尼莫地平注射乳剂及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及的是一种注射乳剂药物及其制备方法。该药物为尼莫地平注射乳剂，可用于缺血性脑血管病，如各种原因的蛛网膜下隙出血后脑血管痉挛和急性脑血管病恢复期的血液循环改善以及高血压、防治老年痴呆等疾病的治疗。
背景技术
尼莫地平是一种脂溶性的化学药品，具有极强的疏水性，给静脉注射制剂的制造带来了极大的技术难题，目前的解决办法是在尼莫地平注射液中加入乙醇、聚乙二醇400等有机溶媒助溶，然后使用中心静脉插管及输液泵实施治疗。除中心静脉插管及输液泵的价格昂贵，使患者的治疗成本和医护人员工作量大幅增加外，采用二路插管方式输液对输注滴速也不易控制，而且制剂中的乙醇、聚乙二醇等有机溶剂对血管还有较强的刺激性，注入血管时易引起注射部位的疼痛，且反复多次的注射还易造成注射血管的静脉炎。
为解决上述问题，公开号为CN1424035A的中国专利文献提出了一种注射用尼莫地平冻干粉针，采用环糊精及其衍生物或表面活性剂实现助溶和提高稳定性。公开号为CN1418626A的中国专利文献提出了一种尼莫地平脂质体注射液，同样是采用乙醇进行溶解。此两种药物在临床使用时均只能与其他输液一起，通过二路插管形式给药，不能直接加在输液中，以免发生沉淀析出，而且二路插管不易控制滴速，因而都不方便。同时，这种给药方式还都容易造成医源性污染。
【发明内容】
针对上述情况，本发明将提供一种尼莫地平注射乳剂，以解决上述地问题。在此基础上，本发明进一步还将提供所说该尼莫地平注射乳剂的制备方法。
本发明的尼莫地平注射乳剂，同样是以药用原料尼莫地平作为有效药物成分，其中在每1000毫升注射注射液中含有的组成成分为：
尼莫地平：0.001％～0.2％(重量/体积)
注射用植物油成分：25～300g，
乳化剂成分：0.2％-15％(重量/体积)，
等渗调节成分：2％-6％(重量/体积)。
上述所说尼莫地平注射乳剂中的注射用植物油成分，可以在已有报导和/或使用的可供注射药物制剂使用的植物性油脂成分中选用，例如目前在国内使用最多的大豆油，国外已有报导使用的红花油，以及如棉籽油、玉米油、橄榄油、芝麻油等其他也有报导使用的植物性油脂成分。
上述药物组成中所说的乳化剂成分，最好是在天然成分性质或来源的乳化剂成分中选用，例如可以按目前已有的常规方式选用在注射药物中已作为乳化剂使用的精制大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆(Poloxamer或Pluronic)等成分中的至少一种。
由于本发明药物是一种可通过静脉途径给药的制剂，因此还可以按常规方式使用作为调节等渗压用的等渗调节成分，如甘油，木糖醇，葡萄糖，山梨醇，果糖等中的任一种。
试验结果表明，在本发明上述的尼莫地平注射乳剂中，采用的是以脂肪乳剂作为载体，并在如大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、胆固醇等作为乳化剂的配合下，可以完全取代目前必须使用的乙醇或聚乙二醇等有机溶媒。由于不使用乙醇或聚乙二醇等作为溶剂，改以如精制豆油、红花油等油相成分的脂肪乳剂为载体，并以磷脂等成分作为乳化剂，对人体均无毒，并且可以为人体所代谢，因此在能满意地增加该尼莫地平注射制剂稳定性的同时，能显著降低其毒性和刺激性等副作用。同时也无需使用静脉插管和输液泵等设备可直接输注，除能有效克服和解决目前尼莫地平注射液(小水针)因需要通过二路插管形式给药所易产生的医源性二次污染问题外，也大幅度降低了费用，并有利于输注滴速的控制。由于注射用大豆油和/或大豆卵磷脂等成分已经在作为脂肪乳输液使用，因此采用本发明上述药物在给以治疗的同时，还能起到供给患者能量的双重作用，有利于提高医疗效果及医药水平。
由于在本发明的上述尼莫地平乳剂中，有效药物成分同样是尼莫地平成分，因而其适应症的范围同样可作为针对缺血性脑血管病，如如各种原因的蛛网膜下隙出血后的脑血管痉挛和急性脑血管恢复期的血液循环改善以及高血压、防治老年痴呆等疾病的治疗用药。
本发明上述的尼莫地平注射乳剂的制备方法可由多种方式。可以采用的方式之一，是按所说的比例量，先将药用原料尼莫地平成分与乳化剂成分溶于注射用植物油成分中，然后在和等渗调节成分与注射用水的混合液相混合，在40℃-95℃的条件下充分乳化至注射药物制剂允许的标准。
可以采用的另一种制备方法，是按所说的比例量，先将相应的乳化剂成分和等渗调节成分与注射用水混合均匀，然后再与药用原料尼莫地平成分和注射用植物油成分混合并在40℃-95℃的条件下充分乳化至注射药物制剂允许的标准。
以下通过实施例形式的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
【具体实施方式】
实施例1
将尼莫地平0.1g、精制大豆卵磷脂12g溶于精制大豆油100g中，甘油22.5g溶于注射用水中，分别加热至55℃，混匀，先在组织捣碎机中分散乳化3-4分钟后，再经高速乳匀机乳化至乳粒符合药典规定(2μm以下乳粒应不少于95％，52μm以上的乳粒不得检出)，加注射用水至1000ml。冷却，灌装，灭菌即得尼莫地平注射乳剂。此工艺为1000ml的处方，生产可扩大，生产过程中需氮气保护。
实施例2
将精制蛋黄卵磷脂6g加入木糖醇50g溶液中，加热至50℃，先用组织捣碎机于8000-12000转/分下搅拌3次进行分散后，再将尼莫地平0.08g和精制大豆油50g的油溶液加入，与同样转速条件下搅拌3次进行乳化分散，按上例同样方式再经高速乳匀机乳化至符合药典规定，加注射用水至足量，冷却乳液后，灌装，灭菌即得尼莫地平注射乳剂。