一种大环内酯类苯甲酸盐化合物及其应用.pdf

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摘要
申请专利号:

CN201510005101.2

申请日:

2015.01.06

公开号:

CN104497081A

公开日:

2015.04.08

当前法律状态:

驳回

有效性:

无权

法律详情:

发明专利申请公布后的驳回IPC(主分类):C07H 17/08申请公布日:20150408|||专利申请权的转移IPC(主分类):C07H 17/08登记生效日:20151209变更事项:申请人变更前权利人:孟水强变更后权利人:河北艾林国际贸易有限公司变更事项:地址变更前权利人:050000 河北省石家庄市建设北大街228号东海国际33B变更后权利人:050000 河北省石家庄市建设北大街228号东海国际33B|||实质审查的生效IPC(主分类):C07H 17/08申请日:20150106|||公开

IPC分类号:

C07H17/08; C07H1/00; A01N43/90; A01P5/00; A01P7/04

主分类号:

C07H17/08

申请人:

孟水强

发明人:

孟水强

地址:

050000河北省石家庄市建设北大街228号东海国际33B

优先权:

2014102019286 2014.05.14 CN

专利代理机构:

北京三聚阳光知识产权代理有限公司11250

代理人:

赵敏

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内容摘要

本发明属于农药领域,具体涉及一种大环内酯类苯甲酸盐化合物及制备方法与应用,该化合物具有式(Ⅰ)所示的结构。本发明还公开了制备该化合物的中间体及制备方法,并公开了该化合物用于制备农药杀虫剂的用途。该化合物以阿维菌素B2a为起始原料,制成甲氨基苯甲酸盐形式的稳定化合物,在保证该化合物结构稳定的前提下,配成有效成分含量与制剂剂型相同时,其药效是原化合物的5-10倍,是目前发现对根结线虫活性最高的化合物,且其毒性比现有的防治根结线虫的药物低很多,对提高食品安全有很好的帮助;同时其环境相容性明显优于其他化学合成的农药,且用量极少。

权利要求书

权利要求书
1.  一种大环内酯类苯甲酸盐化合物,其具有式(Ⅰ)所示的结构,


2.  一种制备权利要求1所述化合物的中间体,其具有式(Ⅱ)所示的结构,


3.  一种制备权利要求2所述中间体的方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)5位羟基保护:取式(a)所示的阿维菌素B2a溶于二氯甲烷溶剂中,并将料液降温到-15℃,同时边降温边滴加氯甲酸烯丙酯以及四甲基乙二胺进行反应;待反应终止后调节体系pH值至中性,并添加二氯甲烷萃取,脱溶后得式(b)所示的5位保护的阿维菌素B2a化合物;
AVMB2aC5-OH+Cl-COOCH2CH=CH2→AVMB2aC5OCOOCH2CH=CH2
(a)                                     (b);
(2)4″位羟基氧化:将步骤(1)中得到的化合物(b)溶于乙酸异丙酯溶剂中,再加入二甲基亚砜、三乙胺混匀,并降温到-20℃,随后加入二氯化磷酸苯酯,并保持液温-15℃下进行反应;待终止反应后,加入二氯甲烷并调节体系pH值为6.5-7.0,真空脱溶后得到式(c)所示的5-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B2a;

(3)胺化还原:将步骤(2)中所得到的式(c)所示的5-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B2a溶于乙酸异丙酯溶剂中,加入氯化锌为催化剂以及七甲基二硅氮烷为胺化剂,同时将体系升温至68~70℃,反应3~5.5小时;待反应完全后,将整个体系温度降到-10~-15℃,加入乙醇和硼氢化钠NaBH4进行还原反应;待反应结束后,加入冰醋酸调节pH值为2-4,充分搅拌后,加入氢氧化钠溶液调节体系pH值为8,静置并过滤,取滤液加乙酸异丙酯提取反应液,取油相加1%苯甲酸脱溶,得到式(d)所示的5位保护的5-O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素B2a化合物;


(4)脱保护反应:将步骤(3)所得到的式(d)所示的化合物溶于无水乙醇中,降温到-5℃,加入四(三苯基磷)钯催化剂和硼氢化钠NaBH4还原剂进行反应,反应结束后,调节体系pH值为2~3,随后升温至℃进行反应,待式(d)所示的化合物含量低于2wt%时终止反应;随后调节体系pH值为7-8,并加入乙酸异丙酯进行提取,得式(Ⅱ)所示的化合物;


4.  一种制备权利要求1所述化合物的方法,其特征在于,包括取权利要求2所述的中间体加入苯甲酸于下进行成盐反应的步骤。

5.  一种权利要求1所述化合物用于制备农药的用途。

6.  根据权利要求5所述的用途,其特征在于,所述农药为防治白薯茎线虫或黄瓜根结线虫的农药。

7.  根据权利要求6所述的用途,其特征在于,所述农药用于防治白薯茎线虫的用量以式(Ⅰ)所示化合物计为70-75g/公顷;所述农药用于防治黄瓜根结线虫的用量以式(Ⅰ)所示化合物计为15-20g/公顷。

