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1、10申请公布号CN104117066A43申请公布日20141029CN104117066A21申请号201410338179122申请日20140716A61K45/06200601A61K9/06200601A61K47/22200601A61K47/14200601A61K47/12200601A61K47/34200601A61P5/1620060171申请人陈凌地址250021山东省济南市槐荫区经五路纬九路283号2106室72发明人陈凌74专利代理机构济南泉城专利商标事务所37218代理人李桂存54发明名称外敷用抗甲状腺软膏的制备方法57摘要本发明涉及一种外敷用抗甲状腺软膏的制备方。
2、法，采用以下步骤将糖皮质激素与药物载体材料混合，使糖皮质激素均匀分散在药物载体材料上；将抗甲状腺药物等放入蒸馏水中混匀,加热至80C,混匀，得到水相将油溶性基质及促渗剂加热80C至熔融,混匀，得到油相维持在80的条件下，将油相倒入水相中，搅拌均匀；待温度下降到40C时，加入糖皮质激素组分再充分搅拌均匀至冷却即得到一种软膏。本发明的效果提高了药物的稳定性和溶解度，保证和增强了药品质量、疗效和有效期；降低了皮肤不良反应，明显减少了病人的痛苦，提高了病人用药的顺应性，增加了治疗甲亢的效果；该制剂稳定、安全性更好、疗效更佳,有利于本发明大规模推广应用。51INTCL权利要求书2页说明书9页19中华人民。
3、共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书9页10申请公布号CN104117066ACN104117066A1/2页21一种外敷用抗甲状腺软膏的制备方法,其特征在于采用以下步骤1将糖皮质激素与药物载体材料混合，使糖皮质激素均匀分散在药物载体材料上；2将抗甲状腺药物、水溶性基质、防腐剂、抗氧化剂及乳化剂放入蒸馏水中混匀,加热至80C,混匀，得到水相3将油溶性基质及促渗剂加热80C至熔融,混匀，得到油相4维持在80的条件下，将步骤（3）中得到的油相倒入步骤（2）中得到的水相中，搅拌均匀；待温度下降到40C时，加入步骤（1）中制备的糖皮质激素组分5再充分搅拌均匀至冷却即得到一种软膏所述。
4、的软膏中，糖皮质激素的质量百分比为00110，抗甲状腺药物的质量百分比为115，透皮促进剂的质量百分比为0130；油性基质的质量百分比为1030，水溶性基质的质量百分比为440。2根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤（1）的制备采用以下任意一种方法应用熔融法、溶剂法或机械分散法,将糖皮质激素与药物载体材料制成固体分散体；所述的药物载体材料为聚乙二醇100010000、聚维酮类、波洛沙姆188、聚氧乙烯、羧丙基纤维素、羧丙甲基纤维素在内的任一种；将糖皮质激素加聚乙二醇400研磨成均匀混悬液；应用饱和水溶液法、研磨法、超声波法、冷冻干燥法或喷雾干燥法，将糖皮质激素与环糊精及其衍生物制成。
5、包含物；应用蒸发法、真空干燥法、冷冻干燥法或非溶剂沉淀法,将糖皮质激素与磷脂制成复合体将糖皮质激素制成胶体分散体系，包括固体脂质纳米粒（SOLIDLIPIDNANOPARTICLES，SLN）,纳米结构脂质体NANOSTRUCTUREDLIPIDCARRIERS,NLC）或聚合物胶束POLYMERICMICELLES在内的任一种。3根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的糖皮质激素,包括氟轻松FLUOCINOLONE及其醋酸酯ACETICESTER,曲安西龙TRIAMCINOLONE及其醋酸酯ACETICESTER、异丁酸酯SOBUTYLATE与琥珀酸酯SUCCINATE,哈西奈德H。
