具有镇痛作用的新型哌嗪季铵盐类化合物 【发明领域】
本发明涉及具有镇痛作用的新型哌嗪季铵盐类化合物。技术背景
镇痛药(analgesics)主要作用于中枢神经系统，既能选择性地减轻或缓解疼痛感觉，又能使因剧烈疼痛而引起的恐惧、紧张、焦虑不安等不愉快的情绪得到缓解。镇痛药物有强效镇痛药和解热镇痛药两类。这里仅对强效镇痛药物的研究进展给予综述。
1805年德国药师Sertürner从阿片中首次提取分离得到吗啡(morphine)，但直到1952年全合成完成后才确定其结构。
吗啡具有较强的镇痛作用，但有严重的成瘾性、耐受性、呼吸抑制等副作用。为了增强其镇痛作用的专属性，降低其副作用，特别是成瘾性，以吗啡为先导物进行了多方面的结构修饰和改造。
1939年在研究解痉药阿托品(Atropine)代用品的过程中，发现哌替啶(Pethidine)不但有解痉作用，而且有镇痛作用，虽镇痛效力不及吗啡，但依赖性较吗啡小。
分析比较吗啡、阿托品及哌替啶三者的化学结构，可以发现它们的化学结构有类似之出，都有一个哌啶环，氮上都有连有甲基。但哌替啶的结构与吗啡相比确实大大地简单了，这对代替吗啡的合成镇痛药的研究起了很大的推进作用。
尽管在对吗啡类药物的研究中，使得结构大大简化，镇痛作用大大提高，但成瘾性的问题至今在临床上一直没有得到根本解决。药物学家和药理学家们一致认为，发现结构全新的镇痛化合物或新作用机制的化合物是解决成瘾性这一问题的根本途径。
1974年，Daly等人从厄瓜多尔三色地棘蛙(Epipedobates tricolor)的皮肤中分离得到一种微量的生物碱，给小鼠注射后产生Straub翘尾反应，这是吗啡类化合物产生镇痛作用的一个特征反应。在随后的两年内，他们从750只蛙皮中提取到了约1mg这种生物碱。由于当时纯化手段和鉴定方法的限制，这个化合物的结构一直未被确定。直到90年代，各种分析仪器的灵敏度大地提高，其结构才得到推断，并通过全合成得到确定，于1992年首次报道，命名为Epibatidine，结构如下：
Epibatidine
该化合物结构新颖，是自然界中首次发现的含有7-氮杂双环[2.2.1]庚烷桥环系的天然产物。分子中的卤代吡啶基团在动物界中也极为罕见。更引人注目的是镇痛活性是吗啡的200-500倍，且不被阿片受体拮抗剂纳络酮所阻断。科学家们推断，对Epibatidine的进一步深入研究有可能发现人们多年来一直寻找的高效无成瘾性镇痛新药。因此，该化合物的发现引起了药物化学家和药理学家们的极大兴趣。成为近年来研究的热点之一。
Epibatidine存在两个缺点，一是自然界中含量极低，二是毒性太大，小鼠全身注射40-80μg/kg时即产生惊厥和死亡(ED50为3-28μg/kg)。因此，对Epibatidine研究的目标主要有两个，一个是寻找简单有效的全合成路线；另一个是研究其构效关系，降低毒性。
另外，Abbott公司的研究人员合成了大量的3-吡啶基醚类化合物，从中筛选出一个口服强效的镇痛剂ABT-594。与Epibatidine相比，ABT-594的镇痛活性为Epibatidine的1/6，但毒副作用大大降低，治疗指数大幅度提高，有可能解决阿片型镇痛药的呼吸抑制、便秘、成瘾性等问题。是一个很有苗头的由Epibatidine化学结构衍生的新型镇痛药。发明内容
本发明的目的是提供一类结构全新的非成瘾性镇痛化合物一哌嗪季铵盐类化合物，它们具有显著的镇痛作用，使得有可能替代目前临床上使用的成瘾性吗啡类镇痛药物。
根据本发明的一个方面，提供了通式I的哌嗪季铵盐类化合物：
其中R1选自-(CH2)4-OC6H5、-CH2CH＝CHC6H4-Cl-o、-CH2CH＝CHC6H4-Cl-m、-CH2CH＝CHC6H4-Cl-p、-CH2CH＝CHC6H4-NO2-m、-CH2CH＝CHC6H4-NO2-p、-CH2CH2(OH)CH2Cl、-CH2CH2OH、-C2H5、-CH2CH＝CH2、-C6H5CH2CH2、-COCH2CH2Br、-COCH2CH2Cl等；
R2和R3各自独立表示氢或甲基。
R4和R5共同表示-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-或
R6表示各种取代基，如羟基，甲基、乙基、丙基、硝基、卤素等。
X表示Cl，Br，I等。
根据本发明的第二个方面，提供了通式II的哌嗪季铵盐类化合物：
其中R2、R3、R4、R5及X如在通式I中的定义那样，Ar表示芳基或取代的芳基。
根据本发明的第三个方面，提供了通式III的哌嗪季铵盐类化合物：
其中R2、R3、R4、R5及X如在通式I中的定义那样，A＝-(CH2)x-，其中x为3-6，，其中y为3-6；，p为1-6，R9表示氢或酰基，R7和R8各自独立表示烷基，或与N共同构成环氨基，如或等。
根据本发明的第四个方面，提供了通式IV的哌嗪季铵盐类化合物：
R10和R11连在一起共同表示-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-或，其中R6如在通式I中所定义的那样，表示各种取代基。
R12和R13共同表示-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-或，其中R6如在通式I中所定义的那样，表示各种取代基。
R14、 R15、R16和R17各自表示氢或甲基，X表示Cl，Br或I，a表示2-10。
根据本发明的第五方面，提供了通式V的哌嗪季铵盐类化合物：
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17及X如在式IV中定义的那样，b为0-10。
根据本发明的第六个方面，提供了式VI的哌嗪季铵盐类化合物：
其中R18和R19可相同或不同，各自独立表示烷基、各种取代的苄基；R20和R21可相同或不同，各自独立表示H，R30(CH2)d-，d＝1-4，R30表示芳基或取代的芳基，R31CH＝CHCH2-，R31表示氢、烷基或各种取代的芳基；R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28和R29各自独立表示甲基或氢；c为2-10。
通式I的化合物的合成方法为：
(A)将哌嗪或取代的哌嗪的1-位进行酰化保护，生成相应的N-酰基哌嗪；
(B)N-酰基哌嗪与卤代烃反应进行取代；
(C)在酸性或碱性条件下脱去酰基，再成螺环，即制成本发明的通式I的化合物。
或者，其合成方法为：
(A)N-酰基取代的哌嗪与α，ω-二卤代烃在碱性条件下回流生成螺环化合物；
(B)脱去酰基，中和；
(C)再与卤代烃进行取代反应，即为本发明通式I的化合物。
通式II的化合物的制备方法为：
(A)酰基取代的哌嗪在碱性条件下回流进行成螺环反应，然后脱去酰基，成盐；
(B)再与甲醛及各种取代的乙酰基芳酮进行Mannich反应，即得到本发明通式II的化合物。
通式III的化合物的制备方法为：
(A)N-酰基取代的哌嗪与1，3-环氧氯丙烷或α，ω-二卤代烃或Br(CH2)yCOX或X(CH2)pCHOH(CH2)pX反应(其中X为卤素(Cl、Br、I)，y和p如在以上通式III中所定义的那样)；
(B)然后再与二烷基胺或环胺反应，生成相应的胺；
(C)然后脱去酰基，进行螺环化反应，再任选成酯即得到本发明的通式III的化合物。
通式IV的化合物的制备方法为：N-酰基取代的哌嗪与α，ω-二卤代烃反应形成双哌嗪，然后在碱性条件下回流进行成螺环反应，即得本发明的通式IV的化合物。
通式V的化合物的制备方法为：哌嗪或取代的哌嗪与α，ω-二酰卤或α，ω-二羧酸反应，生成双酰基双哌嗪类化合物，再于碱性条件下回流进行螺环化反应，即得本发明通式V的化合物。
