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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410681084.X(22)申请日 2014.11.25C07D 403/06(2006.01)C07C 51/41(2006.01)C07C 63/08(2006.01)(71)申请人 浙江康多利药业有限公司地址 317513 浙江省台州市温岭市石塘镇水仙岙村(72)发明人 庄小恩 汪存红 宋恒昌(74)专利代理机构 杭州君度专利代理事务所( 特殊普通合伙 ) 33240代理人 王桂名(54) 发明名称一种高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法(57) 摘要本发明涉及一种高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法，包括下述步骤：（1）重氮化反应4-。
2、(1H-1,2,4- 三氮唑 -1- 基甲基 ) 苯胺与亚硝酸钠水溶液反应得到重氮盐 ；（2）留氮还原、肼化反应 ：重氮盐先用亚硫酸钠水溶液进行留氮还原后，在浓硫酸作用下肼化生成1-(4-肼基苯基)甲基 -1,2,4- 三氮唑 ；（3）吲哚化反应 ：1-(4- 肼基苯基)甲基-1,2,4-三氮唑与4-二甲胺基丁醛缩二甲醇进行吲哚化反应得到利扎曲坦碱 ；（4）成盐反应 ：利扎曲坦碱与苯甲酸成盐。本发明杂质百分比小于 0.5%，并且任意单杂均小于 0.1%，同时还具有收率高、原料易得、反应条件温和、安全、不需要特殊设备、成本低等优点，本发明总收率高，适合工业化生产。(51)Int.Cl.(19)中。
3、华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书2页 说明书8页(10)申请公布号 CN 104478858 A(43)申请公布日 2015.04.01CN 104478858 A1/2 页21.一种高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法，其特征在于包括下述步骤 ：（1）重氮化反应 ：4-(1H-1,2,4- 三氮唑 -1- 基甲基 ) 苯胺与亚硝酸钠水溶液反应得到重氮盐 ；（2）留氮还原、肼化反应 ：重氮盐先用亚硫酸钠水溶液进行留氮还原后，在浓硫酸作用下肼化生成 1-(4- 肼基苯基 ) 甲基 -1,2,4- 三氮唑 ；（3）吲哚化反应 ：1-(4- 肼基苯基 ) 甲基 -1,2,4- 三氮。
4、唑与 4- 二甲胺基丁醛缩二甲醇进行吲哚化反应得到利扎曲坦碱 ；（4）成盐反应 ：利扎曲坦碱与苯甲酸成盐。2.根据权利要求 1 所述的高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法，其特征在于 ：步骤（ ）中，所述亚硝酸钠水溶液的质量浓度为 29.5 43.5%，4-(1H-1,2,4- 三氮唑 -1- 基甲基 )苯胺与亚硝酸钠的质量比为 1 ：0.35 0.60。3.根据权利要求 1 所述的高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法，其特征在于 ：步骤（2）中，所述亚硫酸钠水溶液的质量浓度为 20 30%，亚硫酸钠、浓硫酸与 4-(1H-1,2,4- 三氮唑 -1- 基甲基 ) 苯胺的质量比为 1.5 2.5 ：2.1。
5、 2.8 ：1。4.根据权利要求 1 所述的高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法，其特征在于 ：步骤（3）中，4-二甲胺基丁醛缩二甲醇与4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)苯胺的质量比为1.31.9 ：1。5.根据权利要求 1 所述的高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法，其特征在于 ：步骤（4）中，苯甲酸与 4-(1H-1,2,4- 三氮唑 -1- 基甲基 ) 苯胺的质量比为 0.41 0.65 ：1。6.根据权利要求 1 所述的高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法，其特征在于 ：吲哚化反应得到的利扎曲坦碱进行了纯化处理，所述纯化处理的步骤为 ：先降温至 20 30后，加入氨水调pH 7.58.0，用有。