8.  一种农药,其特征在于,包括权利要求1所述的化合物以及稀释剂和/或表面活性剂。

9.  根据权利要求8所述的农药,其特征在于,所述稀释剂包括浓度为10%的二甲苯、10%的乙醇或65%的醋酸仲丁酯中至少一种。

10.  根据权利要求8或9所述的农药,其特征在于,权利要求1所述化合物基于上述农药整体重量而言,所占的重量百分比为80%-85%。

说明书

说明书一种大环内酯类苯甲酸盐化合物及其应用
技术领域
本发明属于农药领域,具体涉及一种大环内酯类苯甲酸盐化合物及制备方法与应用。
背景技术
我国是农业大国,农作物病虫草害常年发生面积大约4亿公顷,每年需生产和使用农药80万吨,农药已成为农业生产中不可缺少的要素。然而,化学农药的长期不合理使用,也带来了诸多弊端如环境污染、对非靶标生物的直接毒害、植物抗药性等负面影响。因此,研究环境兼容性好、安全、低残留、经济的新型农药成为未来的发展趋势。
阿维菌素是近20年来在我国发展起来的新型抗生素农药,属于微生物发酵产品,是目前替代有机磷高毒农药的最理想的农药产品。阿维菌素是由链霉菌中灰色链霉菌(Streptomyces avermitilis)发酵产物分离提取得到的一组结构类似的十六元大环内酯类抗生素,由一组结构相近的8个同系物组成(A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a、B2b),其中,B1和B2组分是该同系物中的两大类组分,且活性略占优势。
阿维菌素B1(含B1a和B1b)的农药价值以及出于结构稳定性考虑而对其进行化学改造的稳定产物-伊维菌素及乙酰胺基阿维菌素均已经商品化30余年,主要用于动物驱虫和农作物害虫防治。
但是,阿维菌素B2组分至今没有开发成商品应用,这主要是因为提取及制备阿维菌素B2a的工业化方法及应用方面的研究工作也很少有报道。研究表明,在阿维菌素生产发酵的过程中,伴生有相当于阿维菌素B1a与B2a质量总和三分之一的阿维菌素B2产生,这些阿维菌素B2,因以前没 有有效的用途而被留在母液中,多数被作为废物而被非法乱用或弃之,造成了极大的浪费,同时也给环保处理增加了更多的费用。
中国专利CN103030676A公开了一种利用结晶法分步提取阿维菌素B1组分和B2组分的工艺,实现了B2组分的提取分离,并提出了B2组分可作为农药之用的利用思路。但实验证明,分离提取出的B2组分尤其是其中的B2a组分的药效是非常有限的,而且其药效稳定性及持久性也远不能达到农业生产的需求。
发明内容
为此,本发明所要解决的技术问题在于现有技术中分离出的阿维菌素B2组分的杀虫药效及药效稳定性不佳的问题,进而提供一种基于阿维菌素B2a组分的大环内酯类苯甲酸盐化合物及制备方法以及用于制备农药的应用。
为解决上述技术问题,本发明是通过以下技术方案来实现的:
本发明提供了一种大环内酯类苯甲酸盐化合物,其具有式(Ⅰ)所示的结构,

本发明还提供了一种制备上述化合物的中间体,其具有式(Ⅱ)所示的结构,

本发明还提供了一种制备式(Ⅱ)所示中间体的方法,包括如下步骤:
(1)5位羟基保护:取式(a)所示的阿维菌素B2a溶于二氯甲烷溶剂中,并将料液降温到-15℃,同时边降温边滴加氯甲酸烯丙酯以及四甲基乙二胺进行反应;待反应终止后调节体系pH值至中性,并添加二氯甲烷萃取,脱溶后得式(b)所示的5位保护的阿维菌素B2a化合物;

(2)4″位羟基氧化:将步骤(1)中得到的化合物(b)溶于乙酸异丙酯溶剂中,再加入二甲基亚砜、三乙胺混匀,并降温到-20℃,随后加入二氯化磷酸苯酯,并保持液温-15℃下进行反应;待终止反应后,加入二氯甲烷并调节体系pH值为6.5-7.0,真空脱溶后得到式(c)所示的5-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B2a;

(3)胺化还原:将步骤(2)中所得到的式(c)所示的5-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B2a溶于乙酸异丙酯溶剂中,加入氯化锌为催化剂以及胺化剂七甲基二硅氮烷,同时将体系升温至68~70℃,反应3~5.5小时;待反应完全后,将整个体系温度降到-10~-15℃,加入乙醇和硼氢化钠NaBH4进行还原反应;待反应结束后,加入冰醋酸调节pH值为2-4,充分搅拌后,加入氢氧化钠溶液调节体系pH值为8,静置并过滤,取滤液加乙酸异丙酯提取反应液,取油相加1%苯甲酸脱溶,得到式(d)所示的5位保护的5-O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素B2a化合物;

(4)脱保护反应:将步骤(3)所得到的式(d)所示的化合物溶于无水乙醇中,降温到-5℃,加入四(三苯基磷)钯催化剂和硼氢化钠NaBH4还原剂进行反应,反应结束后,调节体系pH值为2~3,随后升温至℃进行反应,待式(d)所示的化合物含量低于2wt%时终止反应;随后调节体系pH值为7-8,并加入乙酸异丙酯进行提取,得式(Ⅱ)所示的化合物;