通式VI的化合物的制备方法为：N-酰基取代的哌嗪与α，ω-二卤代烃反应形成双哌嗪，在丙酮或乙腈的存在下与卤化物反应，形成双酰基双哌嗪季铵盐，于酸的作用下脱去酰基，中和，然后在酸或碳酸盐/醇的存在下进行N-取代反应，即制得本发明通式VI的化合物。具体实施例
实施例1
通式I化合物的合成(方法一)
以哌嗪为原料，通式I化合物的合成路线如下所示：
3，4，I R 3，4，I R
a -(CH2)4-OC6H5 b CH2CH＝CHC6H4-Cl-o
c CH2CH=CHC6H4-Cl-m d CH2CH=CHC6H4-Cl-p
e CH2CH=CHC6H4-NO2-m f CH2CH=CHC6H4-NO2-p实验仪器
X-4型显微熔点仪；Perkin-Elmer 298型红外光谱仪；VXR 300型核磁共振仪，溶剂为D2O，TMS为内标；ST-20，Carlo Erba 1106和PE-2400型元素分析仪，试剂均为市售试剂。柱层柱、用硅胶H或G(青岛海洋化工厂)，TLC用GF254(青岛海洋化工厂)，0.5％CMC铺制而成，显色用碘或紫外灯下检测。1-苯甲酰基哌嗪的合成(1)
在装有温度计，滴液漏斗的三口烧瓶中，加入19.3g(0.225mol)无水派嗪，150ml冰醋酸，搅拌使之溶解，然后在30-40℃下滴加31.6g(0.225mo1)苯甲酰氯，约1小时加完，室温放置3小时，减压蒸去部分醋酸，用碱液中和至pH＝9-10，抽滤，水洗，滤液用二氯甲烷萃取(100ml×3)，无水碳酸钾干燥，蒸去溶剂，得淡黄色粘稠液体30.0g，收率70.8％。1-苯甲酰基-4-(4’-苯氧丁基)哌嗪(3a)的制备
将苯甲酰基哌嗪1.90g(10mmol)，1-溴-4-苯氧基丁烷2.29g(10mmol)，碳酸氢钠1.68g(20mmol)，无水乙醇40ml加入反应瓶中，搅拌回流19小时，TLC检测(GF254，乙酸乙酯展开，碘显色)，反应完全，冷却，过滤，乙醇洗，蒸出溶剂，得淡黄色粘稠状液体4.12g，收率95％。3b的制备
制备方法同3a，只是使用按普通方法制备的邻氯苯基烯丙基溴代替1-溴-4-苯氧基丁烷。3c的制备
制备方法同3a，只是使用按普通方法制备的间氯苯基烯丙基溴代替1-溴-4-苯氧基丁烷。IR(liq.)cm-1：3404，2918，1627，1429，1278，1017，787。3d的制备
制备方法同3a，只是使用按普通方法制备的对氯苯基烯丙基溴代替1-溴-4-苯氧基丁烷。IR(liq.)cm-1：3449，3021，1628，1427，1290，997，856。3e的制备
制备方法同3a，只是使用按普通方法制备的间硝基苯基烯丙基溴代替1-溴-4-苯氧基丁烷。3f的制备
制备方法同3a，只是使用按普通方法制备的对硝基苯基烯丙基溴代替1-溴-4-苯氧基丁烷。3g的制备
将2-甲基-5硝基咪唑3.2g(25mmol)，1，3-二溴丙烷15.1g(75mmol)，无水碳酸钾6.9g(50mmol)，TBAB 0.15g(0.47mmol)，乙腈60ml，加和反应瓶中，在70-80℃下剧烈搅拌6小时，TLC检测(GF254，乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1，碘显色)，原料点完全消失，冷却，过滤，乙腈洗涤，蒸出溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，分出3.5g白色片状结晶1-(3-溴丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(2g)，收率56％，mp.68-69℃，IR(KBr)cm-1：3136，1530，1488，1327，1254，1150，865。)
此后制备方法同3a，只是使用1-(3-溴丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(2g)代替1-溴-4-苯氧基丁烷。IR(liq.)cm-1：3425，2924，1624，1430，1159，1074，789；1HNMR(δppm，CD3OD)：2.00(2H，t，CH2N)，2.37-2.51(9H，m，CH3，NCH2 and pip)，3.44(2H，br，pip)，3.75(2H，br，pip)，4.10(CH2CH2CH2)，7.42(5H，m，Ar)，8.10(1H，s，CH)。3h的制备
制备方法同3a，只是使用呋哺烯丙基溴代替1-溴-4-苯氧基丁烷。4的制备通法
将3a(0.01mol)和10％盐酸36ml加入反应瓶中，搅拌回流3小时，冷却，过滤，水性，用饱和氢氧化钠水溶液中和至pH＞10，用乙酸乙酯萃取，无水碳酸钾干燥，过滤，蒸出溶剂，得产物4a。
4b的制备：方法同上，使用3b代替3a。
4c的制备：方法同上，使用3c代替3a。
4d的制备：方法同上，使用3d代替3a。
4e的制备：方法同上，使用3e代替3a。
4f的制备：方法同上，使用3f代替3a。
4g的制备：方法同上，使用3g代替3a。
4h的制备：方法同上，使用3h代替3a。8-(4’-苯氧基)丁基-5，8-二氮杂螺[4，5]癸烷溴化物(Ia)
将4a 400mg(1.7mmol)，1，4-二溴丁烷367mg(1.7mmol)，碳酸氢钠285mg(3.4mmol)，无水乙醇20ml加入反应瓶中，搅拌回流，TLC检测(GF254，甲醇∶2％NH4NO3＝10∶1，碘显色)，直至原料点消失，需6小时，冷却，过滤，乙醇洗，蒸出溶剂，得粘稠状黄色液体，用异丙醇-乙酸乙酯重结晶，得530mg淡黄色固体，Ia因吸水太快测不出熔点，收率84％。
Ib-g均用该法制得，只是分别用4b-4g代替4a。
表2 化合物Ia-Ie的物理数据I m.p/℃ 收率 结构式 元素分析
(solvent) (％) 组成(Calcd％)
C H NIa*(propanol-AcOEt) 84 C18H29BrN2O.H2O 55.66 8.12 7.23
(55.94) (7.83) (7.25)Ib 144-146 98 C12H24BrClN2 54.54 6.59 7.43
(ethanol) (54.92) (6.51) (7.54)Ic*(propanol-AcOEt) 77 C17H24BrClN2 54.45 6.61 7.65
(54.92) (6.51) (7.54)Id 135-138 85 C17H24BrClN2 54.72 6.40 7.47
(propanol-AcOEt) (54.92) (6.51) (7.54)Ie 164-166 95 C17H24N3O2 52.65 6.09 10.76
(propanol-AcOEt) 0.5H2O (52.18) (6.44) (10.74)* 化合物Ia和Ic吸水性太强，熔点测不出
表3 化合物Ia-If的波谱数据I IR(KBR) or
liq.film)cm-1 1H NMR(δppm，D2O)Ia 3410，1594， 1.67(2H，m，NCH2CH2)，1.76(2H，m，CH2CH2O)，2.16(2H，br，
1488，1242， NCH2)，2.55(2H，t，CH2O)，2.84(4H，br，a)，3.44(4H，t，b)，
1030，759 3.57(4H，t，d)，4.09(4H，t，c)，7.36(2H，t，Ar)，7.05(2H，m，
J＝7.5，Ar)，7.01(1H，d，J＝8.7，Ar)Ib 3424，3031， 2.01(4H，br，NCH2)，2.70(4H，br，a)，3.13(2H，d，d)，3.29
1462，1364， (4H，br，b)，3.40(4H，br，c)，6.08(1H，CH2CH)，6.83(1H，d，
1157，1050， CHAr)，7.48(1H，d，J＝7.2，Ar)，7.27(1H，d，J＝7.2，Ar)，