6、机溶剂提取杂质，再把水相用氨水调pH至9.09.5后，用有机溶剂萃取多次，合并有机相后减压浓缩得利扎曲坦碱纯品。7.根据权利要求 1 所述的高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法，其特征在于包括下述步骤：（1）重氮化反应 ：4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)苯胺在浓盐酸水溶液中搅拌至固体溶解，降温至 -5 0，开始滴加亚硝酸钠溶液，温度控制在 0下，滴加完毕 0 5保温反应 1 2小时得到重氮盐 ；（2）留氮还原、肼化反应 ：氮气保护下，将重氮盐滴加入温度为 0 5的亚硫酸钠水溶液中，于 5 10搅拌0.5 1 小时，再升温至 20 30保温搅拌 0.5 1.5 小时，然后升温至 75 90。
7、反应1.5 2.5 小时 ；反应结束降温至 50 60再滴加入浓硫酸，滴加完毕加热至 60 70保温反应 1.5 2.5 小时 ；（3）吲哚化反应 ：步骤（2）反应结束后降温至 10 20，加入 4- 二甲胺基丁醛缩二甲醇，搅拌 10 18小时，再升温至 70 75反应 2.5 3.5 小时，反应结束降温至 20 30，加入氨水调 pH 7.5 8.0，用乙酸乙酯提取杂质，再把水相用氨水调 pH 9.0 9.5，用乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相减压浓缩后得到利扎曲坦碱纯品 ；权 利 要 求 书CN 104478858 A2/2 页3（4）成盐反应 ：利扎曲坦碱纯品中加入丙酮搅拌均匀，加入苯甲酸。
8、后再升温至 30 40，溶解后，自然降温搅拌 10 15 分钟再在 0下保温 5.5 6.5 小时，过滤得苯甲酸利扎曲坦粗品，无水乙醇重结晶后得苯甲酸利扎曲坦。8.根据权利要求 7 所述的高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法，其特征在于包括下述步骤：（1）重氮化反应 ：在 250ml 的反应瓶中，投入 4-(1H-1,2,4- 三氮唑 -1- 基甲基 ) 苯胺 15g，水 60ml，浓盐酸30ml，搅拌至固体溶解，降温至-2，开始滴加质量浓度为29.9%的亚硝酸钠溶液27.4g，温度控制在 0下，滴加完毕 0保温反应 1 小时得到重氮盐 ；（2）留氮还原、肼化反应 ：氮气保护下，将重氮盐滴加入温度为。
9、0的150g质量浓度为20%的亚硫酸钠溶液中，于8搅拌 0.5 小时，再升温至 20保温搅拌 1 小时，然后升温至 75反应 2 小时 ；反应结束降温至 60再滴加入 39.6g 浓硫酸，滴加完毕加热至 65保温 2 小时 ；（3）吲哚化反应 ：步骤（2）反应结束后降温至20，加入4-二甲胺基丁醛缩二甲醇23.4g，搅拌15小时，再升温至 70反应 3 小时，反应结束降温至 20，加入氨水调 pH 至 7.5，用 30ml 的乙酸乙酯提取杂质，再把水相用氨水调 pH 至 9.0，用乙酸乙酯分三次萃取，每次 90ml，合并有机相于 40减压浓缩后得到利扎曲坦碱纯品 ；（4）成盐反应 ：利扎曲坦碱。
10、纯品中加入 60ml 丙酮搅拌均匀，加入 7g 苯甲酸后再升温至 35，溶解后，自然降温搅拌10分钟再0下保温6小时，过滤得苯甲酸利扎曲坦粗品，无水乙醇重结晶后得苯甲酸利扎曲坦。权 利 要 求 书CN 104478858 A1/8 页4一种高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法技术领域0001 本发明涉及一种药物的制备方法，尤其是涉及一种高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法。背景技术0002 苯甲酸利扎曲坦（rizatriptan）是美国默克公司研制开发的新型治疗偏头痛药物。利扎曲坦治疗偏头痛疗效明显，安全性及耐受性良好，在治疗急性偏头痛方面优于同类药物佐米曲坦（zolmitriptan）及那拉曲坦（nar。