上述步骤(1)中,上述式(a)所示阿维菌素B2a:氯甲酸烯丙酯:四甲基乙二胺的摩尔比为1:3~4:1~5。
上述步骤(2)中,上述式(b)所示5位保护的阿维菌素B2a:二甲基亚砜:三乙胺:二氯化磷酸苯酯的摩尔比为1:2~4:2~3:0.5-1。
上述步骤(3)中,上述式(c)所示5-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B2a:氯化锌催化剂:胺化剂:硼氢化钠的重量比为1:0.5-1:0.5-1:1~2。
上述步骤(4)中,上述式(d)所示5-O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素B2a:四(三苯基磷)钯:硼氢化钠的摩尔比为1:2~4:2~4。
本发明还提供了一种制备式(Ⅰ)所示的化合物的方法,包括取式(Ⅱ)所示的中间体加入苯甲酸于真空干燥脱溶条件下进行成盐反应的步骤。
上述式(Ⅱ)所示的中间体与上述苯甲酸的摩尔比为1:1.05。
本发明还提供了一种式(Ⅰ)所示的化合物用于制备农药的用途。
所述农药为防治白薯茎线虫或黄瓜根结线虫的农药。
所述农药用于防治白薯茎线虫的用量以式(Ⅰ)所示化合物计为70-75g/公顷;所述农药用于防治黄瓜根结线虫的用量以式(Ⅰ)所示化合物计为15-20g/公顷。
本发明还提供了一种农药,包括式(Ⅰ)所示的化合物以及稀释剂和/或表面活性剂。式(Ⅰ)所示的化合物基于上述农药整体重量而言,所占的重量百分比为80%-85%。
所述稀释剂包括浓度为10%的二甲苯、10%的乙醇或65%的醋酸仲丁酯中至少一种,所述表面活性剂可选用现有技术中本领域熟知的常规产品即可。
本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点:
(1)本发明以残留在生产阿霉菌素B1时剩下的结晶母液中的阿霉菌素B2a为起始原料,制成甲氨基苯甲酸盐形式的稳定化合物,在保证上述化合物结构稳定的前提下,其药效是原化合物的5-10倍,是目前发现对根结线虫尤其是白薯茎线虫或黄瓜根结线虫活性最高的化合物,相对于与日常使用的多效甲维盐乳油,其对于白薯茎线虫或黄瓜根结线虫的防治效果更胜一筹;且其毒性比现有的防治根结线虫的药物低很多,对提高食品安全有很好的帮助;同时其环境相容性明显优于其他化学合成的农药,且用量极少;
(2)本发明以原有效成份中伴生物的废物重新利用,一方面实现废物利用,减少了生产成本费用;另一方面,解决了阿霉菌素B2a的污染及环保治理成本问题。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解,下面根据本发明的具体实施例并结合附图,对本发明作进一步详细的说明,其中
图1是式(Ⅰ)所示化合物的HPLC-MS的HPLC图;
图2是式(Ⅰ)所示化合物的HPLC-MS的MS图。
具体实施方式
以下实验例和实施例对本发明作进一步解释。以下实施例仅仅是对本发明最佳实施方式的描述,并不对本发明的范围有任何限制。
实施例1中间体的制备
本实施例采用下述步骤合成式(Ⅱ)所示的中间体化合物:

(1)5位羟基保护:取式(a)所示的阿维菌素B2a80kg溶于550kg二氯甲烷溶剂中,并将料液降温到-15℃,同时边降温边滴加18kg氯甲酸烯丙酯以及14kg四甲基乙二胺的45kg二氯甲烷溶液进行反应;待反应终止后调节体系pH值至中性,并添加二氯甲烷萃取,脱溶后得式(b)所示的5位保护的阿维菌素B2a化合物;
(2)4″位羟基氧化:将步骤(1)中得到的化合物(b)溶于15kg乙酸异丙酯溶剂中,再加入二甲基亚砜、三乙胺混匀,并降温到-20℃,随后加入21kg二氯化磷酸苯酯,并保持液温-15℃下进行反应;待终止反应后,加入二氯甲烷并调节体系pH值为6.5-7.0,真空脱溶后得到式(c)所示的5-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B2a;
(3)胺化还原:将步骤(2)中所得到的式(c)所示的5-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B2a溶于乙酸异丙酯溶剂中,加入30kg氯化锌为催化剂以及60kg胺化剂七甲基二硅氮烷,同时将体系升温至68~70℃,反应3~5.5小时;待反应完全后,将整个体系温度降到-10~-15℃,加入100kg乙醇和硼氢化钠4.4kgNaBH4进行还原反应;待反应结束后,加入冰 醋酸调节pH值为2-4,充分搅拌后,加入氢氧化钠溶液调节体系pH值为8,静置并过滤,取滤液加乙酸异丙酯提取反应液,取油相加1%苯甲酸脱溶,得到式(d)所示的5位保护的5-O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素B2a化合物;
(4)脱保护反应:将步骤(3)所得到的式(d)所示的化合物溶于55kg无水乙醇中,降温到-5℃,加入70g四(三苯基磷)钯催化剂和1.8kg硼氢化钠NaBH4还原剂进行反应,反应结束后,调节体系pH值为2~3,随后升温至0℃进行反应,待式(d)所示的化合物含量低于2wt%时终止反应;随后调节体系pH值为7-8,并加入乙酸异丙酯进行提取,得式(Ⅱ)所示的化合物。
实施例2化合物制备
本实施例采用下述步骤合成式(Ⅰ)所示的化合物:

取实施例1中制备得到的式(Ⅱ)所示的中间体,并加入根据摩尔比1:1.05计算出的苯甲酸量,控制温度75℃、压力-0.09Mpa条件下进行成盐反应,得到式(Ⅰ)所示的化合物。
对所得化合物进行HPLC-MS检测,其检测结果见图1和图2,可见产物的结构式准确。
实验例
实验例1 2%甲氨基阿维菌素B2苯甲酸盐防治甘薯茎线虫
1实验目的
本实验研究2%供试品乳油防治甘薯茎线虫的田间效果,旨在明确2%供试品乳油不同剂量对甘薯茎线虫的防治效果及对甘薯和非靶标有益昆虫等的安全性,明确其适宜的施药时期、用量、持效期及其方法。
2实验条件
2.1实验对象、作物及品种的选择
实验对象:甘薯茎线虫;实验作物:甘薯。
2.2环境或设施栽培条件
实验设在河北省保定市徐水县,甘薯田占地约1000亩,水电设施齐全,土壤肥力较高,栽培和管理条件较好,常年种植。
3实验设计及安排
3.1药剂
3.1.1实验药剂
含2%式(Ⅰ)化合物的乳油,河北蓝泰化工有限公司。
3.1.2对照药剂
10%噻唑磷颗粒剂,日本石原产业株式会社;
15%毒死蜱颗粒剂,山东中农联合生物技术有限公司;
50%辛硫磷乳油,山东科信生物化学有限公司;
0.2%甲维盐乳油,山东京博农化有限公司生产。
3.1.3药剂用量及编号
供试药剂的实验设计如表1所示。
表1供试药剂实验设计