960，789 7.14(2H，m，Ar)Ic 3420，1635， 2.01(4H，br，NCH2)，2.75(4H，br，a)，3.18(2H，d，d)，332(4H，
1590，1447， t，b)，3.40(4H，m，c)，6.25(1H，q，CH2CH)，6.57(1H，d，CHAr)，
1156，988， 7.37(1H，d，Ar)，8.10(1H，s，Ar)，7.93(1H，d，J＝8.4，Ar)，
775 7.63(1H，d，J＝7.2，Ar)Id 3339，1726， 2.03(4H，br，NCH2)，2.76(4H，br，a)，3.16(2H，d，d)，3.33-
1587，1359， 3.45(8H，d，b and pip)，6.12(1H，m，C2HCH)，6.51(1H，d，
1158，1086， CHAr)，7.29(2H，d，J＝8.4，Ar)，7.22(2H，d，J＝8.4，Ar)
818Ie 3410，2969， 2.04(2H，br，CH2)，2.79(4H，br，a)，3.20-3.46(12H，m，b and pip)，
1526，1343， 6.27(1H，m，CH2CH)，6.61(1H，d，CHAr)，8.13(1H，s，Ar)，
962，737 7.97(1H，d，J＝7.8，Ar)，7.67(1H，d，J＝7.2，Ar)，6.61(1H，dd，
J＝7.5，Ar)If 3474，3139， 2.78(6H，br，a and NCH2)，3.33(12H，m，b and pip)，
1781，1356， 6.29(1H，m，C2HCH)，6.56(1H，d，CHAr)，7.39(2H，d，J＝7.8，
835，725 Ar)，7.94(2H，d，J＝7.5，Ar)通式I化合物的合成(方法二) 5a X＝Br 5b X＝Cl 6a X＝Br 7a X＝Br 6b X＝Cl 6b X＝Cl I R X n I R X ni CH2CH2(OH)CH2Cl Br 0 n CH2CH＝CH2 Br 1j CH2CH2(OH)CH2Cl Cl 0 o CH2CH＝CH2 Cl 1k CH2CH2OH Br 0 p C6H5CH2CH2 Br 0l CH2CH2OH Cl 0 q COCH2CH2Br Br 0m C2H5 Br 0 r COCH2CH2Cl Br 08-苯甲酰基-8-氮-5-氮螺[4，5]癸烷卤化物5
5b 将1-苯甲酰基哌嗪19g(0.1mol)，1，4-二氯丁烷12.7g(0.1mol)，无水碳酸氢钠25.2g(0.3mol)和无水乙醇60ml加入反应瓶中，搅拌回流，TLC检测，直至原料点消失，大约需要18小时。趁热过滤，无水乙醇洗涤(15ml×2)，合并滤液和洗液，蒸去溶剂，得到粘稠状淡黄色液体。在冰箱中放置过夜，固化，加入乙酸乙酯50ml，室温搅拌30分钟，过滤乙酸乙酯洗液，干燥，得到白色粉末状固体24.1g，收率83.14％，mp.243-244℃，元素分析：C15H21ClN2O0.5H2O，实测值％，C62.06，H7.57，N9.80；计算值％，C62.17，H7.65，N9.67。IR(KBr)cm-1，3445，2960，2919，1628，1447，1422，1282，991，792，731，714。1H NMR(D2O，δppm)，2.40(4H，br，CH2)，3.62-3.93(8H，m，N+CH2)，4.26，4.03(各2H，br，CH2NCO)，7.60-7.78(5H，m，Ar)。
5a制备方法同5b，只是使用1，4-二溴丁烷代替1，4-二氯丁烷。8-氮-5-氮螺[4，5]癸烷卤化物盐酸盐6
6b 将5b.5.12g(1.8mmole)和10％HCl 15mL加入反应瓶中，搅拌回流3h，减压蒸去溶剂，得淡黄色粘稠状液体，用无水乙醇和甲醇的混合溶剂重结晶，得白色结晶，收率82％，mp.231-233℃，元素分析C8H17ClN2.HCl.0.3H2O，实测值％，C43.85，H8.71，N13.06；计算值％，C43.97，H8.31，N12.82。IR(KBr)cm-1，3392，2995，2962，2142-2613，1582，1460，1090，1019，931。1H NMR(D2O，δppm)，2.43(4H，br，CH2)，3.86-4.00(12H，m，NCH2)。
6a同6b，使用5a代替5b。8-氮-5-氮螺[4，5]癸烷卤化物7
7b 将6b 1.7g(9.2mmole)，氢氧化锂0.4g(9.2mmole)和蒸馏水10mL加入反应瓶中，室温搅拌0.5h，减压蒸去溶剂，得白色粉末状固体，用甲醇-异丙醇重结晶，得纯品。
7a 同7b，使用6a代替6b。8-(3-氯-2-羟基)丙基-8-氮-5-氮螺[4，5]癸烷卤化物盐酸盐Ii和Ij
Ij 将7b 0.56g(3.4mmole)，甲醇10mL和环氧氯丙烷0.37g(4.0mmole)加入反应瓶中，室温反应，TLC检测，直到反应完全，蒸去溶剂，加入适量异丙醇溶解，通氯化氢气体，放置，析出白色结晶，过滤、干燥得纯品，收率84％。
Ii 按同样方法合成，只是使用7a代替7b。8-(β-羟基)乙基-8-氮-5-氮螺[4，5]癸烷溴化物Ik将7a 0.44g(2mmol)，氯乙醇0.5g(6mmol)，无水碳酸钾0.83g(6mmol)和无水乙醇15ml加入反应瓶中，搅拌回流，TLC检测(正丁醇∶醋酸∶吡啶∶水＝2∶1∶1∶1，碘蒸气显色)，过滤，无水乙醇洗涤，合并滤液和洗液，脱去溶剂，得到粘稠状液体，经硅胶G柱层(先用乙酸乙酯洗脱，再用乙酸乙酯∶无水乙醇＝1∶1混合溶剂洗脱)纯化，得到白色固体Ik，收率70％。8-(β-羟基)乙基-8-氮-5-氮螺[4，5]癸烷氯化物Il
将7b 0.56g(3.4mmol)，氯乙醇0.5g(6mmol)，无水碳酸钾1.0g(7.2mmol)和无水乙醇15ml加入反应瓶中，搅拌回流，TLC检测(正丁醇∶醋酸∶吡啶∶水＝2∶1∶1∶1，碘蒸气显色)，约12小时反应完全，过滤，无水乙醇洗，合并滤液和洗液，脱去溶剂，得到粘稠状液体，加入少量无水乙醇溶解，滴加乙酸乙酯直至出现混浊，冷却静置，析出沉淀，过滤，真空干燥，得到白色固体Il，收率71％。8-乙基-8-氮-5-氮螺[4，5]癸烷氯化物Im
方法1 将7b 0.71g(4mmol)，溴乙烷0.55g(5mmol)，无水碳酸氢钠0.84g(10mmol)和无水乙醇15ml加入反应瓶中，在35-40℃下搅拌反应，TLC检测(正丁醇∶醋酸∶吡啶∶水＝4∶2∶2∶1，碘蒸气显色)，约反应1周，过滤，无水乙醇洗，合并滤液和洗液，脱去溶剂，得到粘稠状液体，用异丙醇∶无水乙醇＝10∶1重结晶，得到白色固体Im，收率39％。
方法2 将7a 0.44g(2mmol)，溴乙烷0.55g(5mmol)，无水碳酸钾1.1g(8mmol)和无水乙醇15ml加入反应瓶中，在40℃下搅拌反应，TLC检测(正丁醇∶醋酸∶吡啶∶水＝4∶2∶2∶1，碘蒸气显色)，约20小时反应完全。后处理同方法1，得白色固体Im，收率51％。8-烯丙基-8-氮-5-氮螺[4，5]癸烷氯化物Io
将7b 0.53g(3mmol)，氯丙烯0.38g(5mmol)，无水碳酸钾1.1g(8mmol)和无水乙醇15ml加入反应瓶中，在35℃下搅拌反应，TLC检测(正丁醇∶醋酸∶吡啶∶水＝4∶2∶2∶1，碘蒸气显色)，约30小时基本反应完全，过滤，无水乙醇洗，合并滤液和放置，析出白色针状结晶，过滤，真空干燥，得产物Io，收率65％。
In按同样方法制备，只是使用7a代替7b。8-(β-苯基)乙基-8-氮-5-氮螺[4，5]癸烷氯化物Ip