11、atriptan），也优于传统药物如咖啡因 / 麦角胺，有较高的临床应用价值，是一个具有较大市场前景的药物。0003 关于苯甲酸利扎曲坦（化合物 1）的合成，国外已有文献报道，归纳起来主要有两条路线 ：一条是以三氮唑钠（化合物 2）为起始原料，经缩合得 1-(1,2,4- 三氮唑基 -1- 甲基 )-4- 硝基（化合物 3），然后经还原制得 1-(1,2,4- 三氮唑基 -1- 甲基 )-4- 苯胺（化合物4），通过氨基肼化得 1-(4- 肼基苯基 ) 甲基 -1,2,4- 三氮唑（化合物 5），然后与 4- 氯丁醛缩二甲醇（化合物 6）成环合成吲哚环 5-(1,2,4- 三氮唑基 -1- 甲。
12、基 )-1- 氢 - 吲哚 -3- 乙胺（化合物 7），再甲基化制得利扎曲坦 ；另一条是将化合物 4 的氨基邻位进行碘化，然后与4- 羟基丁炔反应合成吲哚环，制得利扎曲坦。第二条路线所用的试剂如单氯化碘、硅烷化4- 羟丁炔等来源困难、价格昂贵，不利于工业化生产。0004 第一条路线在制备苯甲酸利扎曲坦时，会在吲哚化反应时生成一种二聚体的聚合物杂质，其结构式为 ：根据现有技术，无法解决吲哚化反应时所生成的聚合物杂质，而且上述聚合物杂质含量一般会占总量的 20% 以上，该杂质的物理化学性质（在有机溶剂中的碱或盐的溶解性）使它难以通过常规结晶技术从利扎曲坦中分离出来。目前只有柱色谱技术分离对于杂质与。
13、利扎曲坦的分离是非常有用的，但是，柱色谱分离技术操作繁琐，工艺收率很低，最高仅为16.8%。说 明 书CN 104478858 A2/8 页50005 现有药典标准中，对于高纯度的苯甲酸利扎曲坦需要满足杂质百分比小于 0.5%，并且任意单杂均小于 0.1%，因此，通过现有技术方法生产制备得到的苯甲酸利扎曲坦是不可接受的药物制剂。发明内容0006 为了克服现有技术存在的不足，本发明提供了一种在工业化的基础上得到符合药用要求的高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法。0007 一种高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法，包括下述步骤 ：（1）重氮化反应 ：4-(1H-1,2,4- 三氮唑 -1- 基甲基 ) 苯胺与。
14、亚硝酸钠水溶液反应得到重氮盐 ；（2）留氮还原、肼化反应 ：重氮盐先用亚硫酸钠水溶液进行留氮还原后，在浓硫酸作用下肼化生成 1-(4- 肼基苯基 ) 甲基 -1,2,4- 三氮唑 ；（3）吲哚化反应 ：1-(4- 肼基苯基 ) 甲基 -1,2,4- 三氮唑与 4- 二甲胺基丁醛缩二甲醇进行吲哚化反应得到利扎曲坦碱 ；（4）成盐反应 ：利扎曲坦碱与苯甲酸成盐。0008 作为优选，步骤（1）中，所述亚硝酸钠水溶液的质量浓度为29.543.5%，4-(1H-1,2,4- 三氮唑 -1- 基甲基 ) 苯胺与亚硝酸钠的质量比为 1 ：0.35 0.60。0009 作为优选，步骤（2）中，所述亚硫酸钠水溶。
15、液的质量浓度为 20 30%，亚硫酸钠、浓硫酸与 4-(1H-1,2,4- 三氮唑 -1- 基甲基 ) 苯胺的质量比为 1.5 2.5 ：2.1 2.8 ：1。0010 作为优选，步骤（3）中，4- 二甲胺基丁醛缩二甲醇与 4-(1H-1,2,4- 三氮唑 -1- 基甲基 ) 苯胺的质量比为 1.3 1.9 ：1。0011 作为优选，步骤（4）中，苯甲酸与 4-(1H-1,2,4- 三氮唑 -1- 基甲基 ) 苯胺的质量比为 0.41 0.65 ：1。0012 作为优选，吲哚化反应得到的利扎曲坦碱进行了纯化处理，所述纯化处理的步骤为 ：先降温至2030后，加入氨水调pH 7.58.0，用有机溶。