3.2小区安排
3.2.1小区排列
供试药剂和对照药剂共10个药剂处理,再加之空白对照,共计11个处理,各处理小区随机排列,具体排列样式如表2所示。
表2各处理小区田间排列样式


3.2.2小区面积和重复
小区面积或种植株数:每小区30平方米;重复数:重复4次。
3.3施药方法
3.3.1使用方法
噻唑磷、毒死蜱颗粒剂采用开沟撒施,辛硫磷、甲维盐、2%供试品乳油灌药液均匀灌于于受害黄瓜根部。
3.3.2施药器械
喷雾器为新加坡利农私人有限公司生产的背负式喷雾器(JACTO HD400型)。
3.3.3试药时间和次数
2014年9月12日下午喷药,共施药1次。
3.3.4使用容量
每亩用药液60千克(675kg/hm2)。
3.3.5防止其他病虫害的药剂资料
本实验地在实验前及实验期间未喷施其它药剂。
4调查、记录和测量和方法
4.1气象及土壤资料
4.1.1气象资料
施药当日天气晴,平均气温30℃,最高气温33℃,最低气温26℃,相对湿度40%,北风3-4级。
4.1.2土壤资料
实验地为壤土,土壤肥力均匀,土壤PH值6.8,微碱性,有机质含量2.2%。实验期间未灌溉。
4.2调查方法、时间和次数
4.2.1调查时间和次数
施药前调查基数,施药后1、4天调查防治效果,共调查2次。
4.2.2调查方法
田间五点取样,每点一穴,每穴4株,每重复共计20株,统计鳞茎内外线虫数,以此作为施药前虫口基数。
4.2.3药效计算方法
以校正虫口减退率表示防治效果,按照“农药田间药效实验准则(一)”规定方法进行统计计算,计算公式为:
虫口减退率(%)=[(施药前活虫数-施药后活虫数)/施药前活虫数]×100
防治效果(%)=[(处理区虫口减退率-对照区虫口减退率)/(100-对照区虫口减退率)]×100
4.3对作物的直接影响
实验药剂和对照药剂各处理对实验甘薯无明显的影响,未发现有药害和刺激生长作用。
4.4产品的质量和产量
对甘薯的质量和产量未发现有影响。
4.5对其他生物影响
4.5.1对其他病虫害的影响
未观察到供试药剂对其他病虫害的影响。
4.5.2对其他非靶标生物的影响
实验期间发现有瓢虫,未观察到供试药剂对天敌有杀伤作用。
5结果与分析
2%供试品乳油对甘薯茎线虫的防治实验结果如表3所示。
表3 2%供试品乳油防治甘薯茎线虫实验结果

注:上表中的防效(%)为各重复平均值。
数据处理方法:
采用DPS数据处理软件对实验数据进行单因素方差分析。
药剂评价:
综合上述实验结果可以看出,2%供试品乳油用剂量为有效成分72.00克/公顷时,施药4天后药效最好,达到81%。
推荐剂量:
2%供试品乳油防治甘薯茎线虫推荐剂量为有效成分72.00克/公顷。
安全性:
田间观察表明,在所用剂量下2%供试品乳油防治甘薯茎线虫时对甘薯生长、有益天敌种类和数量登无不良影响。
技术要点:
在甘薯茎线虫发生高峰初期,虫口密度不断增加时施药,药液均匀喷洒。
实验例2 2%甲氨基阿维菌素B2苯甲酸盐防治黄瓜根结线虫
1实验目的
本实验研究了2%供试品乳油防治黄瓜根结线虫的田间效果,旨在明确2%供试品乳油不同剂量对黄瓜根结线虫的防治效果及对黄瓜和非靶标有益昆虫等的安全性,明确其适宜的施药时期、用量、持效期及其方法。
2实验条件
2.1实验对象、作物及品种的选择
实验对象:黄瓜根结线虫;实验作物:黄瓜。
2.2环境或设施栽培条件
实验设在河北省保定市,黄瓜田占地约800亩,水电设施齐全,土壤肥力较高,栽培和管理条件较好,常年种植。
3实验设计及安排
3.1药剂
3.1.1实验药剂
2%供试品乳油,河北蓝泰化工有限公司。
3.1.2对照药剂
10%噻唑磷颗粒剂,日本石原产业株式会社;
15%毒死蜱颗粒剂,山东中农联合生物技术有限公司;
50%辛硫磷乳油,山东科信生物化学有限公司;
0.2%甲维盐乳油,山东京博农化有限公司生产。
3.1.3药剂用量及编号
供试药剂实验设计如表4所示。
表4供试药剂实验设计


3.2小区安排
3.2.1小区排列
供试药剂和对照药剂共7个药剂处理,再加之空白对照,共计9个处理,各处理小区随机排列,具体排列样式如表5所示。
表5各处理小区田间排列样式