将7a 0.44g(2mmol)，β-溴乙苯0.74g(4mmol)，无水碳酸钾1.1g(8mmol)和无水乙醇15ml加入反应瓶中，搅拌回流3天，过滤，无水乙醇洗，合并滤液和洗液，脱去溶剂得粘稠状液体。经硅胶G柱层(先用乙酸乙酯洗脱，再用乙酸乙酯∶无水乙醇＝5∶2混合溶剂洗脱)纯化，得白色固体Ip，收率53.1％。8-(β-溴丙酰基)乙基-8-氮-5-氮螺[4，5]癸烷溴化物Iq
将7a 0.88g(5mmol)，无水碳酸氢钠0.67g(8mmol)和水5ml加入反应瓶中，搅拌冷却，在5℃以下缓慢滴加β-溴丙酰氯0.86g(5mmol)。然后自然升温至15℃，在此温度下继续反应4小时，加入40ml丙酮，有沉淀析出，过滤，丙酮洗，合并滤液和洗液，脱去溶剂得到粘稠状液体，加入适量异丙醇溶解，滤去少量不溶的无机盐，脱尽溶剂，得到粘稠物Iq，收率91％。
Ir按同样方法制备，只是使用β-溴丙酰氯用β-氯丙酰氯代替。
化合物Ii-r的核磁共振数据化合物 H NMR(δppm，D2O)*Ii 2.27(4H，br，a)，3.45-3.82(8H，m，e，d and f)，3.90(8H，br，b and
c)，4.30-4.55(1H，m，CH2OH)Ij 2.23(4H，br，a)，3.89(8H，br，b and c)，3.79(4H，m，d)，3.70
(2H，m，CH2Cl)，3.45-3.55(2H，m，CH2CHOH)，4.43(1H，m，CHOH)Ik 2.69(2H，t，NCH)，3.73(2H，t，CH2OH)，2.19(4H，br，a)，3.48(4H，m，
b)，3.60(4H，m，c)，2.91(4H，br，d)Il 2.69(2H，t，NCH)，3.73(2H，t，CH2OH)，2.19(4H，br，a)，3.47(4H，m，
b)，3.60(4H，m，c)，2.92(4H，br，d)Im 1.07(3H，t，CH3)，2.55(2H，q，CH2CH3)，2.18(4H，br，a)，3.47
(4H，m，b)，3.60(4H，m，c)，2.87(4H，br，d)In 2.26(4H，br，a)，3.77(4H，m，b)，3.83(4H，m，c)，2.90(4H，br，d)，3.90
(2H，d，CH2CH＝)，5.69(2H，m，CH＝)，5.93(1H，m，-CH＝)Io 2.28(4H，br，a)，3.70-3.80(4H，m，b)，3.81-3.90(4H，m，c)，2.93(4H，br，
d)，3.92(2H，d，CH2CH＝)，5.68(2H，m，CH2＝)，5.95(1H，m，-CH＝)。Ip 2.10(4H，br，a)，3.48(4H，m，b)，3.80(4H，m，c)，2.90-3.05(8H，m，d
and NCH2CH2Br)，7.30-7.42(5H，m，Ar)Iq 2.20(4H，br，a)，3.39-3.74(10H，m，b，d and CH2Br)，3.92(4H，br，c)，
3.06(2H，t，COCH2)Ir 2.25(4H，br，a)，3.70(4H，m，b)，3.98(4H，br，c)，3.54，3.59(2H，m，d
and e)，3.03(2H，t，COCH2，J＝6.09)，3.85(2H，t，BrCH2，J＝6.09)实施例2 化合物II的合成
以1-苯甲酰基哌嗪为原料，合成路线如下所示：表5 IIa-k化合物的结构
2.4.实验部分
所用仪器同前。苯乙酮、对羟基苯乙酮、2，4-二羟基苯乙酮和对硝基苯乙酮均为市售试剂。8-苯甲酰基-5，8-二氮杂氮螺[4.5]癸烷溴化物的制备(8)
将1-苯甲酰基哌嗪4.80g(0.025mol)，无水碳酸氢5.30g(0.0625mol)，1，4-二溴丁烷5.40g(0.025mol)和无水乙醇15ml加入反应瓶中，搅拌回流6小时，趁热过滤，少量无水乙醇洗，冷却，析出白色结晶，过滤，干燥，用无水乙醇重结晶。得白色固体5.70g，收率80％，mp.219-220℃。5，8-二氮杂螺[4.5]癸烷溴化物盐酸盐(9)
将819.5g(0.06mol)，10％HCl 216ml加入反应瓶中，搅拌回流3小时，冷却，过滤，水洗，合并滤液及洗液，减压下脱去水，加入适量异丙醇，搅匀，析出固体，过滤，丙酮洗，干燥，异丙醇重结晶，得25.0g白色固体，收率99％，mp.235.5-237.5℃。对甲基苯乙酮的制备(10f)
将处理过的甲苯50ml和20.0g无水AlCl3加入反应瓶中，在冷水冷却下滴加乙酰氯(14.0g，14ml)，然后在70-80℃，反应45分钟，溶液呈黑红色，冷却，将反应物倒入75.0g水和冰的烧杯中，用乙醚萃取(15ml×4)，合并萃取液，依次用水，10％NaOH溶液，水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸出溶剂，减压蒸馏，收集98-101℃/1862 Pa(lit.226℃)的馏分，得产品9.20g，收率38％。IR(liq)cm-1：3026，1674，1602，1266，815。2-乙酰噻吩的制备(10g)
将噻吩16.8g，(0.2mol)和乙酸酐10.7g(0.1mol)加入反应瓶中，在70-75℃下加入H3PO4 1g，经几分钟后放热反应开始，把反应瓶侵入冷水浴中冷却以控制反应，待反应平稳后重新加热回流2小时，直至反应完全，冷却，混合物依次用水，5％Na2CO3洗涤，水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，常压下蒸出未反应的噻吩，剩余物减压蒸馏，收集88-90℃/1330Pa(Lit bp 214℃)的馏份，得2-乙酰噻吩4.6g，收率37％。IR(liq)cm-1：3086，1657，1514，1410，1271，725。2-乙酰呋喃的制备(10h)
将呋喃34g(0.5mol)与乙酸酐107(1mol)在冰水浴下混合，加入ZnCl2 2g，在0-5℃反应1小时，然后在15-20℃反应3小时，减压蒸馏，收集45-48℃/665Pa (Lit.67℃/1330Pa)的馏分，得产品13.0g，产率24％。IR(liq)cm-1：3003，1672，1464，1200，765。8-α-氧代苯丙基-5，8-二氮杂螺[4.5]癸烷溴化物盐酸盐(IIa)
将10 515mg(2mmol)，甲醛水溶液10ml，苯乙酮196mg(2mmol)，15ml甲醇加入反应瓶中，于50℃下搅拌反应，TLC检测(GF254板，甲醇∶2％NH4NO3溶液＝10∶1展开，碘显色)，直至反应完全，冷却，蒸出溶剂，用异丙醇-乙醇加热溶解除去不容物，过滤，干燥得粗品，用甲醇∶水＝10∶1重结晶，得白色晶体230mg，收率51％，mp.198-202℃。
IIb-i均按IIa的制法制备，只是分别用对应的取代苯乙酮代替苯乙酮即可。其中2，4-二羟基苯乙酮与螺环哌嗪季铵盐盐酸盐和甲醛水溶液反应，所得化合物结构经1HNMR和元素分析确证，不是我们希望的目标化合物IId，而是在苯环上发生氨甲基化反应，得到的是化合物11。这是由于苯环上两个羟基的存在使得苯环上的氢比甲基上的氢更活泼所致。
表6 化合物II的物理数据II Mp.(℃) 收率 温度 元素分析 Formula
组成(Calcd.)％
(solvent) (％) (℃) C H NIIa 198-202 51 50 49.71 6.58 6.67 C17H25BrN2O
(MeOH∶H2O) (50.07)(6.92)(6.87) .HCl.H2OIIb 174-178 30 70 45.54 6.63 6.38 C17H26BrN2O2
(MeOH) (45.29)(6.93)(6.22) HCl.2.5H2OIIc 166-169 50 70 46.38 6.55 6.27 C17H25BrN2O2
