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1、10申请公布号CN104083717A43申请公布日20141008CN104083717A21申请号201410304868022申请日20140630A61K36/9066200601A61P35/00200601A61K35/32200601A61K35/6220060171申请人韩凤娟地址150000黑龙江省哈尔滨市香坊区和平路26号黑龙江中医药大学附属第一医院妇产科72发明人韩凤娟张艳张雪薇74专利代理机构北京科龙寰宇知识产权代理有限责任公司11139代理人孙皓晨马鑫54发明名称一种治疗卵巢癌的中药复方组合物及其用途57摘要本发明公开了一种治疗卵巢癌的中药复方组合物及其用途，本发明的。
2、组合物由以下各原料组成三棱、莪术、水蛭、生晒参、黄芪、鹿茸、淫羊藿、浙贝。药理学实验证实，本发明组合物能够通过降低卵巢肿瘤细胞VEGF的表达从而抑制卵巢癌肿瘤血管生成。因此，本发明还提出了所述中药复方组合物在制备治疗卵巢癌药物中的用途。51INTCL权利要求书1页说明书6页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页附图1页10申请公布号CN104083717ACN104083717A1/1页21一种治疗卵巢癌的中药复方组合物，其特征在于由以下重量份的各原料药组成三棱1015重量份、莪术1015重量份、水蛭1015重量份、生晒参2535重量份、黄芪4050重。
3、量份、鹿茸1015重量份、淫羊藿4050重量份以及浙贝2030重量份。2按照权利要求2所述的中药复方组合物，其特征在于，各原料药的重量份是三棱10重量份、莪术10重量份、水蛭10重量份、生晒参30重量份、黄芪50重量份、鹿茸10重量份、淫羊藿50重量份以及浙贝20重量份。3按照权利要求1或2所述的中药复方组合物，其特征在于按照中药制剂的常规制备方法制成任何一种口服制剂，优选的，所述的口服制剂为丸剂、胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂、口服液或汤剂。4权利要求13任何一项所述的中药复方组合物在制备治疗卵巢癌的药物中的用途。5权利要求13任何一项所述的中药复方组合物在制备抑制肿瘤血管生成的药物中的用途。6。
4、按照权利要求5的用途，其中所述抑制肿瘤血管生成是指抑制卵巢癌肿瘤的血管生成。权利要求书CN104083717A1/6页3一种治疗卵巢癌的中药复方组合物及其用途技术领域0001本发明涉及一种中药复方组合物，尤其涉及一种用于治疗卵巢癌的中药复方组合物，本发明属于妇科疾病的中药治疗技术领域。背景技术0002卵巢癌是世界范围内女性面临的七大常见癌症之一，其组织成分非常复杂，是全身各脏器原发肿瘤类型最多的部位。据统计，全球每年接近大约百万分之十五的妇女被诊断为卵巢癌，数据显示在过去的30年里卵巢癌的五年生存率仍为30，死亡率居妇科癌症之首。每年全世界有数百的研究所对卵巢癌的病因、治疗机制、临床RCT进行。
5、研究，数亿的治疗和研究费用也在逐年递增，希望能够找到改善卵巢癌治疗的方法。0003西医在治疗卵巢癌的方法中，以手术治疗为主。能够早期发现、卵巢癌的手术适当扩大范围盆清、腹主动脉旁淋巴结清扫到肾动脉水平、甚至切除卵巢悬韧带全长等，术后的化疗现已将PC、TP、PAC初步定为卵巢上皮性癌的一线方案，中国专家已经根据NCCN指南确定了卵巢癌临床实践指南中国版，规范了卵巢癌的治疗。理想的肿瘤细胞减灭术并辅以铂类或紫杉醇的联合化疗是卵巢癌的规范性治疗，然而化疗耐药导致大部分患者最终复发或疾病持续存在。放射治疗方法作为术前治疗和辅助治疗等，对卵巢无性细胞瘤放疗可起到其独有的疗效，但对于其他肿瘤，放疗方法的效。