16、剂提取杂质，再把水相用氨水调 pH 至 9.0 9.5 后，用有机溶剂萃取多次，合并有机相后减压浓缩得利扎曲坦碱纯品。0013 在 pH 7.5 8.0 条件下，通过有机溶剂如乙酸乙酯的萃取，从反应物料中去除释放的杂质，将水相的 pH 提调至 9.0 9.5，则有利于将利扎曲坦碱萃取入有机相中。0014 作为优选，所述的高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法，包括下述步骤 ：（1）重氮化反应 ：4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)苯胺在浓盐酸水溶液中搅拌至固体溶解，降温至 -5 0，开始滴加亚硝酸钠溶液，温度控制在 0下，滴加完毕 0 5保温反应 1 2小时得到重氮盐 ；（2）留氮还原、肼化反。
17、应 ：氮气保护下，将重氮盐滴加入温度为 0 5的亚硫酸钠水溶液中，于 5 10搅拌0.5 1 小时，再升温至 20 30保温搅拌 0.5 1.5 小时，然后升温至 75 90反应1.5 2.5 小时 ；反应结束降温至 50 60再滴加入浓硫酸，滴加完毕加热至 60 70保温反应 1.5 2.5 小时 ；（3）吲哚化反应 ：说 明 书CN 104478858 A3/8 页6步骤（2）反应结束后降温至 10 20，加入 4- 二甲胺基丁醛缩二甲醇，搅拌 10 18小时，再升温至 70 75反应 2.5 3.5 小时，反应结束降温至 20 30，加入氨水调 pH 7.5 8.0，用乙酸乙酯提取杂质，。
18、再把水相用氨水调 pH 9.0 9.5，用乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相减压浓缩后得到利扎曲坦碱纯品 ；（4）成盐反应 ：利扎曲坦碱纯品中加入丙酮搅拌均匀，加入苯甲酸后再升温至 30 40，溶解后，自然降温搅拌 10 15 分钟再在 0下保温 5.5 6.5 小时，过滤得苯甲酸利扎曲坦粗品，无水乙醇重结晶后得苯甲酸利扎曲坦。0015 制备过程中，通过合理控制各组分之间的用量、反应过程中的温度、反应时间、以及过程中 pH 的控制等工艺条件，不仅使得制备得到的目标产物的纯度达到 99.5%（HPLC）以上，而且有效提高了目标产物的收率。0016 作为优选，所述的高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法，包括。
19、下述步骤 ：（1）重氮化反应 ：在 250ml 的反应瓶中，投入 4-(1H-1,2,4- 三氮唑 -1- 基甲基 ) 苯胺 15g，水 60ml，浓盐酸30ml，搅拌至固体溶解，降温至-2，开始滴加质量浓度为29.9%的亚硝酸钠溶液27.4g，温度控制在 0下，滴加完毕 0保温反应 1 小时得到重氮盐 ；（2）留氮还原、肼化反应 ：氮气保护下，将重氮盐滴加入温度为0的150g质量浓度为20%的亚硫酸钠溶液中，于8搅拌 0.5 小时，再升温至 20保温搅拌 1 小时，然后升温至 75反应 2 小时 ；反应结束降温至 60再滴加入 39.6g 浓硫酸，滴加完毕加热至 65保温 2 小时 ；（3）。
20、吲哚化反应 ：步骤（2）反应结束后降温至20，加入4-二甲胺基丁醛缩二甲醇23.4g，搅拌15小时，再升温至 70反应 3 小时，反应结束降温至 20，加入氨水调 pH 至 7.5，用 30ml 的乙酸乙酯提取杂质，再把水相用氨水调 pH 至 9.0，用乙酸乙酯分三次萃取，每次 90ml，合并有机相于 40减压浓缩后得到利扎曲坦碱纯品 ；（4）成盐反应 ：利扎曲坦碱纯品中加入 60ml 丙酮搅拌均匀，加入 7g 苯甲酸后再升温至 35，溶解后，自然降温搅拌10分钟再0下保温6小时，过滤得苯甲酸利扎曲坦粗品，无水乙醇重结晶后得苯甲酸利扎曲坦。0017 本发明工艺路线如下 ：说 明 书CN 104。
21、478858 A4/8 页7本发明采用 4-(1,2,4- 三氮唑 -1- 基 ) 甲基 苯胺跟亚硝酸钠反应得到重氮盐，用亚硫酸钠进行留氮还原，然后与浓硫酸作用下肼化，再与 4- 二甲胺基丁醛缩二甲醇进行吲哚化反应得到利扎曲坦碱，用相关溶剂对利札曲坦碱进行纯化，然后与苯甲酸成盐得到符合药典标准的苯甲酸利扎曲坦。0018 本发明杂质百分比小于 0.5%，并且任意单杂均小于 0.1%，同时还具有收率高、原料易得、反应条件温和、安全、不需要特殊设备、成本低等优点，本发明总收率高，适合工业化生产。具体实施方式0019 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明保护的范围并不限于此。0020 实施。