(MeOH-AcOEt) (46.21)(6.84)(6.34) HCl.2H2OIIe 176-180 46 90 48.84 6.55 6.76 C18H27BrN2O
(MeOH∶H2O) (49.10)(6.64)(6.36) .2HClIIf 201-204 42 50 42.50 6.29 6.30 C15H23BrN2OS
(MeOH∶H2O) (42.60)(6.43)(6.63) .HCl.H2OIIg 194-200 18 40 43.73 5.44 6.21 C15H23BrN2O2
(MeOH∶H2O) (43.27)(6.01)(6.73) .HClIIh 155-157 19 70 41.45 5.57 8.62 C17H24BrN3O3
(MeOH) (41.73)(5.77)(8.59) 2HCl.H2OIIi 180-185 39 100 41.40 5.55 8.60 C17H24BrN3O3
(MeOH) (41.73)(5.77)(8.59) .2HCl.H2O*号内数值为理论值
表7 化合物II的波谱数据II IR(KBr)cm-1 1HNMR(δppm，D2O)IIa 3495，2893，2438， 2.26(4H，br，e and f)，3.72-3.86(16H，m，a，b，and
1671，1221，754， pip)，8.02(2H，d，J＝7.8，Ar)，7.72(1H，dd，J＝7.8，Ar)，7.57
666. (2H，dd，J＝7.2，Ar).IIb 3548，3412，2425， 2.11(4H，br，e and f)，3.52(4H，m，a)，3.60-3.70(12H，m，b and
1691，1252，784. pip)，7.42(1H，d，J＝7.8，Ar)，7.32(1H，s，Ar)，7.28(1H，
m，J＝7.8，Ar)，7.06(1H，d，J＝8.1，Ar).IIc 3415，3198，2428， 2.25(4H，br，e and f)，3.62(4H，q，a)，3.76(4H，br，d)，3.81-
1666，1510，1220， 3.84(8H，m，b and c)，7.95(2H，d，J＝8.7，Ar)，
801. 6.97(2H，d，J＝9.3，Ar)IIe 3318，2975，2470， 2.25(4H，br，e and f)，2.41(3H，s，CH3)，3.67(4H，m，a)，3.77-
1659，1208，847. 3.83(12H，m，band pip)，7.91(2H，d，J＝8.1，Ar)，
7.39(2H，d，J＝7.5，Ar).IIf 3425，2963，2423， 2.25(4H，br，e and f)，3.63(4H，br，a)，3.75(4H，m，d)，
1659，1410，1226. 3.81(8H，d，b andc)，7.97(1H，d，J＝3.9，Ar)，
7.93(1H，d，J＝4.8，Ar)，7.25(1H，dd，J＝9.0，Ar).IIg 3545，3496，2959， 2.10(4H，br，e and f)，3.47-3.62(16H，m，a，b and
1640，1448，1004. pip)，7.77(1H，d，Ar)，7.36(1H，d，J＝3.6，Ar)，6.58
(1H，dd，J＝5.4，Ar).IIh 3326，3242，2968， 2.13(4H，br，e and f)，3.65-3.75(16H，d，a，b and
2449，1685，1353， pip)，8.66(1H，s，Ar)，8.37(1H，d，J＝7.8，Ar)，
809. 8.24(1H，d，J＝7.8，Ar)，7.66(1H，dd，Ar). IIi 3500，3413，3264， 2.12(4H，br，e and f)，3.63-3.72(16H，d，a，b and
1690，1528，1216. pip)，8.23(2H，d，J＝8.1，Ar)，8.05(2H，d，J＝8.4，Ar)实施例3 化合物III的合成
本实施例设计合成了下列4个化合物IIIa-d。合成路线化合物III的合成路线1-苯甲酰基-4-(2-羟基-3-氯-丙基)哌嗪(12)的制备
将苯甲酰基哌嗪9.5g(0.05mol)，1，3-环氧氯丙烷6.0g(0.065mol)，无水乙醇50ml，加入反应瓶中，搅拌回流11小时，TLC检测(GF254，甲醇展开，碘显色)，反应完全，冷却，蒸出溶剂，柱层析(乙酸乙酯)，得黄色粘稠状液体7.9g，收率56％。1HNMR(δppm，D2O)：2.48(6H，br，pip and CH2CHOH)，3.41-3.60(4H，m，pip)，3.89(2H，t，CH2Cl)，4.06(1H，m，CHOH)，7.24-7.38(5H，m，Ar)。1，3-二[1-(4-苯甲酰基)哌嗪基]-2-丙醇(13)的制备
方法1 将以上制备的化合物12900mg(3.18mmol)，1-苯甲酰基哌嗪605mg(3.18mmol)，无水乙醇20ml，加入反应瓶中，搅拌回流11小时，TLC检测(GF254，甲醇展开，碘显色)，反应完全，冷却，蒸出溶剂，得黄色粘稠状液体1.20g，不经纯化直接用于下一步反应。
方法2：将1-苯甲酰基哌嗪3.8g(0.02mol)，1，3-二氯-2-丙醇1.3g(0.01mol)，无水碳酸钾2.8g(0.02mol)，无水乙醇30ml，加入反应瓶中，搅拌回流6小时，TLC检测(GF254，甲醇展开，碘显色)，反应完全，冷却，蒸出溶剂，柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝7∶1)，得黄色粘稠状液体3.9g，收率89.4％。1HNMR(δppm，D2O)：2.37-2.63(6H，m，pip and NCH2)，3.44-4.13(5H，m，pip and CHOH)，7.24-7.37(5H，m，Ar)。1，3-二(1-哌嗪基)-2-丙醇(14)
将以上制得的化合物13 5.0g(0.01mol)，10％的盐酸36ml，加入反应瓶中，搅拌回流3小时，冷却，过滤，水洗，用饱和的氢氧化钠溶液调节PH7-8，减压蒸出大部分水，加入乙醇，除去不溶物，浓缩，用乙醇重结晶，得白色固体2.5g，收率95.8％，mp.212-214℃。IR(cm-1)3402，2933，2810，2476，1589，1454.1HNMR(δppm，D2O)2.37(4H，d，c)，2.68(8H，br，b)，3.11(8H，br，a)，3.91(1H，m，d).IIIa的制备
将以上制得化合物14 1.65g(7mmol)，1，4-二溴丁烷3.0g(14mmol)，无水碳酸氢钠1.76g(21mmol)，无水乙醇40ml，加入反应瓶中，搅拌回流21小时，TLC检测(GF254，正丁醇∶醋酸∶吡啶∶水＝4∶2∶2∶1，碘显色)，反应完全，冷却，蒸出溶剂，用异丙醇-乙酸乙酯重结晶，得白色固体4.0g，收率80％，mp：吸水太快，测不出，IR(KBr)cm-1：3374，2961，2850，1623，1462，1170；1HNMR(δppm，D2O)：(1.99(8H，br，CH2CH2N+)，2.35(4H，m，NCH2CH)，2.73(6H，br，pip)，3.29(8H，t，CH2N+)，3.40(8H，t，N+CH2)；3.85(1H，m，CHOH)；元素分析C19H38Br2N4O.8H2O，实测值％：C 46.73，N6.09，H6.25；理论值％：C46.21，N6.34，H6.39。16b的制备
