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1、10申请公布号CN104083376A43申请公布日20141008CN104083376A21申请号201410289237622申请日20140625A61K31/56200601A61P39/00200601A61P9/10200601C07J63/0020060171申请人南京大学地址210093江苏省南京市汉口路22号72发明人黄蓉吴俊艺王慧吴俊华74专利代理机构江苏银创律师事务所32242代理人何震花54发明名称闭花木酮CLEISTANONE的二甲胺衍生物在制备抗缺氧药物中的应用57摘要本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及闭花木酮CLEISTANONE衍生物、制备方法及其在制。
2、备抗缺氧药物上的用途。本发明合成了一个新的闭花木酮CLEISTANONE衍生物，并公开了其制备方法。药理学实验表明，本发明的闭花木酮CLEISTANONE衍生物具有抗缺氧作用，具有开发抗缺氧药物的价值。51INTCL权利要求书1页说明书6页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页10申请公布号CN104083376ACN104083376A1/1页21一种具有式III所示结构的闭花木酮CLEISTANONE衍生物及其药学上可接受的盐在抗缺氧药物中的应用，2根据权利要求1所述的一种具有式III所示结构的闭花木酮CLEISTANONE衍生物及其药学上可接受的盐在抗缺。
3、氧药物中的应用，其特征在于所述缺氧为异丙肾上腺素致特异性缺氧。3根据权利要求1所述的一种具有式III所示结构的闭花木酮CLEISTANONE衍生物及其药学上可接受的盐在抗缺氧药物中的应用，其特征在于所述缺氧为常压窒息性缺氧。4根据权利要求1所述的一种具有式III所示结构的闭花木酮CLEISTANONE衍生物及其药学上可接受的盐在抗缺氧药物中的应用，其特征在于所述缺氧为减压缺氧。权利要求书CN104083376A1/6页3闭花木酮CLEISTANONE的二甲胺衍生物在制备抗缺氧药物中的应用技术领域0001本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及闭花木酮CLEISTANONE衍生物、制备方法及其。
4、用途。背景技术0002氧是人类及许多生物赖以生存的重要条件。低氧HYPOXIA是指机体生命活动所需的氧不能得到充足的供给。氧和低氧是生命活动最重要的关键因素，是生命科学基本理论的重要课题。低氧的形成可分为三类第一类是外界环境氧含量降低，使正常生理活动过程不能摄取足够氧，如高原和航空缺氧；第二类是指因疾病等导致外界正常氧量不能充分到达机体内，造成心、脑和呼吸系统等的缺氧；第三类是机体活动所需氧消耗量，超过了生理动员能力，造成相对氧供给不足，常见于剧烈运动和超限量劳动。长期低氧是危害人体健康的重要隐患，严重者可危及生命。因此，低氧造成心、脑和呼吸系统等损伤已成为21世纪医学界急待解决的主要问题之一。
5、。0003从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物最有重要价值。0004本发明涉及的化合物闭花木酮CLEISTANONE是一个2011年发表VANTRINHTHITHANHETAL,2011CLEISTANONEATRITERPENOIDFROMCLEISTANTHUSINDOCHINENSISWITHANEWCARBONSKELETONVOLUME2011,ISSUE22,PAGES41084111,AUGUST2011的化合物，我们对化合物闭花木酮CLEISTANONE进行了结构修饰，获得了一个新的闭花木酮CLEISTANONE衍生物，并对其。
6、抗缺氧活性进行了评价，其具有抗缺氧活性。发明内容0005本发明公开了一个闭花木酮CLEISTANONE衍生物，其结构为0006说明书CN104083376A2/6页40007本发明闭花木酮CLEISTANONE衍生物III可通过下面方法制备00081闭花木酮CLEISTANONEI与1,2二溴乙烷反应得到闭花木酮CLEISTANONE的O溴乙基衍生物II；00092闭花木酮CLEISTANONE的O溴乙基衍生物II与二甲胺发生取代反应制得闭花木酮CLEISTANONE衍生物III。00100011进一步的闭花木酮CLEISTANONE衍生物III的制备方法为00121将440MG化合物闭花木酮。