3.2.2小区面积和重复
小区面积或种植株数:每小区30平方米;重复数:重复4次。
3.3施药方法
3.3.1使用方法
噻唑磷、毒死蜱颗粒剂采用开沟撒施,辛硫磷、甲维盐、2%供试品乳油灌药液均匀灌于于受害黄瓜根部。
3.3.2施药器械
喷雾器为新加坡利农私人有限公司生产的背负式喷雾器(JACTO HD400型)。
3.3.3试药时间和次数
2014年8月12日下午喷药,共施药1次。
3.3.4使用容量
每亩用药液60千克(675kg/hm2)。
3.3.5防止其他病虫害的药剂资料
本实验地在实验前及实验期间未喷施其它药剂。
4调查、记录和测量和方法
4.1气象及土壤资料
4.1.1气象资料
施药当日天气晴,平均气温32℃,最高气温35℃,最低气温28℃,相对湿度43%,北风3-4级。
4.1.2土壤资料
实验地为壤土,土壤肥力均匀,土壤PH值6.8,微碱性,有机质含量2.2%。实验期间未灌溉。
4.2调查方法、时间和次数
4.2.1调查时间和次数
施药前调查基数,施药后2天调查防治效果,共调查1次。
4.2.2调查方法
田间五点取样,每点一穴,每穴4株,每重复共计20株,统计鳞茎内外线虫数,以此作为施药前虫口基数。
4.2.3药效计算方法
以校正虫口减退率表示防治效果,按照“农药田间药效实验准则(一)”规定方法进行统计计算,计算公式为:
虫口减退率(%)=[(施药前活虫数-施药后活虫数)/施药前活虫数]×100
防治效果(%)=[(处理区虫口减退率-对照区虫口减退率)/(100-对照区虫口减退率)]×100
4.3对作物的直接影响
实验药剂和对照药剂各处理对实验韭菜无明显的影响,未发现有药害和刺激生长作用。
4.4产品的质量和产量
对韭菜的质量和产量未发现有影响。
4.5对其他生物影响
4.5.1对其他病虫害的影响
未观察到供试药剂对其他病虫害的影响。
4.5.2对其他非靶标生物的影响
实验期间发现有瓢虫,未观察到供试药剂对天敌有杀伤作用。
5结果与分析
2%供试品乳油对韭蛆的防治实验结果如表6所示。
表6 2%供试品乳油防治韭蛆实验结果

注:上表中的防效(%)为各重复平均值。
数据处理方法:
采用DPS数据处理软件对实验数据进行单因素方差分析。
药剂评价:
综合上述实验结果可以看出,2%供试品乳油用剂量为有效成分18克/公顷时,施药2天后药效最好,达到91.52%。
推荐剂量:
2%供试品乳油防治韭蛆推荐剂量为有效成分1.8克/公顷。
安全性:
田间观察表明,在所用剂量下2%供试品乳油防治韭蛆时对韭菜生长、有益天敌种类和数量登无不良影响。
技术要点:
在黄瓜根结线虫发生高峰初期,虫口密度不断增加时施药,药液均匀喷洒。
显然,上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例,而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

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一种大环内酯类苯甲酸盐化合物及其应用.pdf_第3页
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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510005101.2(22)申请日 2015.01.06201410201928.6 2014.05.14 CNC07H 17/08(2006.01)C07H 1/00(2006.01)A01N 43/90(2006.01)A01P 5/00(2006.01)A01P 7/04(2006.01)(71)申请人 孟水强地址 050000 河北省石家庄市建设北大街228 号东海国际 33B(72)发明人 孟水强(74)专利代理机构 北京三聚阳光知识产权代理有限公司 11250代理人 赵敏(54) 发明名称一种大环内酯类苯甲酸盐化合物及。

2、其应用(57) 摘要本发明属于农药领域,具体涉及一种大环内酯类苯甲酸盐化合物及制备方法与应用,该化合物具有式 ( ) 所示的结构。本发明还公开了制备该化合物的中间体及制备方法,并公开了该化合物用于制备农药杀虫剂的用途。该化合物以阿维菌素 B2a 为起始原料,制成甲氨基苯甲酸盐形式的稳定化合物,在保证该化合物结构稳定的前提下,配成有效成分含量与制剂剂型相同时,其药效是原化合物的 5-10 倍,是目前发现对根结线虫活性最高的化合物,且其毒性比现有的防治根结线虫的药物低很多,对提高食品安全有很好的帮助 ;同时其环境相容性明显优于其他化学合成的农药,且用量极少。(66)本国优先权数据(51)Int.C。

3、l.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书3页 说明书13页 附图1页(10)申请公布号 CN 104497081 A(43)申请公布日 2015.04.08CN 104497081 A1/3 页21.一种大环内酯类苯甲酸盐化合物,其具有式 ( ) 所示的结构,2.一种制备权利要求 1 所述化合物的中间体,其具有式 ( ) 所示的结构,3.一种制备权利要求 2 所述中间体的方法,其特征在于,包括如下步骤 :(1)5 位羟基保护 :取式 (a) 所示的阿维菌素 B2a 溶于二氯甲烷溶剂中,并将料液降温到 -15,同时边降温边滴加氯甲酸烯丙酯以及四甲基乙二胺进行反应 ;。

4、待反应终止后调节体系pH值至中性,并添加二氯甲烷萃取,脱溶后得式(b)所示的5位保护的阿维菌素B2a化合物 ;AVMB2aC5-OH+Cl-COOCH2CH CH2 AVMB2aC5OCOOCH2CH CH2(a) (b) ;(2)4位羟基氧化 :将步骤(1)中得到的化合物(b)溶于乙酸异丙酯溶剂中,再加入二甲基亚砜、三乙胺混匀,并降温到 -20,随后加入二氯化磷酸苯酯,并保持液温 -15下进行反应 ;待终止反应后,加入二氯甲烷并调节体系 pH 值为 6.5-7.0,真空脱溶后得到式 (c)所示的 5-O- 甲酸烯丙酯基 -4“- 羰基 - 阿维菌素 B2a ;(3)胺化还原:将步骤(2)中所。

