硝酸咪康唑软膏的制备方法 本发明涉及一种药品的制备，特别是一种硝酸咪康唑软膏的制备方法。
硝酸咪康唑属咪唑类衍生物，是一种广谱的抗真菌药。对皮真菌、念珠菌、酵母菌及其它藻类、子囊菌、隐球菌等具有抑制和杀灭作用，同时对革兰氏阳性球菌和杆菌也有很强的抗菌力。其适应症是：(1)由皮真菌、酵母菌及其它真菌引起的皮肤、指(趾)甲感染。如：脚癣、股癣、手癣、体癣、花斑癣、头癣、须癣、甲癣，皮肤、指(趾)甲念珠菌病；口角炎、外耳炎以及革兰氏阳性菌引起的继发性感染。(2)由酵母菌(如念珠菌等)和革兰氏阳性细菌引起的阴道感染和继发性感染。
硝酸咪康唑的外用剂型有软膏和栓剂等。在配制软膏时，由于硝酸咪康唑既不溶于油相，又不溶于水相，如何才能使软膏质量合格，主药分散均匀，粒度符合规定？目前采用的方法：一是将主药与较大量的甘油混合，共同加热至120℃，使之溶解，然后趁热立即加到水相的其它成份中。此法的不足之处是温度不易控制，乳化时间稍长，又容易析出结晶，且工艺烦琐，不适于大批量生产；二是将主药与聚乙二醇400制成混悬液，加进软膏基质中，此法配制出来的软膏主药粒度过粗，达不到要求；三是将主药先进行微晶化，再与基质配成软膏。此法增加处理工序，增加设备，增加生产成本，不易在大批量生产中推广；四是将主药先用二甲基亚砜溶解，再加入到初乳中混匀。此法的缺点是二甲基亚砜在18.5℃如下易析出结晶，有难闻的特臭，对皮肤有刺激；五是处方组成上用硬脂酸作油相，硬脂酸三乙醇胺皂作乳化剂，忽略了主药阳离子药物的性质，基质可能与主药发生反应。
本发明的目的就是提供一种主药(硝酸咪康唑)分散均匀，粒度符合《中国药典》要求，适于工业化生产的硝酸咪康唑软膏的制备方法。
本发明是根据硝酸咪康唑的理化性质，选用合适地油相和水相成分，选用合适的乳化剂、助溶剂，组成硝酸咪康唑软膏的处方，并采用相应的生产工艺，制配硝酸咪康唑软膏。
本发明可由如下方式来实现：硝酸咪康唑软膏由以下原料：硝酸咪康唑2％、十八醇7.8～9％、十六醇5.2～6％、单硬脂酸甘油酯9～10％、吐温204～5％、甘油16～18％、苯甲酸钠0.5～0.6％及纯化水49.4～55.5％，经以下方法制成：
(1)取十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯，置于水浴中加热熔融，温度保持70℃～80℃；(2)取苯甲酸钠加入纯化水中，搅拌溶解，加入吐温20，搅匀，加入硝酸咪康唑，搅拌，使之溶解，加入甘油，搅匀，置于水浴中加热，温度保持70℃～80℃；(3)取(1)液加入(2)液中，边加边搅拌，直至乳化成初乳，然后均质，均质转速1000～1100r/min，均质时间5～7min，脱气，成膏。
硝酸咪康唑属于咪唑类衍生物，为阳离子型的药物，其性状为白色结晶或结晶性粉末，无味，极微溶于水及乙醚，微溶于氯仿、乙醇。本发明根据主药硝酸咪康唑的性质，选择合适的制作方法，制成质优效高的软膏。
(1)本发明选用苯甲酸钠和吐温20作硝酸咪康唑的助溶剂，增加主药在水相中的溶解度。主药溶解性特性直接影响所配软膏的粒度。《中国药典》2000年版二部规定：软膏不得检出大于180μm的粒子。由于主药既不溶于水相，也不溶于油相，在制备硝酸咪康唑软膏时，若按常规配制，不论是把主药先加入水相还是油相，硝酸咪康唑都分散不均匀，最终都有凝聚物沉于底部；若在水相和油相混合乳化后至半凝固状再搅拌加入主药，则所得软膏颗粒较大。为使产品达到要求，本发明选用苯甲酸钠和吐温20作硝酸咪康唑的助溶剂，增加主药在水相中的溶解度。方法是：取苯甲酸钠加入纯化水中，搅拌溶解，加入吐温20，搅匀，加入硝酸咪康唑，搅拌，使之溶解，加入甘油，搅匀，置于水浴中加热，温度保持70℃～80℃。
同时，在生产工艺上，注意乳膏均质的强度，均质转速为1000～1100r/min，均质时间5～7min。按此处方工艺配制的3个批次硝酸咪康唑软膏经检验，粒度均符合要求。结果见广东省药品检验所检验报告。
(2)选用非离子型的表面活性剂单硬脂酸甘油酯和吐温20作复合乳化剂。配制成功的乳膏，乳化剂的选择是关键。硝酸咪康唑属于阳离子型化合物的性质，与阴离子型表面活性剂可发生化学反应，不能选用阴离子型表面活性剂而应选非离子型的表面活性剂与之相配。本发明选用复合乳化剂并有合理的配比，能达到较好的乳化效果，所配软膏经离心(3000r/min，离心30min)均未见分层。