22、例 1一种高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法，具体包括下述步骤 ：（1）重氮化反应 ：在 250ml 的反应瓶中，投入 4-(1H-1,2,4- 三氮唑 -1- 基甲基 ) 苯胺 15g，水 60ml，浓盐酸30ml，搅拌至固体溶解，降温至-2，开始滴加质量浓度为29.9%的亚硝酸钠溶液27.4g，温度控制在 0下，滴加完毕 0保温反应 1 小时得到重氮盐 ；（2）留氮还原、肼化反应 ：氮气保护下，将重氮盐滴加入温度为0的150g质量浓度为20%的亚硫酸钠溶液中，于8搅拌 0.5 小时，再升温至 20保温搅拌 1 小时，然后升温至 75反应 2 小时 ；反应结束降温至 60再滴加入 39.6g 浓。
23、硫酸，滴加完毕加热至 65保温 2 小时 ；（3）吲哚化反应 ：步骤（2）反应结束后降温至20，加入4-二甲胺基丁醛缩二甲醇23.4g，搅拌15小时，再升温至 70反应 3 小时，反应结束降温至 20，加入氨水调 pH 至 7.5，用 30ml 的乙酸乙酯提取杂质，再把水相用氨水调 pH 至 9.0，用乙酸乙酯分三次萃取，每次 90ml，合并有机相于 40减压浓缩后得到利扎曲坦碱纯品 ；（4）成盐反应 ：说 明 书CN 104478858 A5/8 页8利扎曲坦碱纯品中加入 60ml 丙酮搅拌均匀，加入 7g 苯甲酸后再升温至 35，溶解后，自然降温搅拌10分钟再0下保温6小时，过滤得苯甲酸利。
24、扎曲坦粗品，无水乙醇重结晶后得苯甲酸利扎曲坦 15g，熔点 179 180，含量 99.8%（HPLC 归一化法）；元素分析 ( %) ：C 67.86，H 6.41，N 17.8（计算值 ：C 67.87，H 6.42，N 17.9）；1H NMR( D2O) ：2.91(6H, s, CH3) , 3.19, 3.43(4H, m, 2CH2), 5.48(2H, s, CH2), 7.18, 7.34, 7.53(3H, m, ph-H), 7.437.90(6H, m, CH), 8.06(1H, s, CH), 8.53 (1H, s, CH)。0021 改进后的合成工艺，原料易得、。
25、反应条件温和、安全，不需要特殊设备，所得目标化合物纯度达到 99.8%（HPLC），化合物结构经元素分析、核磁共振确证。各步反应收率较高，总收率达 44.5%，本发明适合工业化生产。0022 实施例 2一种高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法，具体包括下述步骤 ：（1）重氮化反应 ：在 250ml 的反应瓶中，投入 4-(1H-1,2,4- 三氮唑 -1- 基甲基 ) 苯胺 15g，水 60ml，浓盐酸30ml，搅拌至固体溶解，降温至-5，开始滴加质量浓度为36.8%的亚硝酸钠溶液18g，温度控制在 0下，滴加完毕 0保温反应 1 小时得到重氮盐 ；（2）留氮还原、肼化反应 ：氮气保护下，将重氮盐滴。
26、加入温度为0的130g质量浓度为25%的亚硫酸钠溶液中，于5搅拌 0.5 小时，再升温至 20保温搅拌 1 小时，然后升温至 85反应 2 小时 ；反应结束降温至 60再滴加入 37.9g 浓硫酸，滴加完毕加热至 65保温 2 小时，制备得到 1-(4- 肼基苯基 ) 甲基 -1,2,4- 三氮唑 ；（3）吲哚化反应 ：步骤（2）反应结束后降温至20，加入4-二甲胺基丁醛缩二甲醇25.8g，搅拌15小时，再升温至 75反应 3 小时，反应结束降温至 20，加入氨水调 pH 至 7.8，用 30ml 的乙酸乙酯提取杂质，再把水相用氨水调 pH 至 9.2，用乙酸乙酯分三次萃取，每次 90ml，合。