5、得到的式(c)所示的5-O-甲酸烯丙酯基-4“-羰权 利 要 求 书CN 104497081 A2/3 页3基 - 阿维菌素 B2a 溶于乙酸异丙酯溶剂中,加入氯化锌为催化剂以及七甲基二硅氮烷为胺化剂,同时将体系升温至 68 70,反应 3 5.5 小时 ;待反应完全后,将整个体系温度降到-10-15,加入乙醇和硼氢化钠NaBH4进行还原反应 ;待反应结束后,加入冰醋酸调节pH值为2-4,充分搅拌后,加入氢氧化钠溶液调节体系pH值为8,静置并过滤,取滤液加乙酸异丙酯提取反应液,取油相加1苯甲酸脱溶,得到式(d)所示的5位保护的5-O-甲酸烯丙酯基 -4“- 甲氨基 - 阿维菌素 B2a 化合物。

6、 ;(4)脱保护反应:将步骤(3)所得到的式(d)所示的化合物溶于无水乙醇中,降温到-5,加入四(三苯基磷)钯催化剂和硼氢化钠NaBH4还原剂进行反应,反应结束后,调节体系 pH 值为 2 3,随后升温至进行反应,待式 (d) 所示的化合物含量低于 2wt时终止反应 ;随后调节体系 pH 值为 7-8,并加入乙酸异丙酯进行提取,得式 ( ) 所示的化合物 ;4.一种制备权利要求1所述化合物的方法,其特征在于,包括取权利要求2所述的中间体加入苯甲酸于下进行成盐反应的步骤。5.一种权利要求 1 所述化合物用于制备农药的用途。6.根据权利要求 5 所述的用途,其特征在于,所述农药为防治白薯茎线虫或黄。

7、瓜根结线虫的农药。7.根据权利要求 6 所述的用途,其特征在于,所述农药用于防治白薯茎线虫的用量以式()所示化合物计为70-75g/公顷 ;所述农药用于防治黄瓜根结线虫的用量以式()所示化合物计为 15-20g/ 公顷。8.一种农药,其特征在于,包括权利要求 1 所述的化合物以及稀释剂和 / 或表面活性剂。权 利 要 求 书CN 104497081 A3/3 页49.根据权利要求 8 所述的农药,其特征在于,所述稀释剂包括浓度为 10的二甲苯、10的乙醇或 65的醋酸仲丁酯中至少一种。10.根据权利要求 8 或 9 所述的农药,其特征在于,权利要求 1 所述化合物基于上述农药整体重量而言,所占。

8、的重量百分比为 80 -85。权 利 要 求 书CN 104497081 A1/13 页5一种大环内酯类苯甲酸盐化合物及其应用技术领域0001 本发明属于农药领域,具体涉及一种大环内酯类苯甲酸盐化合物及制备方法与应用。背景技术0002 我国是农业大国,农作物病虫草害常年发生面积大约 4 亿公顷,每年需生产和使用农药 80 万吨,农药已成为农业生产中不可缺少的要素。然而,化学农药的长期不合理使用,也带来了诸多弊端如环境污染、对非靶标生物的直接毒害、植物抗药性等负面影响。因此,研究环境兼容性好、安全、低残留、经济的新型农药成为未来的发展趋势。0003 阿维菌素是近 20 年来在我国发展起来的新型抗。

9、生素农药,属于微生物发酵产品,是目前替代有机磷高毒农药的最理想的农药产品。阿维菌素是由链霉菌中灰色链霉菌(Streptomyces avermitilis) 发酵产物分离提取得到的一组结构类似的十六元大环内酯类抗生素,由一组结构相近的 8 个同系物组成 (A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a、B2b),其中,B1 和 B2 组分是该同系物中的两大类组分,且活性略占优势。0004 阿维菌素 B1( 含 B1a 和 B1b) 的农药价值以及出于结构稳定性考虑而对其进行化学改造的稳定产物-伊维菌素及乙酰胺基阿维菌素均已经商品化30余年,主要用于动物驱虫和农作物害虫防治。0005 但。

10、是,阿维菌素 B2 组分至今没有开发成商品应用,这主要是因为提取及制备阿维菌素 B2a 的工业化方法及应用方面的研究工作也很少有报道。研究表明,在阿维菌素生产发酵的过程中,伴生有相当于阿维菌素 B1a 与 B2a 质量总和三分之一的阿维菌素 B2 产生,这些阿维菌素 B2,因以前没有有效的用途而被留在母液中,多数被作为废物而被非法乱用或弃之,造成了极大的浪费,同时也给环保处理增加了更多的费用。0006 中国专利 CN103030676A 公开了一种利用结晶法分步提取阿维菌素 B1 组分和 B2组分的工艺,实现了 B2 组分的提取分离,并提出了 B2 组分可作为农药之用的利用思路。但实验证明,分。

11、离提取出的 B2 组分尤其是其中的 B2a 组分的药效是非常有限的,而且其药效稳定性及持久性也远不能达到农业生产的需求。发明内容0007 为此,本发明所要解决的技术问题在于现有技术中分离出的阿维菌素 B2 组分的杀虫药效及药效稳定性不佳的问题,进而提供一种基于阿维菌素 B2a 组分的大环内酯类苯甲酸盐化合物及制备方法以及用于制备农药的应用。0008 为解决上述技术问题,本发明是通过以下技术方案来实现的 :0009 本发明提供了一种大环内酯类苯甲酸盐化合物,其具有式 ( ) 所示的结构,0010 说 明 书CN 104497081 A2/13 页60011 本发明还提供了一种制备上述化合物的中间。