6、ALCINONIDE,氢化可的松HYDROCORTISONE及其醋酸酯ACETICESTER、丁酸酯BUTYRATE、丁酸丙酸酯BUTYRATEPROPIONATE、环戊丙酸酯CIPIONATE、叔丁基乙酸酯TERTIARYBUTYLACETATE、戊酸酯VALERATE与醋酸丙酸酯ACEPONATE,地塞米松DEXAMETHASONE及其醋酸酯ACETICESTER、二异丙基氟磷酸酯DIISOPROPYLFLUOROPHOSPHATEESTER、间磺酸苯甲酸酯METASULFOBENZOATE、叔丁基乙酸酯TERTBUTYLACETATE与2氯62氟酯卤米松,HALOMETHASONE、三氧。
7、十一酸酯TRIOXOUNDECANOATE、异烟酸酯ISONICOTINICOATE与戊酸酯VALERATE,氟氢可的松FLUDROCORTISONE及其醋酸酯ACETICESTER与琥珀酸酯SUCCINATE,曲安奈德TRIAMCINOLONEACETONIDE及其醋酸酯ACETICESTER,倍他米松BETAMETHASONE及其醋酸酯ACETICESTER、二丙酸酯DIPROPIONATE、乙丁酯BETAMETHASONEACIBUTATE、戍酸酯VALERATE、琥珀酸酯SUCCINATE、安息香酸酯BENZOATE、磷酸酯PHOSPHATE与戊乙酸酯VALEROACETATE,倍氯米。
8、权利要求书CN104117066A2/2页3松BECLOMETHASONE及其二丙酸酯DIPROPIONATE,丙酸氯倍他索CLOBETASOLPROPIONATE,氟氢缩松FLURANDRENOLIDE,泼尼松PREDNISONE及其醋酸酯ACETICESTER与十六酸酯PALMITATE,氢化泼尼松PREDNISOLONE及其醋酸酯ACETICESTER、间磺酸苯甲酸酯METASULFOBENZOATE、十六酸酯PALMITATE、戍酸酯VALERATE与戊乙酸酯VALEROACETATE,二氟拉松DIFLORASONE及其醋酸酯ACETICESTER,安西奈德AMCINONIDE,莫米松。
9、MOMETASONE及其糠酸酯FUROATE,甲泼尼龙METHYLPREDNISOLON及其醋酸酯ACETICESTER、环戊丙酸酯CIPIONATE、磷酸酯PHOSPHATE与琥珀酸酯SUCCINATE,丁酸氯倍他松CLOBETASONEBUTYRATE,氟米松FLUROMETHOLONE,阿氯米松ALCLOMETASONE及其二丙酸酯DIPROPIONATE,二氟可尨DIFLUPREDNATE,地泼罗酮DEPRODONE及其丙酸酯PROPIONATE,氟氢缩松FLUDROXYCORTIDE,去羟米松DESOXIMETASON在内的任一种；所述的抗甲状腺药物,包括咪唑或硫脲类抗甲状腺药物在内。
10、的任一种，其中咪唑类抗甲状腺药物为甲巯咪唑或卡比马唑,硫脲类抗甲状腺药物为丙基硫氧嘧啶或甲硫氧嘧啶；所述的油溶性基质,包括凡士林、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白蜡、蜂蜡、鲸蜡醇、硬脂醇、二甲聚硅、甲苯聚硅、乙二醇单硬脂酸酯、月桂酸、硅油在内的任何三种或三种以上；所述的水溶性基质,包括聚乙二醇200600、肉豆蔻酸异丙酯、海藻酸钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧乙基纤维素、甘油明胶、淀粉甘油在内的任一种以上；所述的透皮促进剂,包括氮酮、1牻牛儿基氮杂环庚2酮、1法尼基氮杂环庚2酮、2吡咯酮、1甲基2吡咯酮、5甲基2吡咯酮、1，5二甲基2吡咯酮、1乙基2吡咯酮、2吡咯酮5羧酸、二甲基亚砜、十二烷基甲基亚。
11、砜、癸基甲基亚砜、六亚甲基月桂酰胺、尿素、油酸在内的任一种或两种；所述的乳化剂,包括十二烷基硫酸钠SODIUMDODECYLSULFATE,SDS）、波洛沙姆188POLOXAMER188、吐温类TWEENS、司盘SPANS、苄泽类BRIJS、西土马哥CETOMACROGOL1000,CMG、平平加类PEREGALS、脂肪醇聚氧乙烯醚乳百灵、烷基酚聚氧乙烯醚ALKYLPHENOLETHOXYLATES,LGEPON,APE在内的任一种或两种所述的防腐剂,包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁脂、山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钙、苯甲醇麝香草酚在内的任一种以上所述的抗氧剂,包括亚硫酸钠、亚硫。