7、CLEISTANONEI溶于10ML苯，向溶液中加入004G的四丁基溴化铵，3760G的1,2二溴乙烷和6ML的50氢氧化钠溶液；混合物在25摄氏度搅拌24H；24H之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液；然说明书CN104083376A3/6页5后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为石油醚/丙酮1001，V/V，收集黄色集中洗脱带即得到闭花木酮CLEISTANONE的O溴乙基衍生物II的黄色固体。00132将273MG的闭花木酮CLEISTANONE的O溴乙基衍生物溶于20M。
8、L乙腈当中，向其中加入345MG的无水碳酸钾，84MG的碘化钾和900MG的二甲胺，混合物加热回流16H；反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有机相；依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为石油醚/丙酮1001，V/V，收集淡黄色集中洗脱带即得到闭花木酮CLEISTANONE衍生物III的淡黄色固体。0014本发明公开的化合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。0015药效学实验表明，本发明的闭花木酮CLEISTANONE衍生物III具有较好的抗缺氧作用。本发明的药学上可接受的。
9、盐与其化合物具有同样的药效。0016以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。具体实施方式0017实施例1化合物闭花木酮CLEISTANONE的制备0018化合物CLEISTANONEI的制备方法参照VANTRINHTHITHANH等人发表的文献VANTRINHTHITHANHETAL,2011CLEISTANONEATRITERPENOIDFROMCLEISTANTHUSINDOCHINENSISWITHANEWCARBONSKELETONVOLUME2011,ISSUE22,PAGES41084111,AUGUST2011。
10、的方法。00190020实施例2闭花木酮CLEISTANONE的O溴乙基衍生物II的合成0021将化合物I440MG，100MMOL溶于10ML苯，向溶液中加入四丁基溴化铵TBAB004G，1,2二溴乙烷3760G，2000MMOL和6ML的50氢氧化钠溶液。混合物在25摄氏度搅拌24H。24H之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化流动相为石油醚/丙酮1001，V/V，收集黄色集中洗脱带即得到化合物II的黄色固体344MG，63。00221HNM。
11、R500MHZ,DMSOD6504S,1H,482S,1H,394D,J265HZ,1H,387D,J265HZ,2H,357S,2H,240D,J140HZ,1H,239D,J140HZ,1H,227S,1H,221S,1H,215S,1H,182S,1H,162S,2H,1说明书CN104083376A4/6页657D,J33HZ,1H,154D,J33HZ,1H,150D,J12HZ,1H,147D,J12HZ,1H,139D,J153HZ,2H,134D,J153HZ,1H,126DD,J326,137HZ,4H,113D,J180HZ,2H,105S,6H,098S,1H,088S,。
12、12H,078S,3H,074S,1H。002313CNMR125MHZ,DMSOD621659S,15450S,10523S,7463S,6985S,5971S,5255S,5121S,4792S,4410S,4225S,4173S,4064S,4016S,3888S,3865S,3721S,3623S,3334D,J11HZ,3296S,2991S,2718S,2603S,2423S,2396S,2077S,1848S,1798S,1693S。0024HRMSESIM/ZMHCALCDFORC32H52BRO25473151；FOUND547315900250026实施例3闭花木酮CLEI。