12、体,其具有式 ( ) 所示的结构,0012 0013 本发明还提供了一种制备式 ( ) 所示中间体的方法,包括如下步骤 :0014 (1)5 位羟基保护 :取式 (a) 所示的阿维菌素 B2a 溶于二氯甲烷溶剂中,并将料液降温到 -15,同时边降温边滴加氯甲酸烯丙酯以及四甲基乙二胺进行反应 ;待反应终止后调节体系 pH 值至中性,并添加二氯甲烷萃取,脱溶后得式 (b) 所示的 5 位保护的阿维菌素 B2a 化合物 ;0015 0016 (2)4位羟基氧化 :将步骤(1)中得到的化合物(b)溶于乙酸异丙酯溶剂中,再加入二甲基亚砜、三乙胺混匀,并降温到 -20,随后加入二氯化磷酸苯酯,并保持液温 。

13、-15下进行反应 ;待终止反应后,加入二氯甲烷并调节体系 pH 值为 6.5-7.0,真空脱溶后得到式(c) 所示的 5-O- 甲酸烯丙酯基 -4“- 羰基 - 阿维菌素 B2a ;0017 说 明 书CN 104497081 A3/13 页70018 (3) 胺化还原 :将步骤 (2) 中所得到的式 (c) 所示的 5-O- 甲酸烯丙酯基 -4“- 羰基 - 阿维菌素 B2a 溶于乙酸异丙酯溶剂中,加入氯化锌为催化剂以及胺化剂七甲基二硅氮烷,同时将体系升温至 68 70,反应 3 5.5 小时 ;待反应完全后,将整个体系温度降到-10-15,加入乙醇和硼氢化钠NaBH4进行还原反应 ;待反应。

14、结束后,加入冰醋酸调节pH值为2-4,充分搅拌后,加入氢氧化钠溶液调节体系pH值为8,静置并过滤,取滤液加乙酸异丙酯提取反应液,取油相加1苯甲酸脱溶,得到式(d)所示的5位保护的5-O-甲酸烯丙酯基 -4“- 甲氨基 - 阿维菌素 B2a 化合物 ;0019 0020 (4) 脱保护反应 :将步骤 (3) 所得到的式 (d) 所示的化合物溶于无水乙醇中,降温到 -5,加入四 ( 三苯基磷 ) 钯催化剂和硼氢化钠 NaBH4 还原剂进行反应,反应结束后,调节体系 pH 值为 2 3,随后升温至进行反应,待式 (d) 所示的化合物含量低于 2wt时终止反应 ;随后调节体系 pH 值为 7-8,并加。

15、入乙酸异丙酯进行提取,得式 ( ) 所示的化合物;0021 说 明 书CN 104497081 A4/13 页80022 上述步骤 (1) 中,上述式 (a) 所示阿维菌素 B2a :氯甲酸烯丙酯 :四甲基乙二胺的摩尔比为1:34:15。0023 上述步骤 (2) 中,上述式 (b) 所示 5 位保护的阿维菌素 B2a :二甲基亚砜 :三乙胺 :二氯化磷酸苯酯的摩尔比为 1 :2 4 :2 3 :0.5-1。0024 上述步骤 (3) 中,上述式 (c) 所示 5-O- 甲酸烯丙酯基 -4“- 羰基 - 阿维菌素 B2a :氯化锌催化剂 :胺化剂 :硼氢化钠的重量比为 1 :0.5-1 :0.。

16、5-1 :1 2。0025 上述步骤(4)中,上述式(d)所示5-O-甲酸烯丙酯基-4“-甲氨基-阿维菌素B2a :四 ( 三苯基磷 ) 钯 :硼氢化钠的摩尔比为 1 :2 4 :2 4。0026 本发明还提供了一种制备式 ( ) 所示的化合物的方法,包括取式 ( ) 所示的中间体加入苯甲酸于真空干燥脱溶条件下进行成盐反应的步骤。0027 上述式 ( ) 所示的中间体与上述苯甲酸的摩尔比为 1:1.05。0028 本发明还提供了一种式 ( ) 所示的化合物用于制备农药的用途。0029 所述农药为防治白薯茎线虫或黄瓜根结线虫的农药。0030 所述农药用于防治白薯茎线虫的用量以式 ( ) 所示化合。

17、物计为 70-75g/ 公顷 ;所述农药用于防治黄瓜根结线虫的用量以式 ( ) 所示化合物计为 15-20g/ 公顷。0031 本发明还提供了一种农药,包括式()所示的化合物以及稀释剂和/或表面活性剂。式()所示的化合物基于上述农药整体重量而言,所占的重量百分比为80 -85。0032 所述稀释剂包括浓度为 10的二甲苯、10的乙醇或 65的醋酸仲丁酯中至少一种,所述表面活性剂可选用现有技术中本领域熟知的常规产品即可。0033 本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点 :0034 (1)本发明以残留在生产阿霉菌素B1时剩下的结晶母液中的阿霉菌素B2a为起始原料,制成甲氨基苯甲酸盐形式的稳定。

18、化合物,在保证上述化合物结构稳定的前提下,其药效是原化合物的 5-10 倍,是目前发现对根结线虫尤其是白薯茎线虫或黄瓜根结线虫活性最高的化合物,相对于与日常使用的多效甲维盐乳油,其对于白薯茎线虫或黄瓜根结线虫的防治效果更胜一筹 ;且其毒性比现有的防治根结线虫的药物低很多,对提高食品安全有很好的帮助 ;同时其环境相容性明显优于其他化学合成的农药,且用量极少 ;0035 (2) 本发明以原有效成份中伴生物的废物重新利用,一方面实现废物利用,减少了生产成本费用 ;另一方面,解决了阿霉菌素 B2a 的污染及环保治理成本问题。附图说明0036 为了使本发明的内容更容易被清楚的理解,下面根据本发明的具体实。