将122.8g(0.01mol)，盐酸二甲胺815mg(0.01mol)，无水碳酸氢钠2.5g(0.03mol)，无水乙醇50ml，加入反应瓶中，搅拌回流6小时，TLC检测(GF254，甲醇展开，碘显色)，反应完全，冷却，过滤，蒸出溶剂，柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)，得粘稠状液体2.1g，收率72.4％。IR(KBr)cm-1：3420，2935，2813，1625，1429，1074；1HNMR(δppm，CD3OD)：2.28(6H，s，CH3)，3.77(2H，br，pip)，3.44(2H，br，pip)，3.90(1H，m，CHOH)，7.37-7.48(5H，m，Ar)。
16c-d按16b的方法制备，只是使用哌啶和4-甲基哌啶代替二甲胺。17的制备通法
分别将16b-d(0.01mol)，10％的盐酸36ml，加入反应瓶中，搅拌回流3小时，冷却，过滤，水洗，用饱和的氢氧化钠溶液调节pH7-8，减压蒸出大部分水，加入乙醇，除去不溶物，浓缩，重结晶，得化合物17。17b mp.178-179℃；IR(cm-1)3403，2918，2818，2471，1454，995.1HNMR(δppm，D2O)：2.35(2H，m，e)，2.70(6H，s，CH3)，2.62(4H，m，b and c)，2.95-3.10(6H，m，pip)，4.05(1H，m，d).17c mp.226-229℃：IR(cm-1)3198，2943，2821，2658，1446，1096..1HNMR(δppm，D2O)：1.59-1.71(6H，br，NCH2CH2)，2.36(2H，m，e)，2.63(4H，m，f)，2.84-2.89(2H，m，c)，3.07(6H，m，pip)，3.14-.45(2H，br，a)，4.09(1H，m，a).17d mp.223-225℃；IR(cm-1)3197，2920，2787，2698，2465，1347.1HNMR(δppm，D2O)：0.79(3H，d，CH3)，1.24(1H，m，CHCH3)，1.74(2H，m，NCH2CH2)，2.36(2H，m，NCH2CH2)，2.56-2.86(8H，m，c，e，f and g).IIIc的制备
将17c 670mg(2.95mmol)，1，4-二溴丁烷637mg(2.95mmol)，无水碳酸氢钠(496mg，14mmol)，无水乙醇20ml，加入反应瓶中，搅拌回流18小时，TLC检测(GF254，正丁醇∶醋酸∶吡啶∶水＝4∶2∶2∶1)，碘显色，反应完全，冷却，过滤，蒸出溶剂，用甲醇-乙酸乙酯重结晶，得白色固体960mg，收率90％，mp：190-192℃，IR(KBr)cm-1：3343，2940，2723，1416，1080；1HNMR(δppm，D2O)：1.64-1.72(6H，br，CH2CH2CH2)，2.01(4H，br，CH2CH2N+)，2.41(2H，m，CHCH2N)，2.73-3.10(8H，m，pip and NCH2CH)，3.32(2H，t，CH2N)，3.43(8H，t，CH2N+)，4.11(1H，m，CHOH)；元素分析C19H32BrN3O.6.5H2O，实测值％：C40.04，N8.78，H7.11；理论值％：C40.08，N8.76，H6.73。
IIIb和IIId的制备同IIIc，只是分别使用17b、17d代替17c。
IIId收率86％，1HNMR(δppm，D2O)：0.76(3H，d，CH3)，1.04(2H，m，CH2CHCH3)，1.10(1H，m，CHCH3)，1.56(2H，m，CH2CHCH3)，2.04(4H，br，CH2CH2N+)，2.42(4H，m，NCH2)，2.80-2.91(6H，m，NCH2CH)，3.48(6H，t，pip)，3.35(6H，t，pip and CH2N+)，3.98(1H，m，CHOH)。实施例4 第IV类化合物的一些合成实例
合成路线如下：化合物IV的制备通法
1. α，ω-二[1-(4-苯甲酰基)哌嗪基]烷烃(18)的制备
将苯甲酰基哌嗪19g(0.1mol)，1，3-二溴丙烷(0.05mol)，碳酸氢钠21g(0.25mol)及无水乙醇60mL加入反应瓶中，搅拌回流，TLC检测直到反应完全(约6-10h)，冷却、过滤，无水乙醇洗，蒸去溶剂得淡黄色粘稠状液体，加入60mL水，摇匀，冷冻静置，析出白色固体产物，用乙醇-水重结晶，得纯品18b，mp.104-105℃，收率80％。
18c 制法同上，只是使用α，ω-二溴丁烷代替1，3-二溴丙烷，mp.135-136℃，收率32％。
18e 制法同上，只是使用α，ω-二溴己烷代替1，3-二溴丙烷，mp.113-115℃，收率70％。
18h 制法同上，只是使用α，ω-二溴辛烷代替1，3-二溴丙烷，mp.101-103℃，收率95％。
18j 制法同上，只是使用α，ω-二溴癸烷代替1，3-二溴丙烷，mp.64-65℃，收率66％。
2.二(1-哌嗪基)烷烃(19)的制备
将18b(5.6mmole)，10％HCl 20mL加入反应瓶中，搅拌回流3h，冷却，过滤，水洗，水溶液用氢氧化钠水溶液中和至pH＝10，用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，得产物19b。收率73％。
19c同上，使用18c代替18b，收率81％。
19e同上，使用18e代替18b。收率86％。
19h同上，使用18h代替18b，收率87％。
19j同上，使用19j代替18b，收率62％。
3.化合物IV的制备
将19b(1mmole)，1，4-二溴丁烷432mg(2mmole)，碳酸氢钠500mg(6mmole)和无水乙醇20mL加入反应瓶中，搅拌回流，TLC检测，直到反应完全(约6-10h)，冷却，过滤，乙醇洗，蒸去溶剂，得粘稠物，用异丙醇-乙酸乙酯重结晶，得纯品IVb，收率55％。mp.236-238℃；元素分析C19H38Br2N4，实测值％：C47.08，N11.46，H8.13；理论值％：C47.31，N11.62，H7.94。
IVe 同上，使用19e代替19b，收率58％mp.205-230℃；元素分析C22H44Br2N43H2O，实测值％：C45.49，N9.47，H8.32；理论值％：C45.68，N9.69，H8.71。
IVh 同上，使用19h代替19b，收率57％ mp.230-240℃；元素分析C24H48Br2N4，实测值％：C51.80，N9.94，H9.04；理论值％：C52.17，N10.14，H8.76。
IVj 同上，只是使用19j代替19b，收率91％mp.248-250℃；元素分析C26H52Br2N4 4.5H2O，实测值％：C47.32，N8.35，H9.42；理论值％：C47.20，N8.47，H9.29。实施例5 第V类化合物的一些合成实例
合成路线如下：
X＝Br，Cl，I化合物V的制备通法
1. α，ω--二酰基哌嗪(21)的制备
辛二酰哌嗪(21，n＝6)三口瓶中加入哌嗪3.44g(0.04mol)，水15ml，丙酮15ml，用浓HCl调至pH＝4.5。平行滴加辛二酰氯的CH2Cl2溶液21.76ml(0.02mol)及10％NaOH，保持反应液PH＝4.5。滴毕，室温搅拌反应过夜。10％NaOH调至PH＝10-11，减压蒸去H2O及有机溶剂。乙醇回流，热过滤，滤去不溶物。得粗品5.32g，收率85.8％。粗品过硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶甲醇∶氨水＝7∶3∶1，得纯品。1H NMR(δppm，CDC13)1.02(t，4H)，1.40(m，4H)，1.84(s，2H)，2.09(t，2H)，2.60(m，8H)，3.19-3.36(m，8H)。13C NMR(δppm，CDCl3)171.02，45.87，42.04，32.64，28.74，24.67.