(3)选用的油相成分由两种高级脂肪醇十六醇和十八醇混合而成，十六醇和十八醇都不与主药发生反应，在十六醇∶十八醇＝0.3-0.7∶1时，基质的黏度最好，本发明中两者的配比在此范围内，能形成较合适的黏度。取按本发明所配的3批软膏，分别按照《中国药典》2000年版二部方法测定动力黏度，采用NDJ-1型旋转式黏度计，以4号转子，转速为每分钟6转。结果表明，其黏度是合适的，这一合适的黏稠度是软膏不分层、主药不析出的保证。表1 硝酸咪康唑软膏黏度测试结果
批 号 动力黏度(Pa·S)
000601 38.5
000602 40.5
000603 39.0
结论：本品的三批样品经按中国药典2000年版二部有关项下进行黏度测试，其黏稠度适当。
(4)本发明选用的苯甲酸钠，既作防腐剂，又有对主药的助溶作用，且苯甲酸钠不与主药和基质的其它成分发生化学反应。依本发明所配软膏的微生物限度均符合要求。
(5)按照本发明配制硝酸咪康唑软膏，作回收率试验，回收率为99.6％，变异系数为0.97％，表明工艺的重现性好，结果见表2。表2 硝酸咪康唑软膏中硝酸咪康唑回收率试验结果序 硝酸咪康唑加入量 测得量 回收率 平均 RSD号 (g) (g) (％) (％) (％)1 2.0365 2.0113 98.82 2.1325 2.1178 99.33 1.9763 2.0012 101.3 99.6 0.974 1.9870 1.9785 99.65 2.1134 2.0943 99.1
按照本发明所配制的硝酸咪康唑软膏，作耐热耐寒试验，未见质量改变，表明该软膏对热对寒稳定，结果见表3。表3 (一)耐热试验：试验条件：55℃试验设备：JC303S3A型数显式电热恒温培养箱试验时间：2001年1月7日上午10时10分至下午4时10分，共6小时
硝酸咪康唑软膏耐热试验结果
试验结果批 号
液化 分层 变色000601 无 无 不变色000602 无 无 不变色000603 无 无 不变色(二)耐寒试验：试验条件：5℃试验设备：电箱试验时间：2001年1月7日上午8时30分至1月8日上午8时30分，共24小时
硝酸咪康唑软膏耐寒试验结果
试验结果批 号
粗化 失水 变色000601 无 无 不变色000602 无 无 不变色000603 无 无 不变色
参考文献：南京药学院药剂学教研组：药剂学，第二版，北京：人民卫生出版社，1985
按照本发明所配制的硝酸咪康唑软膏，作加速稳定性试验，结果见表4，表5：试验设备：JC303S3A型数显隔水式电热恒温培养箱试验条件：温度30℃±2℃；相对湿度60％±5％表4 硝酸咪康唑软膏稳定性试验结果 测 定 测 定 结 果 时 间 性状 离心 含量测定(％) 第0月2000.06.14 乳剂型基质的白色软膏 无分层 103.1 第1月2000.07.13 乳剂型基质的白色软膏 无分层 102.9 第2月2000.08.13 乳剂型基质的白色软膏 无分层 102.6 第3月2000.09.13 乳剂型基质的白色软膏 无分层 102.3 第6月2000.12.13 乳剂型基质的白色软膏 无分层 102.2
结论：本品按照中国药典二000年版二部进行稳定性试验和含量检测质量符合规定。注：离心为3000r/min，离心30min，观察软膏有无分层表5 硝酸咪康唑软膏稳定性试验微生物限度检查结果
项 目 标准规定 检验数据 细菌数(个/g) 不得过100 0 霉菌酵母菌数(个/g) 不得过100 0 金黄色葡萄球菌数(个/g) 不得检出 0 铜绿假单胞菌数(个/g) 不得检出 0
试验时间：从2000年6月15日起；微生物限度检查时间：2001年4月18日。
本发明的硝酸咪康唑软膏具有生产工艺简便，主药(硝酸咪康唑)分散均匀，膏体细腻，黏度适中，易涂布，粒度符合《中国药典》要求，含量稳定的特点。
图1为本发明的工艺流程图。
下面结合附图，对本发明作进一步的描述。
实施例一
本发明制备方法如下：(1)将0.80Kg十八醇、0.55Kg十六醇、0.95Kg单硬脂酸甘油酯，置于水浴中加热熔融，温度保持75℃；
(2)将0.05Kg苯甲酸钠加入5.38Kg纯化水溶解，加入0.42Kg吐温20，搅匀，加入0.20Kg硝酸咪康唑，搅拌，使之溶解，加入1.65Kg甘油，搅匀，置于水浴中加热，温度维持75℃；
(3)取(1)液和(2)液混合，边加边搅拌，直至乳化成初乳，然后均质(均质速度1100r/min，均质时间6min)，抽真空脱气，成膏，灌装，得硝酸咪康唑软膏10kg。
按照本发明所配制的3批硝酸咪康唑软膏，经广东省药品检验所按照中国药典2000年版二部检验，性状、鉴别、检查、含量测定结果均符合规定，见附件。