过控制 不 良 溶 剂 的 加 入 速 度， 从 而 使 头 孢 羟 氨 苄 溶 液 的 饱 和 溶 解 度 缓 慢 下 降， 同 时 通 过 外 加 声场， 避免了头孢羟氨苄的聚结、 “结胨 ”现象的产生， 从而得到了粒度分布均匀的头孢羟氨苄水 合 物 新 晶 体。 惊 喜 地 发 现， 在 结 晶 过 程 中 。

25、外 加 声 场 得 到 的 头 孢 羟 氨 苄 水 合 物 晶 体 的 粒 径分 布 更 加 集 中， 即 晶 体 的 颗 粒 更 加 均 匀， 且 粒 径 小 于 不 外 加 声 场 的 情 况， 这 可 能 是 由 于 声 场的 空 化 作 用 影 响 了 结 晶 过 程， 促 进 了 晶 核 的 形 成， 并 且 使 结 晶 的 速 度 均 匀 一 致， 从 而 形 成 了颗粒均匀的结晶。0039 本 发 明 的 水 合 物 晶 体 较 现 有 技 术 来 讲， 其 纯 度 有 了 很 大 的 提 高， 这 是 由 于 本 发 明优 化 了 溶 剂 体 系， 对 各 溶 剂 的 比 例 。

26、做 了 深 入 的 研 究， 从 而 使 本 发 明 的 溶 液 中 的 杂 质 在 声 场的 作 用 下， 无 法 掺 杂 或 者 沉 降 吸 附 于 晶 体， 且 无 溶 剂 残 留。 并 且， 本 发 明 通 过 在 头 孢 羟 氨 苄的水 /乙腈 /四氢呋喃溶液中添加低温的丙酮 /乙醚混合溶液， 从而降低了体系的温度， 使头孢羟氨苄的饱和溶解度缓慢下降也是使制备得到高纯度的水合物晶体的原因之一。0040 经 溶 解 度 和 吸 湿 性 试 验 表 明， 本 发 明 的 头 孢 羟 氨 苄 水 合 物 较 现 有 技 术 的 头 孢 羟 氨苄相比， 具有明显改善的溶解性和吸湿性。0041。

27、 同 时 经 过 溶 出 度 试 验， 表 明 在 处 方 和 制 备 方 法 相 同 的 情 况 下， 采 用 本 发 明 的 头 孢羟氨苄水合物晶体制得的头孢羟氨苄胶囊具有较好的溶出度。附图说明0042 图 1 为本发明实施例 1 制得的头孢羟氨苄水合物的 X- 射线粉末衍射图谱 ；说 明 书CN 104447795 A5/12 页80043 图 2 为本发明实施例 1 制得的头孢羟氨苄水合物的热重分析图。具体实施方式0044 以 下 为 本 发 明 的 具 体 实 施 方 式， 所 述 的 实 施 例 是 为 了 进 一 步 描 述 本 发 明， 而 不 是限制本发明。0045 实施例 。

28、1、 头孢羟氨苄水合物晶体的制备0046 1) 将 头 孢 羟 氨 苄 原 料 药 溶 解 于 由 水、 乙 腈 和 四 氢 呋 喃 配 成 的 混 合 溶 液 A 中， 用 盐酸 调 节 pH 值 至 2.0， 得 到 头 孢 羟 氨 苄 的 水 / 乙 腈 / 四 氢 呋 喃 溶 液， 其 中 头 孢 羟 氨 苄 原 料药 与 混 合 溶 液 A( 混 合 溶 液 A 中 水、 乙 腈 和 四 氢 呋 喃 的 体 积 比 为 10:3:1) 的 重 量 体 积 比 为1g:50ml ；0047 2)在频率为 15KHz、 输出功率为 30W的声场下， 在搅拌速度为 100转 /分钟的搅拌下。

29、以 50ml/min 滴加入 2的由丙酮和乙醚配成的混合溶液 B( 混合溶液 B 中丙酮和乙醚的体积比为 1 ： 3)， 滴加的丙酮和乙醚的混合溶液 B 的体积为头孢羟氨苄的水 / 乙腈 / 四氢呋喃溶液的 3 倍 ； 滴加完后关闭声场， 静置养晶 5 小时 ； 得到晶体后过滤， 用无水乙醇洗涤， 真空干燥 4 小时， 得到头孢羟氨苄水合物晶体。0048 通过 Cu-K射线测量得到的 X-射线粉末衍射图谱如图 1所示 ； 该头孢羟氨苄水合物 晶 体 的 溶 解 度 (25 ) 为 18.5mg/ml， 该 晶 体 的 主 粒 度 为 50 80m， 分 布 宽 度 为 30 90m。经高效液相。