13、STANONE的O二甲胺基乙基衍生物III的合成0027将化合物II273MG，05MMOL溶于20ML乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾345MG，25MMOL，碘化钾84MG，05MMOL和二甲胺900MG，20MMOL，混合物加热回流16H。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有机相。依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化流动相为石油醚/丙酮1001，V/V，收集淡黄色集中洗脱带即得到化合物III的淡黄色固体1607MG,61。00281HNMR500MHZ,DMSOD6502S,1H,481。
14、S,1H,385S,1H,351S,2H,284S,6H,264S,2H,238D,J130HZ,2H,226S,1H,217S,1H,217S,1H,183S,1H,166S,2H,154D,J60HZ,2H,146D,J09HZ,2H,134D,J135HZ,3H,126DD,J311,139HZ,4H,116D,J135HZ,2H,107S,6H,098S,1H,085S,12H,076S,3H,073S,1H002913CNMR125MHZ,DMSOD621660S,15451S,10519S,7462S,6568S,5975S,5763S,5257S,5118S,4787S,4554。
15、S,4412S,4229S,4179S,4062S,4012S,3882S,3867S,3725S,3629S,3332S,3292S,2985S,2720S,2607S,2429S,2394S,2073S,1842S,1800S,1697S0030HRMSESIM/ZMHCALCDFORC34H58NO25124468；FOUND5124463。0031说明书CN104083376A5/6页70032实施例4本发明所涉及化合物II和III片剂的制备0033取20克化合物II或者III或者其药学上可接受的盐当中的一种，加入制备片剂的常规辅料180克，混匀，常规压片机制成1000片。0034实施。
16、例5本发明所涉及化合物II和III胶囊的制备0035取20克化合物II或者III或者其药学上可接受的盐当中的一种，加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉180克，混匀，装胶囊制成1000粒。0036实施例6小鼠特异性心肌缺氧实验00371、方法003830只昆明小鼠，体重202G。随机分为3组，灌胃给药。前2组给予03羧甲基纤维素钠CMCNA溶液，后1组给予化合物III0015GKG1，50MIN后，除第1组外，均腹腔注射异丙肾上腺素ISO15MGKG1，15MIN后，将小鼠放入常压缺氧装置中，记录小鼠死亡时间及耗氧量。00392、结果0040异丙肾上腺素可通过兴奋心脏受体，使心肌耗氧量增加。本实验显。
17、示，与溶媒对照组相比，化合物III0015GKG1能显著对抗异丙肾上腺素ISO导致的心肌耗氧量增加P001，同时延长小鼠缺氧密闭状态下的存活时间P001，结果见表1。0041表1化合物III对异丙肾上腺素致特异性缺氧小鼠的影响XS，N1500420043注1P001，与对照组比较，2P001，与异丙肾上腺素组比较。0044实施例7小鼠常压窒息性缺氧实验说明书CN104083376A6/6页800451、方法004620只昆明小鼠，体重202G。随机分为2组，灌胃给药。第1组给予03羧甲基纤维素钠CMCNA溶液，第2组给予含化合物III的CMCNA溶液，浓度为0015GKG1。给药50MIN后，。
18、置于广口瓶中并盖紧瓶塞瓶内放置5G钠石灰。以呼吸停止为标志，记录小鼠存活时间。00472、结果0048与溶媒对照组相比，化合物III的0015GKG1使小鼠在常压密闭条件下的存活时间延长了3527，差异具有显著性P001。0049实施例8小鼠减压缺氧实验00501、方法005120只昆明小鼠，体重202G。随机分为2组，灌胃给药。给药组给予化合物III，浓度为0015GKG1，对照组给予03CMCNA溶液，灌胃体积均为2MLKG1。50MIN后，给药组和对照组各取5只，放入减压装置中，在267KPA相当于海拔约10000M时停止减压，保持此压力不变，待动物死亡50时，立即停止减压，缓缓放入空气，取出动物，记录各组死亡及存活数目，重复操作至实验完成。00522、结果0053化合物III0015GKG1使小鼠在减压缺氧条件下的存活率由对照组的30提高至50，差异具有显著性P005。0054结论化合物III可显著提高异丙肾上腺素致特异性缺氧的存活时间，窒息性缺氧和急性减压缺氧小鼠的存活率，提供了化合物III在制备抗缺氧药物中的用途。说明书CN104083376A。