6、果不明显。0004目前有些地区采取中西结合治疗方法，相关中药作用途径和药理作用环节等方面的相关研究也广泛开展，却没有完全深入，其作用的关键位点尚需进一步的探索。现有的治疗卵巢癌的中药复方组合物虽然对卵巢癌都具有一定的疗效，但都不同程度的存在着疗效不够显著，安全性不高等缺陷，有待改进。发明内容0005本发明所要解决的技术问题是克服现有治疗卵巢癌方法的不足，提供一种能够有效治疗卵巢癌的中药复方组合物。0006本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的0007本发明的一种治疗卵巢癌的中药复方组合物，由以下重量份的各原料药组成三棱1015重量份、莪术1015重量份、水蛭1015重量份、生晒参2535重。
7、量份、黄芪4050重量份、鹿茸1015重量份、淫羊藿4050重量份以及浙贝2030重量份。0008为了达到更好的治疗效果，各原料药优选的重量份是三棱10重量份、莪术10重量份、水蛭10重量份、生晒参30重量份、黄芪50重量份、鹿茸10重量份、淫羊藿50重量份以及浙贝20重量份。0009本发明中药复方组合物是基于发明人对卵巢癌深层发病机理的研究及其治疗原则，同时依据发明人多年临床经验和药理学研究成果，以破血消癥、软坚散结、补气养血、填精益髓为治则，进而筛选出三棱、莪术、水蛭、生晒参、黄芪、鹿茸、淫羊藿、浙贝作为原料药，并按照一定的重量配比组方而成。说明书CN104083717A2/6页40010。
8、本发明中药复方组合物的配伍依据方中三棱、莪术破血散癖消癥，行气消积止痛，为攻坚破积之要药。配水蛭破瘀血消癥瘕而不耗气；浙贝开郁散结；生晒参、黄芪扶正固本增强机体免疫功能而抗肿瘤；鹿茸为血肉有情之品补肾助阳而填精髓，调理冲任；淫羊藿温肾助阳，提高机体免疫力；诸药相合，取其“少火则生气”，元阳壮则益振奋脾阳，共奏破血消癥、软坚散结、补气养血、填精益髓之功效，不仅切中卵巢肿瘤的病因病机，而且结合临床实际，体现了祛邪与扶正并用，攻补兼施之意。0011本发明所用到的原料药均可从普通中药材商店购买得到，其规格符合国家中药材标准。0012本发明的中药复方组合物可以加入制备不同剂型时所需的各种辅料，例如崩解剂。
9、、润滑剂、粘合剂等，以常规的中药制剂的制备方法制备成任何一种常用的口服制剂，例如可以是丸剂、胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂、汤剂或口服液等。0013实验研究证实，本发明中药复方组合物能降低卵巢肿瘤细胞VEGF的表达，抑制肿瘤血管生成，从而抑制和阻断卵巢肿瘤的形成，因此对于治疗卵巢癌具有显著地疗效。0014因此，本发明还提出了所述的中药复方组合物在制备治疗卵巢癌的药物中的用途。0015所述的中药复方组合物在制备抑制肿瘤血管生成的药物中的用途，其中，优选的，所述抑制肿瘤血管生成是指抑制卵巢癌肿瘤血管生成，其是通过降低卵巢肿瘤细胞VEGF的表达实现的。0016本发明中药复方组合物的用法与用量本发明药物的。
10、用药量取决于具体剂型，以及病人的年龄、体重、健康状况等因素。作为指导中汤药剂，口服，一次150ML，一日两次，28日为一个疗程。附图说明0017图1为二甲基苯蒽诱发WISTAR大鼠卵巢癌的实验研究；0018图1A显示造模后8周产生深红色腹水；图1B显示因恶病质死亡的大鼠；图1C显示造模后12周卵巢肿物增大与周围组织粘连固定成团，同时可见血性腹水；图1D显示产生的腹水、卵巢肿物。0019具体实验实施方式0020下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和。