30、色谱检测， 其纯度为 99.98。0049 采用美国 Perkin-Elmer公司 PE Pyris Diamond TG热分析仪， 热重分析实验表明( 见 图 2) ： 本 实 施 例 制 备 的 头 孢 羟 氨 苄 水 合 物 中 含 14.802 的 水 分， 这 与 含 3.5 个 结 晶 水( 理论值为 14.775 ) 的结果在误差范围内， 在 197.5开始分解。0050 实施例 2、 头孢羟氨苄水合物晶体的制备0051 1) 将 头 孢 羟 氨 苄 原 料 药 溶 解 于 由 水、 乙 腈 和 四 氢 呋 喃 配 成 的 混 合 溶 液 A 中， 用 盐酸 调 节 pH 值 至。

31、 2.4， 得 到 头 孢 羟 氨 苄 的 水 / 乙 腈 / 四 氢 呋 喃 溶 液， 其 中 头 孢 羟 氨 苄 原 料药 与 混 合 溶 液 A( 混 合 溶 液 A 中 水、 乙 腈 和 四 氢 呋 喃 的 体 积 比 为 10:6 ： 2) 的 重 量 体 积 比 为1g:100ml ；0052 2)在频率为 22KHz、 输出功率为 60W的声场下， 在搅拌速度为 120转 /分钟的搅拌下以 100ml/min滴加入 8的由丙酮和乙醚配成的混合溶液 B(混合溶液 B中丙酮和乙醚的体积比为 1 ： 6)， 滴加的丙酮和乙醚的混合溶液 B 的体积为头孢羟氨苄的水 / 乙腈 / 四氢呋喃。

32、溶液的 8 倍 ； 滴加完后关闭声场， 静置养晶 8 小时 ； 得到晶体后过滤， 用无水乙醇洗涤， 真空干燥 8 小时， 得到头孢羟氨苄水合物晶体。0053 通 过 Cu-K 射 线 测 量 得 到 的 X- 射 线 粉 末 衍 射 图 谱 如 图 1 所 示 ； 该 头 孢 羟 氨 苄 水合 物 晶 体 的 溶 解 度 (25 ) 为 18.3mg/ml， 该 晶 体 的 粒 径 为 50 75m， 分 布 宽 度 为 35 85m。经高效液相色谱检测， 其纯度为 99.96。0054 采用美国 Perkin-Elmer公司 PE Pyris Diamond TG热分析仪， 得到的热重分析图。

33、与实施例 1 一致。0055 实施例 3、 头孢羟氨苄水合物晶体的制备0056 1) 将 头 孢 羟 氨 苄 原 料 药 溶 解 于 由 水、 乙 腈 和 四 氢 呋 喃 配 成 的 混 合 溶 液 A 中， 用 盐酸 调 节 pH 值 至 2.2， 得 到 头 孢 羟 氨 苄 的 水 / 乙 腈 / 四 氢 呋 喃 溶 液， 其 中 头 孢 羟 氨 苄 原 料说 明 书CN 104447795 A6/12 页9药 与 混 合 溶 液 A( 混 合 溶 液 A 中 水、 乙 腈 和 四 氢 呋 喃 的 体 积 比 为 10:5:3) 的 重 量 体 积 比 为1g:80ml ；0057 2)在。

34、频率为 20KHz、 输出功率为 50W的声场下， 在搅拌速度为 110转 /分钟的搅拌下以 80ml/min 滴加入 5的由丙酮和乙醚配成的混合溶液 B( 混合溶液 B 中丙酮和乙醚的体积比为 1 ： 5)， 滴加的丙酮和乙醚的混合溶液 B 的体积为头孢羟氨苄的水 / 乙腈 / 四氢呋喃溶液的 5 倍 ； 滴加完后关闭声场， 静置养晶 6 小时 ； 得到晶体后过滤， 用无水乙醇洗涤， 真空干燥 7 小时， 得到头孢羟氨苄水合物晶体。0058 通 过 Cu-K 射 线 测 量 得 到 的 X- 射 线 粉 末 衍 射 图 谱 如 图 1 所 示 ； 该 头 孢 羟 氨 苄 水合 物 晶 体 的。

35、 溶 解 度 (25 ) 为 18.3mg/ml， 该 晶 体 的 粒 径 为 50 80m， 分 布 宽 度 为 30 90m。经高效液相色谱检测， 其纯度为 99.99。0059 采用美国 Perkin-Elmer公司 PE Pyris Diamond TG热分析仪， 得到的热重分析图与实施例 1 一致。0060 实施例 4、 头孢羟氨苄水合物晶体的制备0061 1) 将 头 孢 羟 氨 苄 原 料 药 溶 解 于 由 水、 乙 腈 和 四 氢 呋 喃 配 成 的 混 合 溶 液 A 中， 用 盐酸 调 节 pH 值 至 2.3， 得 到 头 孢 羟 氨 苄 的 水 / 乙 腈 / 四 氢。