19、施例并结合附图,对本发明作进一步详细的说明,其中说 明 书CN 104497081 A5/13 页90037 图 1 是式 ( ) 所示化合物的 HPLC-MS 的 HPLC 图 ;0038 图 2 是式 ( ) 所示化合物的 HPLC-MS 的 MS 图。具体实施方式0039 以下实验例和实施例对本发明作进一步解释。以下实施例仅仅是对本发明最佳实施方式的描述,并不对本发明的范围有任何限制。0040 实施例 1 中间体的制备0041 本实施例采用下述步骤合成式 ( ) 所示的中间体化合物 :0042 0043 (1)5位羟基保护 :取式(a)所示的阿维菌素B2a80kg溶于550kg二氯甲烷溶。

20、剂中,并将料液降温到 -15,同时边降温边滴加 18kg 氯甲酸烯丙酯以及 14kg 四甲基乙二胺的45kg 二氯甲烷溶液进行反应 ;待反应终止后调节体系 pH 值至中性,并添加二氯甲烷萃取,脱溶后得式 (b) 所示的 5 位保护的阿维菌素 B2a 化合物 ;0044 (2)4位羟基氧化 :将步骤 (1) 中得到的化合物 (b) 溶于 15kg 乙酸异丙酯溶剂中,再加入二甲基亚砜、三乙胺混匀,并降温到 -20,随后加入 21kg 二氯化磷酸苯酯,并保持液温 -15下进行反应 ;待终止反应后,加入二氯甲烷并调节体系 pH 值为 6.5-7.0,真空脱溶后得到式 (c) 所示的 5-O- 甲酸烯丙。

21、酯基 -4“- 羰基 - 阿维菌素 B2a ;0045 (3) 胺化还原 :将步骤 (2) 中所得到的式 (c) 所示的 5-O- 甲酸烯丙酯基 -4“- 羰基 - 阿维菌素 B2a 溶于乙酸异丙酯溶剂中,加入 30kg 氯化锌为催化剂以及 60kg 胺化剂七甲基二硅氮烷,同时将体系升温至 68 70,反应 3 5.5 小时 ;待反应完全后,将整个体系温度降到-10-15,加入100kg乙醇和硼氢化钠4.4kgNaBH4进行还原反应 ;待反应结束后,加入冰醋酸调节 pH 值为 2-4,充分搅拌后,加入氢氧化钠溶液调节体系 pH 值为 8,静置并过滤,取滤液加乙酸异丙酯提取反应液,取油相加1苯甲。

22、酸脱溶,得到式(d)所示的5位保护的 5-O- 甲酸烯丙酯基 -4“- 甲氨基 - 阿维菌素 B2a 化合物 ;0046 (4) 脱保护反应 :将步骤 (3) 所得到的式 (d) 所示的化合物溶于 55kg 无水乙醇中,降温到 -5,加入 70g 四 ( 三苯基磷 ) 钯催化剂和 1.8kg 硼氢化钠 NaBH4还原剂进行反应,反应结束后,调节体系 pH 值为 2 3,随后升温至 0进行反应,待式 (d) 所示的化合物含量低于 2wt时终止反应 ;随后调节体系 pH 值为 7-8,并加入乙酸异丙酯进行提取,得式( ) 所示的化合物。0047 实施例 2 化合物制备0048 本实施例采用下述步骤。

23、合成式 ( ) 所示的化合物 :说 明 书CN 104497081 A6/13 页100049 0050 取实施例 1 中制备得到的式 ( ) 所示的中间体,并加入根据摩尔比 1:1.05 计算出的苯甲酸量,控制温度75、压力-0.09Mpa条件下进行成盐反应,得到式()所示的化合物。0051 对所得化合物进行 HPLC-MS 检测,其检测结果见图 1 和图 2,可见产物的结构式准确。0052 实验例0053 实验例 1 2甲氨基阿维菌素 B2 苯甲酸盐防治甘薯茎线虫0054 1 实验目的0055 本实验研究 2供试品乳油防治甘薯茎线虫的田间效果,旨在明确 2供试品乳油不同剂量对甘薯茎线虫的防。

24、治效果及对甘薯和非靶标有益昆虫等的安全性,明确其适宜的施药时期、用量、持效期及其方法。0056 2 实验条件0057 2.1 实验对象、作物及品种的选择0058 实验对象 :甘薯茎线虫 ;实验作物 :甘薯。0059 2.2 环境或设施栽培条件0060 实验设在河北省保定市徐水县,甘薯田占地约 1000 亩,水电设施齐全,土壤肥力较高,栽培和管理条件较好,常年种植。0061 3 实验设计及安排0062 3.1 药剂0063 3.1.1 实验药剂0064 含 2式 ( ) 化合物的乳油,河北蓝泰化工有限公司。0065 3.1.2 对照药剂0066 10噻唑磷颗粒剂,日本石原产业株式会社 ;0067 15毒死蜱颗粒剂,山东中农联合生物技术有限公司 ;0068 50辛硫磷乳油,山东科信生物化学有限公司 ;0069 0.2甲维盐乳油,山东京博农化有限公司生产。0070 3.1.3 药剂用量及编号0071 供试药剂的实验设计如表 1 所示。0072 表 1 供试药剂实验设计说 明 书CN 104497081 A。

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