按上述方法可制得其它关于21的化合物：
丁二酰哌嗪(21，n＝2)：制法如上，只是用丁二酰氯代替辛二酰氯，收率：85％。1H NMR(δppm，D2O)1.98(s，4H)，2.15-2.20(m，8H)，2.84-2.95(m，8H)。13C NMR(δppm，CDCl3)170.18，45.62(t)，42.25，27.67。
戊二酰哌嗪(21，n＝3)：制法如上，只是用戊二酰氯代替辛二酰氯，收率：86％。1H NMR(δppm，D2O)1.19(s，2H)，1.89-1.98(m，4H)，2.79(m，8H)，3.41-3.53(m，8H)。13CNMR(δppm，CDCl3)171.05，46.25(t)，42.49，32.44，29.56。
己二酰哌嗪(21，n＝4)：制法如上，只是用己二酰氯代替辛二酰氯，收率：83.2％。1H NMR(δppm，D2O)1.22(s，2H)，1.65(s，4H)，2.33(m，4H)，2.78-2.84(m，6H)，3.39-3.57(m，8H)。13C NMR(δppm，CDCl3)171.24，46.32(t)，42.59，32.97，25.01。2α，ω--二酰基螺环哌嗪季铵盐(V)的制备
辛二酰螺环哌嗪季铵盐(V，n＝6)：100ml茄形瓶中加入辛二酰哌嗪0.50g(1.61mmol)，1，4-二溴丁烷0.38ml(3.23mmol)，NaHCO3 0.54g(6.45mmol)，无水乙醇20ml，加热回流8小时。热过滤，固体用热乙醇洗，合并滤液，蒸干。粗产物用甲醇-乙酸乙酯重结晶，得产品0.83g，收率88％。1H NMR(δppm，D2O)1.21(s，4H)，1.44(t，4H)，2.09(s，8H)，2.34(t，4H)，3.35-3.52(m，16H)，3.77-3.81(m，8H)。13C NMR(δppm，CDCl3)178.05，65.46，61.37(d)，43.83，39.77，35.04，30.76，27.17，23.78
按上述方法可制得其它关于V的化合物。丁二酰螺环哌嗪季铵盐(V，n＝2)：收率，87％。1H NMR(δppm，D2O)2.14(s，8H)，2.69(s，4H)，3.41-3.59(m，16H)，3.81-3.90(m，8H)。13C NMR(δppm，CDCl3)175.98，65.65，61.50，43.70，40.12，30.26，23.98。戊二酰螺环哌嗪季铵盐(V，n＝3)：收率，85.3％。1H NMR(δppm，D2O)1.70-1.75(m，2H)，2.08(s，8H)，2.37-2.42(t，4H)，3.35-3.52(m，16H)，3.78(m，8H)。13C NMR(δppm，CDCl3)176.72，65.46，61.37，43.66，39.81，34.34，23.78，22.66。己二酰螺环哌嗪季铵(V，n＝4)：收率，87％。1H NMR(δppm，D2O)1.49(s，4H)，2.10(s，8H)，2.40(s，4H)，3.37-3.54(m，16H)，3.79-3.83(m，8H)。13C NMR(δppm，CDCl3)177.49，65.55，61.52，43.85，39.89，34.87，26.90，23.87。实施例6 第VI类化合物的一些合成实例
合成路线如下：化合物VI的制备
1、二卤化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-烷基)哌嗪基]烷烃(22)
二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-甲基)哌嗪基]己烷(22，R＝Me，n＝6)的制
将α，ω-二[1-(4-苯甲酰基)哌嗪基]己烷(0.05mol)，氯仿(5mL)，丙酮(7mL)加入反应瓶中，冷却搅拌下缓慢加入约30％的甲烷丙酮溶液(6.5mL)，室温放置3-5天，过滤，丙酮洗，固体真空干燥，异丙醇重结晶，得纯品。收率86％，mp.270-271℃。
二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-甲基)哌嗪基]癸烷(22，R＝Me，n＝10)的制备
制法同上，只是使用α，ω-二[1-(4-苯甲酰基)哌嗪基]癸烷代替α，ω-二[1-(4-苯甲酰基)哌嗪基]己烷。
二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-苄基)哌嗪基]癸烷(22，R＝C6H5CH2-，n＝10)的制备
将α，ω-二[1-(4-苯甲酰基)哌嗪基]癸烷(0.03mol)，溴苄(0.10mol)，乙腈(10mL)加入反应瓶中，搅拌回流，TLC检测反应，直到原料点消失。减压蒸去溶剂，得粘稠状粗品，加入20mL乙酸乙酯，室温搅拌1h，倾去溶剂，再用乙酸乙酯洗2次，减压蒸干，得泡沫状产物。收率61％，mp.151-153℃。
二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-(4-硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷(22，R＝4-NO2-C6H5CH2-，n＝10)的制备
制法同二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-苄基)哌嗪基]癸烷，只是用4-硝基-溴苄代替溴苄。
二氯化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-(4-硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷(22，R＝4-NO2-C6H5CH2-，n＝10)的制备
制法同二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-苄基)哌嗪基]癸烷，只是用4-硝基-氯苄代替溴苄。
二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-(4-氟-苯甲基))哌嗪基]癸烷(22，R＝4-F-C6H5CH2-，n＝10)的制备
制法同二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-苄基)哌嗪基]癸烷，只是用4-氟-溴苄代替溴苄。
二氯化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-(4-氟-苯甲基))哌嗪基]癸烷(22，R＝4-F-C6H5CH2-，n＝10)的制备
制法同二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-苄基)哌嗪基]癸烷，只是用4-氟-氯苄代替溴苄。
二氯化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-(3，5-二硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷(22，R＝3，5-(NO2)2-C6H5CH2-，n＝10)的制备
制法同二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-苄基)哌嗪基]癸烷，只是用3，5-二硝基-氯苄代替溴苄。
二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-(2-甲氧基-5-硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷(22，R＝3，5-(NO2)2-C6H5CH2-，n＝10)的制备
制法同二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-苄基)哌嗪基]癸烷，只是用2-甲氧基-5-硝基-溴苄代替溴苄。
二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-(3-硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷(22，R＝3-NO2-C6H5CH2-，n＝10)的制备
制法同二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-苄基)哌嗪基]癸烷，只是用3-硝基-溴苄代替溴苄。
二氯化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-(2-甲氧基-苯甲基))哌嗪基]癸烷(22，R＝2-CH3O-C6H5CH2-，n＝10)的制备
制法同二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-苄基)哌嗪基]癸烷，只是用2-甲氧基-氯苄代替溴苄。
二氯化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-(3-甲氧基-苯甲基))哌嗪基]癸烷(22，R＝3-CH3O-C6H5CH2-，n＝10)的制备
制法同二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-苄基)哌嗪基]癸烷，只是用3-甲氧基-氯苄代替溴苄。
二氯化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-(2-甲基-苯甲基))哌嗪基]癸烷(22，R＝2-CH3-C6H5CH2-，n＝10)的制备