11、范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。0021本发明所用到的原料药均可从普通中药材商店购买得到，其规格符合国家中药材标准。0022实施例1治疗卵巢癌的中药复方组合物的制备0023一种治疗卵巢癌的中药复方组合物，由以下重量的各原料药组成三棱10G、莪术10G、水蛭10G、生晒参30G、黄芪50G、鹿茸10G、淫羊藿50G以及浙贝20G。0024实施例2治疗卵巢癌的中药复方组合物的制备0025一种治疗卵巢癌的中药复方组合物，由以下重量的各原料药组成三棱15G、莪术说明书CN104083717A3/6页515G、水蛭15G、生晒参30G、黄芪。
12、40G、鹿茸15G、淫羊藿40G以及浙贝20G。0026实施例3治疗卵巢癌的中药复方组合物的制备0027一种治疗卵巢癌的中药复方组合物，由以下重量的各原料药组成三棱15G、莪术10G、水蛭10G、生晒参35G、黄芪45G、鹿茸10G、淫羊藿45G以及浙贝30G。0028实施例4治疗卵巢癌的中药复方组合物的制备0029一种治疗卵巢癌的中药复方组合物，由以下重量的各原料药组成三棱12G、莪术12G、水蛭10G、生晒参30G、黄芪45G、鹿茸12G、淫羊藿40G以及浙贝25G。0030实验例1药理学实验0031一、材料和方法00321、实验动物0033FISCHER344大鼠75只，雌性，鼠龄8周，。
13、体重12015G，在通风、湿度、温度适宜的动物室内常规饲养。00342、实验药物和试剂0035本发明实施例1制备的中药复方组合物按照中药水煎剂的常规制法制成水煎剂，水浴80浓缩后药液浓度为1338G/ML；0036桂枝茯苓胶囊混悬液CTPP生理盐水溶解，制备成悬液，浓度为029G/KG；0037二甲基苯蒽；兔抗人VEGFIGG；DAB酶底物显色试剂盒；PROTEINASEK溶液；PV9005；PV9001购自北京中山生物技术有限公司。00383、模型制备003931致癌剂棉线的制备用苯溶剂溶解二甲基苯蒽后，将棉线浸入药液内，置于通风橱内待苯挥发后，计算棉线的含药量为05MG/CM。004032。
14、麻醉1的戊巴比妥钠腹腔注射02ML/50G。004133造模方法将麻醉后的FISCHER344大鼠仰卧固定于鼠板上，局部消毒，无菌条件下于下腹正中、耻骨联合上1CM纵行切开腹壁约15CM充分暴露卵巢后将含药棉线缝入卵巢皮质内，关腹，待动物清醒后放回笼内。每只大鼠腹腔注射庆大霉素01MLX7D清洁级环境饲养。00424、分组及给药0043实验采用随机方法共分5组，模型组、桂枝茯苓丸组CTPP组和中药复方组合物低、中、高剂量组，每组15只。大鼠造模后2周开始分别给药，方法和用量模型组灌饲生理盐水；中药复方组每日灌服中药剂量以“人与动物间按表面积折算的等效剂量比值表”计算，低剂量组给药剂量为含生药1。
15、070G/KG/D，中剂量组给药剂量为含生药2140G/KG/D，高剂量组给药剂量为含生药3210G/KG/D；桂枝茯苓丸组以029G/KG/D剂量灌胃。每日一次，每只3ML。00445、实验取材0045大鼠造模后每天仔细观察大鼠的食量、饮水量、腹部变化等日常情况。术后第6周开始每2周分别取各组实验大鼠1只，脱颈处死，肉眼观察肿瘤生长情况，并做常规病理学检查是否有局部肿块形成。测量所取下的肿瘤组织重量，根据公式测得抑瘤率。0046抑瘤率模型对照组平均瘤重实验组平均瘤重/模型对照组平均瘤重100说明书CN104083717A4/6页600476、VEGF检测0048采用免疫组化SABC法。卵巢肿。