36、 呋 喃 溶 液， 其 中 头 孢 羟 氨 苄 原 料 药与 混 合 溶 液 A( 混 合 溶 液 A 中 水、 乙 腈 和 四 氢 呋 喃 的 体 积 比 为 10:5:1.5) 的 重 量 体 积 比 为1g:75ml ；0062 2)在频率为 18KHz、 输出功率为 40W的声场下， 在搅拌速度为 105转 /分钟的搅拌下以 85ml/min 滴加入 6的由丙酮和乙醚配成的混合溶液 B( 混合溶液 B 中丙酮和乙醚的体积比为 1 ： 5)， 滴加的丙酮和乙醚的混合溶液 B 的体积为头孢羟氨苄的水 / 乙腈 / 四氢呋喃溶液的 7 倍 ； 滴加完后关闭声场， 静置养晶 6 小时 ； 得到。

37、晶体后过滤， 用无水乙醇洗涤， 真空干燥 7 小时， 得到头孢羟氨苄水合物晶体。0063 通 过 Cu-K 射 线 测 量 得 到 的 X- 射 线 粉 末 衍 射 图 谱 如 图 1 所 示 ； 该 头 孢 羟 氨 苄 水合 物 晶 体 的 溶 解 度 (25 ) 为 18.4mg/ml， 该 晶 体 的 粒 径 为 50 75m， 分 布 宽 度 为 35 85m。经高效液相色谱检测， 其纯度为 99.98。0064 采用美国 Perkin-Elmer公司 PE Pyris Diamond TG热分析仪， 得到的热重分析图与实施例 1 一致。0065 实施例 5、 头孢羟氨苄水合物晶体的制。

38、备0066 1) 将 头 孢 羟 氨 苄 原 料 药 溶 解 于 由 水、 乙 腈 和 四 氢 呋 喃 的 混 合 溶 液 A 中， 用 盐 酸 调节 pH值至 2.4， 得到头孢羟氨苄的水 /乙腈 /四氢呋喃溶液， 其中头孢羟氨苄原料药与混合溶液 A(混合溶液 A中水、 乙腈和四氢呋喃的体积比为 10:4:2.5)的重量体积比为 1g:90ml ；0067 2)在频率为 21KHz、 输出功率为 58W的声场下， 在搅拌速度为 112转 /分钟的搅拌下以 90ml/min 滴加入 5的由丙酮和 乙醚的混合溶液 B( 混合溶液 B 中丙酮和乙醚的体积比为 1 ： 6)， 滴加的丙酮和乙醚的混合。

39、溶液 B 的体积为头孢羟氨苄的水 / 乙腈 / 四氢呋喃溶液的 7 倍 ； 滴加完后关闭声场， 静置养晶 7 小时 ； 得到晶体后过滤， 用无水乙醇洗涤， 真空干燥 6 小时， 得到头孢羟氨苄水合物晶体。0068 通 过 Cu-K 射 线 测 量 得 到 的 X- 射 线 粉 末 衍 射 图 谱 如 图 1 所 示 ； 该 头 孢 羟 氨 苄 水合 物 晶 体 的 溶 解 度 (25 ) 为 18.2mg/ml， 该 晶 体 的 粒 径 为 50 80m， 分 布 宽 度 为 30 90m， 经高效液相色谱检测， 其纯度为 99.97。说 明 书CN 104447795 A7/12 页1000。

40、69 采用美国 Perkin-Elmer公司 PE Pyris Diamond TG热分析仪， 得到的热重分析图与实施例 1 一致。0070 制剂实施例 1、 头孢羟氨苄咀嚼片0071 (1) 处方0072 0073 (2) 制备工艺0074 称 取 实 施 例 1 制 得 的 头 孢 羟 氨 苄 水 合 物 晶 体 和 过 80 目 筛 的 甘 露 醇、 麦 芽 糖 糊 精、蔗 糖、 阿 司 帕 坦、 薄 荷 脑 和 甜 橙 粉 末 香 精， 置 一 步 造 粒 机 中 混 合 均 匀， 喷 入 适 量 水 制 粒， 经 热风 循 环 烘 箱 50 干 燥 后 称 重， 称 取 处 方 量 的 硬 脂 酸 镁， 与 干 燥 颗 粒 一 起 加 入 混 合 机 中 混 合均匀， 检测混粉含量后按 0.125g 规格压片， 即得。0075 制剂实施例 2、 头孢羟氨苄咀嚼片0076 (1) 处方0077 0078 (2) 制备工艺0079 称 取 实 施 例 2 制 得 的 头 孢 羟 氨 苄 水 合 物 晶 体 和 过 80 目 筛 的 甘 露 醇、 麦 芽 糖 糊 精、说 明 书CN 104447795 A10。