制法同二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-苄基)哌嗪基]癸烷，只是用2-甲基-氯苄代替溴苄。
2、二卤化-α，ω-二[1-(1-烷基)哌嗪基]烷烃二盐酸盐(23)的制备通法
将化合物22(0.03mol)和10％HCl(40mL)加入反应瓶中，搅拌回流3h，冷却，过滤，水洗，减压蒸去溶剂，加入适量丙酮，搅匀，快速过滤，真空干燥，重结晶，得纯品23。
二溴化-α，ω-二[1-(1-甲基)哌嗪基]己烷二盐酸(23，R＝Me，n＝6)的制备
化合物22为二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-甲基)哌嗪基]己烷，异丙醇-水重结晶，收率98％，mp.205-206℃。
二溴化-α，ω-二[1-(1-甲基)哌嗪基]癸烷二盐酸(23，R＝Me，n＝10)的制备
化合物22为二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-甲基)哌嗪基]癸烷，异丙醇-水重结晶，收率88％，mp.139-141.5℃。
二溴化-α，ω-二[1-(1-苄基)哌嗪基]癸烷二盐酸(23，R＝Me，n＝10)的制备
化合物22为二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-苄基)哌嗪基]癸烷，异丙醇-水重结晶，收率69％，mp.167-170℃。
采用同样方法，通过改变化合物22，依次制得：
二溴化-α，ω-二[1-(1-(4-硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷二盐酸(23，R＝4-NO2-C6H5CH2-，n＝10)
二氯化-α，ω-二[1-(1-(4-硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷二盐酸(23，R＝4-NO2-C6H5CH2-，n＝10)
二溴化-α，ω-二[1-(1-(4-氟-苯甲基))哌嗪基]癸烷二盐酸(23，R＝4-F-C6H5CH2-，n＝10)
二氯化-α，ω-二[1-(1-(4-氟-苯甲基))哌嗪基]癸烷二盐酸(23，R＝4-F-C6H5CH2-，n＝10)
二氯化-α，ω-二[1-(1-(3，5-二硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷二盐酸(23，R＝3，5-(NO2)2-C6H5CH2-，n＝10)
二溴化-α，ω-二[1-(1-(2-甲氧基-5-硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷二盐酸(23，R＝2-CH3O-5-NO2-C6H5CH2-，n＝10)
二溴化-α，ω-二[1-(1-(3-硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷二盐酸(23，R＝3-NO2-C6H5CH2-，n＝10)
二氯化-α，ω-二[1-(1-(2-甲氧基-苯甲基))哌嗪基]癸烷二盐酸(23，R＝2-CH3O-C6H5CH2-，n＝10)
二氯化-α，ω-二[1-(1-(3-甲氧基-苯甲基))哌嗪基]癸烷二盐酸(23，R＝3-CH3O-C6H5CH2-，n＝10)
二氯化-α，ω-二[1-(1-(2-甲基-苯甲基))哌嗪基]癸烷二盐酸(23，R＝2-CH3-C6H5CH2-，n＝10)
3.二卤化-α，ω-二[1-(1-烷基)哌嗪基]烷烃(24)的制备通法
将上述等摩尔的23和氢氧化锂溶于适量水中，室温搅拌30分钟，减压蒸去溶剂，得泡沫状或粘稠状产物二卤化-α，ω-二[1-(1-烷基)哌嗪基]烷烃24，不经纯化直接用于下步反应。
4.化合物VI的制备通法
将上述各24(0.003mol)，卤化物(0.01mol)，无水碳酸钾(0.012mol)及无水乙醇(20mL)加入反应瓶中，搅拌回流，TLC检测，直到反应完成(＞20h)，过滤，乙醇洗，蒸去溶剂得粘稠物。将粘稠物溶于异丙醇中，通干燥氯化氢，得白色结晶，过滤，异丙醇洗，丙酮洗，得粗品，用适当溶剂重结晶得纯品VI。
分别采用不同的化合物24和卤化物，制备了下列化合物：
VIa 4，4’-二苯乙基-1，1’-二甲基-1，1’-己烷-二哌嗪季铵盐二溴化物(R’＝C6H5CH2CH2-，R＝Me，n＝6，X＝Br)
其中上述方法中化合物24为二溴化-α，ω-二[1-(1-甲基)哌嗪基]己烷，卤化物为苯乙基氯，异丙醇-甲醇重结晶，收率51％，mp.＞200℃。
VIb 4，4’-二烯丙基-1，1’-二甲基-1，1’-癸烷-二哌嗪季铵盐二溴化物(R’＝CH2＝CHCH2-，R＝Me，n＝10，X＝Br)
其中上述方法中化合物24为二溴化-α，ω-二[1-(1-甲基)哌嗪基]癸烷，卤化物为烯丙基氯，异丙醇-甲醇重结晶，收率43％，mp.114-116℃。
VIc 4，4’-二烯丙基-1，1’-二苄基-1，1’-癸烷-二哌嗪季铵盐二溴化物(R’＝CH2＝CHCH2-，R＝C6H5CH2-，n＝10，X＝Br)
其中上述方法中化合物24为二溴化-α，ω-二[1-(1-苄基)哌嗪基]癸烷，卤化物为烯丙基氯。
VId 4，4’-二烯丙基-1，1’-二(4-硝基-苯甲基)-1，1’-癸烷-二哌嗪季铵盐二溴化物(R’＝CH2＝CHCH2-，R＝4-NO2-C6H5CH2-，n＝10，X＝Br)
其中上述方法中化合物24为二溴化-α，ω-二[1-(1-(4-硝基-苯甲基)哌嗪基]癸烷，卤化物为烯丙基氯。
VIe 4，4’-二烯丙基-1，1’-二(4-硝基-苯甲基)-1，1’-癸烷-二哌嗪基季铵盐二氯化物(R’＝CH2＝CHCH2-，R＝4-NO2-C6H5CH2-，n＝10，X＝Cl)
其中上述方法中化合物24为二氯化-α，ω-二[1-(1-(4-硝基-苯甲基)哌嗪基]癸烷，卤化物为烯丙基氯。
VIf 4，4’-二烯丙基-1，1’-二(4-氟-苯甲基)-1，1’-癸烷-二哌嗪基季铵盐二溴化物(R’＝CH2＝CHCH2-，R＝4-F-C6H5CH2-，n＝10，X＝Br)
化合物24为二溴化-α，ω-二[1-(1-(4-氟-苯甲基))哌嗪基]癸烷，卤化物为苯乙基氯。
VIg 4，4’-二烯丙基-1，1’-二(4-氟-苯甲基)-1，1’-癸烷-二哌嗪基季铵盐二氯化物(R’＝CH2＝CHCH2-，R＝4-F-C6H5CH2-，n＝10，X＝Cl)
化合物24为二氯化-α，ω-二[1-(1-(4-氟-苯甲基))哌嗪基]癸烷，卤化物为烯丙基氯。
VIh 4，4’-二烯丙基-1，1’-二(3，5-二硝基-苯甲基)-1，1’-癸烷-二哌嗪基季铵盐二氯化物(R’＝CH2＝CHCH2-，R＝3，5-(NO2)2-C6H5CH2-，n＝10，X＝Cl)
化合物24为二氯化-α，ω-二[1-(1-(3，5-二硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷，卤化物为烯丙基氯。
VIi 4，4’-二烯丙基-1，1’-二(2-甲氧基5-硝基-苯甲基)-1，1’-癸烷-二哌嗪基季铵盐二溴化物(R’＝CH2＝CHCH2-，R＝2-CH2O-5-NO2-C6H5CH2-，n＝10，X＝Br)
化合物24为二溴化-α，ω-二[1-(1-(2-甲氧基-5-硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷，卤化物为烯丙基氯。
VIj 4，4’-二烯丙基-1，1’-二(3-硝基-苯甲基)-1，1’-癸烷-二哌嗪基季铵盐二溴化物(R’＝CH2＝CHCH2-，R＝3-NO2-C6H5CH2-，n＝10，X＝Br)
化合物24为二溴化-α，ω-二[1-(1-(3-硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷，卤化物为烯丙基氯。
VIk 4，4’-二烯丙基-1，1’-二(2-甲氧基-苯甲基)-1，1’-癸烷-二哌嗪基季铵盐二氯化物(R’＝CH2＝CHCH2-，R＝2-CH3O-C6H5CH2-，n＝10，X＝Br)
化合物24为二氯化-α，ω-二[1-(1-(2-甲氧基-苯甲基))哌嗪基]癸烷，卤化物为烯丙基氯。
VIl 4，4’-二烯丙基-1，1’-二(3-甲氧基-苯甲基)-1，1’-癸烷-二哌嗪基季铵盐二氯化物(R’＝CH2＝CHCH2-，R＝3-CH3O-C6H5CH2-，n＝10，X＝Br)
化合物24为二氯化-α，ω-二[1-(1-(3-甲氧基-苯甲基))哌嗪基]癸烷，卤化物为烯丙基氯。
VIm 4，4’-二烯丙基-1，1’-二(2-甲基-苯甲基)-1，1’-癸烷-二哌嗪基季铵盐二氯化物(R’＝CH2＝CHCH2-，R＝2-CH3-C6H5CH2-，n＝10，X＝Br)
化合物24为二氯化-α，ω-二[1-(1-(2-甲基-苯甲基))哌嗪基]癸烷，卤化物为烯丙基氯。生物活性试验
采用小鼠扭体法(皮下给药)，对上述合成的化合物进行了生物活性试验，结果表明，该类化合物显示一定的镇痛活性，有些化合物的镇痛活性相当强。如在剂量为20mg/kg时，化合物Ic的镇静和镇痛活性分别为51.4％和41.7％，Ib化合物的镇静和镇痛活性分别为59.3％和27.3％；化合物Hc的镇痛活性为100％和镇静活性为84.9％，IIh的镇痛活性为59.3％；IIIa的镇痛活性为91％；VIa的镇痛活性为88％。在剂量为10mg/kg时，IVb的镇痛活性为96％。
采用小鼠竖尾试验(皮下给药)，进行化合物成瘾性试验，结果表明该类化合物成瘾性较弱或成瘾性远小于吗啡。