16、瘤组织石蜡切片，厚度为5M免疫组化操作按试剂盒说明书进行。0049VEGF分析统计方法VEGF染色以胞浆或胞核出现棕褐色染色为标记，VEGF蛋白以大于5以上细胞质或和细胞核出现淡黄至棕黄色为阳性表达。依照阳性细胞占肿瘤细胞数的多少分为阴性细胞核内未见染色颗粒；阳性,阳性细胞数小于30；阳性,阳性细胞数为3060，阳性,阳性细胞数大于600050使用MIAS2000图像分析系统，在200倍视下观察染色切片具有代表性的视野。对VEGF蛋的染色结果进行定量观察。经测量可测定面积、阳性反应面积及相应的灰度值。按公式计算阳性指数POSITIVEINDEXPI取均值，数据以平均数标准差表示，PI越大，表达。
17、强度越高。0051PI阳性灰度值阳性反应面积/测定面积0052二、统计学处理0053运用SPSS100软件包进行统计学分析。两组阳性率差别的假设检验用X2检验。0054三、结果00551、模型制备0056图1显示为二甲基苯蒽诱发的WISTAR大鼠卵巢癌模型照片。0057图1A显示造模后8周产生深红色腹水；图1B显示因恶病质死亡的大鼠；图1C显示造模后12周卵巢肿物增大与周围组织粘连固定成团，同时可见血性腹水；图1D显示产生的腹水、卵巢肿物，说明造模成功。00582、FISCHER344大鼠一般状况的观察0059术后40天模型组即出现一只腹部极度膨隆大鼠，伴有进食量、饮水量减少，排便少，体重无明。
18、显变化，毛色略黄，无光泽，行动迟缓；其余四组未见到明显的腹部膨隆大鼠。术后52天桂枝茯苓丸组出现一只腹部膨隆大鼠，同时伴有进食量、饮水量减少，排便少，行动迟缓症状，术后60天中药复方低剂量组出现一只腹部轻度膨隆大鼠，伴有进食量、饮水量减少，排便少，行动迟缓。分别取少量腹水镜下观察可见腹水中癌细胞脱落较多，细胞形状不规则，呈成堆聚集，细胞核异常增大，染色质浓染凝结成块，核浆比例严重失调；部分胞浆融合，细胞边界不清楚，紧密成群，周围可见散在的腺癌细胞。0060各组一般情况比较模型组大鼠极为消瘦、腹部胀大呈蛙状、腹水量多，呈血性、行动迟缓，贫血貌眼球、耳廓苍白，直至衰竭等表现。中药复方组合物高、中、。
19、低剂量组大鼠轻度消瘦，体重轻度减少，行动无明显改变，饮食、饮水无明显改变，排便无明显改变，毛色略黄，晦暗。腹部轻度膨隆。CTPP组大鼠轻度消瘦，行动迟缓，饮食、饮水有所减少，排便略少，毛色略黄，腹部膨隆，眼球苍白。00613、光镜观察结果0062模型组肿瘤细胞增生极活跃，细胞排列不规则，失去极性，胞浆少，细胞核大小形态不规则，排列紊乱，核质深染，有明显的分裂相。肿瘤部分区域细胞过度增生，堆积呈条索状，中间形成小圆孔，形成腺泡状图像。间质受浸润，组织分化程度多呈中、高度分化，间质被新生的肿瘤细胞所代替。CTPP组肿瘤组织呈中度恶性，乳头状结构，细胞异型性大，核分裂相明显。中药复方组合物高、中、低。
20、剂量组恶性改变的组织分化较好，纤维间质包裹癌巢，说明书CN104083717A5/6页7间质未受浸，上皮增生明显，肿瘤细胞局部可见坏死，并被纤维组织所代替，细胞核大小形态不一致，染色质略增多，少量核分裂相，边缘可见淋巴细胞浸润。实验中有效大鼠75只，发生卵巢肿瘤53例，卵巢肿瘤总的发病率为71。00634、各实验组大鼠抑瘤率0064结果见表10065表1中药复方组合物对FISCHER344大鼠抑瘤作用结果0066组别数量只瘤体重量G抑瘤率模型组12094015中药复方高剂量组11053031B4361C中药复方中剂量组10048010B4893C中药复方低剂量组10058023B3829CCTPP组10073001A22340067注与模型组比较，AP0050078实验结果表明本发明中药复方组合物可以降低卵巢肿瘤细胞VEGF的表达，与模型组比较，差异有统计学意义P001，与同类抗肿瘤药物桂枝茯苓丸组比较时，同样有统计学差异P005或P001。并且，中剂量组治疗效果优于低、高剂量组。说明书CN104083717A1/1页9图1说明书附图CN104083717A。