12、酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、半胱氨酸、硫代甘油、硫代乙二醇、二硫代甘油、二硫代甘油、二硫乙二胺、硫代山梨酸、硫代葡萄糖、异抗坏血酸、二叔丁对甲酚在内的任一种以上。4根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的软膏中，糖皮质激素的质量百分比为0021，抗甲状腺药物的质量百分比为310，透皮促进剂的质量百分比为520；油性基质的质量百分比为1225，水溶性基质的质量百分比为1030。5根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的所述的软膏中，肉豆蔻酸异丙酯的质量百分比为6、硬酯酸的质量百分比为6、单硬酯酸甘油酯的质量百分比为6和凡士林的质量百分比为4。权利要求书CN104117066A1/。
13、9页4外敷用抗甲状腺软膏的制备方法技术领域0001本发明属于外敷用抗甲状腺软膏药物领域，特别涉及一种外敷用抗甲状腺软膏的制备方法。背景技术0002甲状腺功能亢进症下称甲亢是一种常见病，七十年来，口服咪唑及硫脲类抗甲状腺药物下称口服抗甲药是甲亢首选和主要的治疗方法。这种方法控制甲亢较慢、疗效不够稳定、可产生一些全身不良反应、停药后缓解率较低。为此,在1993年,陈凌等人研制并申请发明专利“外敷用抗甲状腺乳膏”，获得授权，其专利号为ZL931113709。专利公开了一种含有抗甲状腺药物、糖皮质激素的水包油型乳膏，用它涂敷在甲状腺表面皮肤治疗甲状腺功能亢进症,取得了比口服抗甲药疗效好、无明显全身副作。
14、用的效果。在临床应用中发现，许多甲亢病人用这种外敷用抗甲状腺乳膏后颈部涂敷部位出现了明显的皮肤不良反应，严重限制了该药的应用。0003所以，陈凌又于2005年申请了发明专利“外敷用抗甲状腺乳膏及其制备方法”，也已授权，其专利号为ZL2005100709540。专利公开了一种含有抗甲状腺药物、糖皮质激素、抗甲状腺药物、透皮促进剂、油性基质、水溶性基质、防腐剂和抗氧剂为原料制成的水包油型乳膏。这种制剂比专利1的制剂局部皮肤不良反应有所降低，但在临床前研究发现，其主药之一的糖皮质激素稳定性不好，影响了制剂的疗效和贮存有效期，另外，更多人群和较长时间的临床应用发现，仍有较多的局部皮肤不良反应，影响了病。
15、人对治疗的顺应性。0004发明内容本发明的目的是克服已有药物的缺点，提出一种外敷用抗甲状腺软膏的制备方法，使该外敷用抗甲状腺软膏制剂具有稳定性好、局部皮肤不良反应更少、疗效更好、无明显全身副作用。0005本发明的技术方案是通过以下措施来实现的本发明公开了一种外敷用抗甲状腺软膏的制备方法,其特征在于采用以下步骤1将糖皮质激素与药物载体材料混合，使糖皮质激素均匀分散在药物载体材料上；2将抗甲状腺药物、水溶性基质、防腐剂、抗氧化剂及乳化剂放入蒸馏水中混匀,加热至80C,混匀，得到水相3将油溶性基质及促渗剂加热80C至熔融,混匀，得到油相4维持在80的条件下，将步骤（3）中得到的油相倒入步骤（2）中得。
16、到的水相中，搅拌均匀；待温度下降到40C时，加入步骤（1）中制备的糖皮质激素组分5再充分搅拌均匀至冷却即得到一种软膏所述的软膏中，糖皮质激素的质量百分比为00110，抗甲状腺药物的质量百分比为115，透皮促进剂的质量百分比为0130；油性基质的质量百分比为1030，水溶性基质的质量百分比为440。0006上述本发明的制备方法，所述步骤（1）的制备采用以下任意一种方法说明书CN104117066A2/9页5应用熔融法、溶剂法或机械分散法,将糖皮质激素与药物载体材料制成固体分散体；所述的药物载体材料为聚乙二醇100010000、聚维酮类、波洛沙姆188、聚氧乙烯、羧丙基纤维素、羧丙甲基纤维素在内的。