27、并有机相于 40减压浓缩后得到利扎曲坦碱纯品 ；（4）成盐反应 ：利扎曲坦碱纯品中加入 60ml 丙酮搅拌均匀，加入 8.1g 苯甲酸后再升温至 35，溶解后，自然降温搅拌 10 分钟再在 0下保温 6 小时，过滤得苯甲酸利扎曲坦粗品，无水乙醇重结晶后得苯甲酸利扎曲坦 17.2g，熔点 179 180，含量 99.9%（HPLC 归一化法），总收率达51.04% ；元素分析 ( %) ：C 67.88，H 6.41，N 17.7（计算值 ：C 67.87，H 6.42，N 17.9）；1H NMR( D2O) ：2.92(6H, s, CH3) , 3.18, 3.42(4H, m, 2CH2。
28、), 5.49(2H, s, CH2), 7.17, 7.33, 7.54(3H, m, ph-H), 7.427.89(6H, m, CH), 8.07(1H, s, CH), 8.54 (1H, s, CH)。0023 实施例 3一种高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法，具体包括下述步骤 ：（1）重氮化反应 ：在 250ml 的反应瓶中，投入 4-(1H-1,2,4- 三氮唑 -1- 基甲基 ) 苯胺 15g，水 60ml，浓盐酸30ml，搅拌至固体溶解，降温至-5，开始滴加质量浓度为41.4%的亚硝酸钠溶液16.7g，温度控制在 0下，滴加完毕 0保温反应 1 小时得到重氮盐 ；说 明 书CN。
29、 104478858 A6/8 页9（2）留氮还原、肼化反应 ：氮气保护下，将重氮盐滴加入温度为0的120g质量浓度为30%的亚硫酸钠溶液中，于5搅拌 0.5 小时，再升温至 20保温搅拌 1 小时，然后升温至 80反应 2 小时 ；反应结束降温至 60再滴加入 35.7g 浓硫酸，滴加完毕加热至 65保温 2 小时，制备得到 1-(4- 肼基苯基 ) 甲基 -1,2,4- 三氮唑 ；（3）吲哚化反应 ：步骤（2）反应结束后降温至20，加入4-二甲胺基丁醛缩二甲醇27.3g，搅拌15小时，再升温至 70反应 3 小时，反应结束降温至 20，加入氨水调 pH 至 7.5，用 30ml 的乙酸乙酯。
30、提取杂质，再把水相用氨水调 pH 至 9.0，用乙酸乙酯分三次萃取，每次 90ml，合并有机相于 40减压浓缩后得到利扎曲坦碱纯品 ；（4）成盐反应 ：利扎曲坦碱纯品中加入 60ml 丙酮搅拌均匀，加入 9g 苯甲酸后再升温至 35，溶解后，自然降温搅拌 10 分钟再在 0下保温 6 小时，过滤得苯甲酸利扎曲坦粗品，无水乙醇重结晶后得苯甲酸利扎曲坦 14.1g，熔点 179 180，含量 99.7%（HPLC 归一化法），总收率达41.84% ；元素分析 ( %) ：C 67.87，H 6.41，N 17.7（计算值 ：C 67.87，H 6.42，N 17.9）；1H NMR(D2O) ：2。
31、.91(6H, s, CH3) , 3.18,3.42(4H,m,2CH2),5.49(2H,s,CH2),7.17,7.33,7.54(3H,m,ph-H),7.437.90(6H,m,CH), 8.05(1H, s, CH), 8.52(1H, s, CH)。0024 实施例 4一种高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法，具体包括下述步骤 ：（1）重氮化反应 ：在 250ml 的反应瓶中，投入 4-(1H-1,2,4- 三氮唑 -1- 基甲基 ) 苯胺 15g，水 60ml，浓盐酸30ml，搅拌至固体溶解，降温至-5，开始滴加质量浓度为32.6%的亚硝酸钠溶液16.1g，温度控制在 0下，滴加完毕。
32、 5保温反应 1 小时得到重氮盐 ；（2）留氮还原、肼化反应 ：氮气保护下，将重氮盐滴加入温度为0的113g质量浓度为20%的亚硫酸钠溶液中，于10搅拌 1 小时，再升温至 30保温搅拌 1.5 小时，然后升温至 90反应 1.5 小时 ；反应结束降温至 50再滴加入 33g 浓硫酸，滴加完毕加热至 65保温 2 小时，制备得到 1-(4- 肼基苯基 ) 甲基 -1,2,4- 三氮唑 ；（3）吲哚化反应 ：步骤（2）反应结束后降温至 10，加入 4- 二甲胺基丁醛缩二甲醇 20g，搅拌 12 小时，再升温至 70反应 2.5 小时，反应结束降温至 20，加入氨水调 pH 至 7.5，用 30m。
33、l 的乙酸乙酯提取杂质，再把水相用氨水调 pH 至 9.0，用乙酸乙酯分三次萃取，每次 90ml，合并有机相于 40减压浓缩后得到利扎曲坦碱纯品 ；（4）成盐反应 ：利扎曲坦碱纯品中加入 60ml 丙酮搅拌均匀，加入 6.2g 苯甲酸后再升温至 35，溶解后，自然降温搅拌 10 分钟再在 0下保温 6 小时，过滤得苯甲酸利扎曲坦粗品，无水乙醇重结晶后得苯甲酸利扎曲坦 13.75g，熔点 179 180，含量 99.7%（HPLC 归一化法），总收率达 40.8%。0025 实施例 5说 明 书CN 104478858 A7/8 页10一种高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法，具体包括下述步骤 ：（1。
34、）重氮化反应 ：在 250ml 的反应瓶中，投入 4-(1H-1,2,4- 三氮唑 -1- 基甲基 ) 苯胺 15g，水 60ml，浓盐酸 30ml，搅拌至固体溶解，降温至 0，开始滴加质量浓度为 30.5% 的亚硝酸钠溶液 28.5g，温度控制在 0下，滴加完毕 5保温反应 1 小时得到重氮盐 ；（2）留氮还原、肼化反应 ：氮气保护下，将重氮盐滴加入温度为5的125g质量浓度为30%的亚硫酸钠溶液中，于5搅拌 1 小时，再升温至 20保温搅拌 1.5 小时，然后升温至 90反应 2 小时 ；反应结束降温至 60再滴加入 42g 浓硫酸，滴加完毕加热至 65保温 2.5 小时，制备得到 1-(。
35、4- 肼基苯基 ) 甲基 -1,2,4- 三氮唑 ；（3）吲哚化反应 ：步骤（2）反应结束后降温至20，加入4-二甲胺基丁醛缩二甲醇27.3g，搅拌18小时，再升温至 70反应 3.5 小时，反应结束降温至 20，加入氨水调 pH 至 8.0，用 30ml 的乙酸乙酯提取杂质，再把水相用氨水调 pH 至 9.5，用乙酸乙酯分三次萃取，每次 90ml，合并有机相于 40减压浓缩后得到利扎曲坦碱纯品 ；（4）成盐反应 ：利扎曲坦碱纯品中加入 60ml 丙酮搅拌均匀，加入 9.5g 苯甲酸后再升温至 40，溶解后，自然降温搅拌 15 分钟再在 0下保温 6.5 小时，过滤得苯甲酸利扎曲坦粗品，无水乙。
36、醇重结晶后得苯甲酸利扎曲坦 14.6g，熔点 179 180，含量 99.7%（HPLC 归一化法），总收率达 43.32%。0026 实施例 6一种高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法，具体包括下述步骤 ：（1）重氮化反应 ：在 250ml 的反应瓶中，投入 4-(1H-1,2,4- 三氮唑 -1- 基甲基 ) 苯胺 15g，水 60ml，浓盐酸30ml，搅拌至固体溶解，降温至-5，开始滴加质量浓度为38.5%的亚硝酸钠溶液17g，温度控制在 0下，滴加完毕 0保温反应 1 小时得到重氮盐 ；（2）留氮还原、肼化反应 ：氮气保护下，将重氮盐滴加入温度为0的115g质量浓度为25%的亚硫酸钠溶液中，。
37、于5搅拌 0.5 小时，再升温至 20保温搅拌 1 小时，然后升温至 85反应 2 小时 ；反应结束降温至 60再滴加入 34.5g 浓硫酸，滴加完毕加热至 65保温 2 小时，制备得到 1-(4- 肼基苯基 ) 甲基 -1,2,4- 三氮唑 ；（3）吲哚化反应 ：步骤（2）反应结束后降温至20，加入4-二甲胺基丁醛缩二甲醇22.5g，搅拌15小时，再升温至 75反应 3 小时，反应结束降温至 20，加入氨水调 pH 至 7.6，用 30ml 的乙酸乙酯提取杂质，再把水相用氨水调 pH 至 9.3，用乙酸乙酯分三次萃取，每次 90ml，合并有机相于 40减压浓缩后得到利扎曲坦碱纯品 ；（4）成盐反应 ：利扎曲坦碱纯品中加入 60ml 丙酮搅拌均匀，加入 8.5g 苯甲酸后再升温至 35，溶解后，自然降温搅拌 10 分钟再在 0下保温 6 小时，过滤得苯甲酸利扎曲坦粗品，无水乙醇重说 明 书CN 104478858 A。