17、任一种；将糖皮质激素加聚乙二醇400研磨成均匀混悬液；应用饱和水溶液法、研磨法、超声波法、冷冻干燥法或喷雾干燥法，将糖皮质激素与环糊精及其衍生物制成包含物；应用蒸发法、真空干燥法、冷冻干燥法或非溶剂沉淀法,将糖皮质激素与磷脂制成复合体将糖皮质激素制成胶体分散体系，包括固体脂质纳米粒（SOLIDLIPIDNANOPARTICLES，SLN）,纳米结构脂质体NANOSTRUCTUREDLIPIDCARRIERS,NLC）或聚合物胶束POLYMERICMICELLES在内的任一种。0007上述本发明的制备方法，所述的糖皮质激素,包括氟轻松FLUOCINOLONE及其醋酸酯ACETICESTER,曲安。
18、西龙TRIAMCINOLONE及其醋酸酯ACETICESTER、异丁酸酯SOBUTYLATE与琥珀酸酯SUCCINATE,哈西奈德HALCINONIDE,氢化可的松HYDROCORTISONE及其醋酸酯ACETICESTER、丁酸酯BUTYRATE、丁酸丙酸酯BUTYRATEPROPIONATE、环戊丙酸酯CIPIONATE、叔丁基乙酸酯TERTIARYBUTYLACETATE、戊酸酯VALERATE与醋酸丙酸酯ACEPONATE,地塞米松DEXAMETHASONE及其醋酸酯ACETICESTER、二异丙基氟磷酸酯DIISOPROPYLFLUOROPHOSPHATEESTER、间磺酸苯甲酸酯M。
19、ETASULFOBENZOATE、叔丁基乙酸酯TERTBUTYLACETATE与2氯62氟酯卤米松,HALOMETHASONE、三氧十一酸酯TRIOXOUNDECANOATE、异烟酸酯ISONICOTINICOATE与戊酸酯VALERATE,氟氢可的松FLUDROCORTISONE及其醋酸酯ACETICESTER与琥珀酸酯SUCCINATE,曲安奈德TRIAMCINOLONEACETONIDE及其醋酸酯ACETICESTER,倍他米松BETAMETHASONE及其醋酸酯ACETICESTER、二丙酸酯DIPROPIONATE、乙丁酯BETAMETHASONEACIBUTATE、戍酸酯VALER。
20、ATE、琥珀酸酯SUCCINATE、安息香酸酯BENZOATE、磷酸酯PHOSPHATE与戊乙酸酯VALEROACETATE,倍氯米松BECLOMETHASONE及其二丙酸酯DIPROPIONATE,丙酸氯倍他索CLOBETASOLPROPIONATE,氟氢缩松FLURANDRENOLIDE,泼尼松PREDNISONE及其醋酸酯ACETICESTER与十六酸酯PALMITATE,氢化泼尼松PREDNISOLONE及其醋酸酯ACETICESTER、间磺酸苯甲酸酯METASULFOBENZOATE、十六酸酯PALMITATE、戍酸酯VALERATE与戊乙酸酯VALEROACETATE,二氟拉松DI。
21、FLORASONE及其醋酸酯ACETICESTER,安西奈德AMCINONIDE,莫米松MOMETASONE及其糠酸酯FUROATE,甲泼尼龙METHYLPREDNISOLON及其醋酸酯ACETICESTER、环戊丙酸酯CIPIONATE、磷酸酯PHOSPHATE与琥珀酸酯SUCCINATE,丁酸氯倍他松CLOBETASONEBUTYRATE,氟米松FLUROMETHOLONE,阿氯米松ALCLOMETASONE及其二丙酸酯DIPROPIONATE,二氟可尨DIFLUPREDNATE,地泼罗酮DEPRODONE及其丙酸酯PROPIONATE,氟氢缩松FLUDROXYCORTIDE,去羟米松DE。
22、SOXIMETASON在内的任一种；所述的抗甲状腺药物,包括咪唑或硫脲类抗甲状腺药物在内的任一种，其中咪唑类抗甲状腺药物为甲巯咪唑或卡比马唑,硫脲类抗甲状腺药物为丙基硫氧嘧啶或甲硫氧嘧啶；说明书CN104117066A3/9页6所述的油溶性基质,包括凡士林、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白蜡、蜂蜡、鲸蜡醇、硬脂醇、二甲聚硅、甲苯聚硅、乙二醇单硬脂酸酯、月桂酸、硅油在内的任何三种或三种以上；所述的水溶性基质,包括聚乙二醇200600、肉豆蔻酸异丙酯、海藻酸钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧乙基纤维素、甘油明胶、淀粉甘油在内的任一种以上；所述的透皮促进剂,包括氮酮、1牻牛儿基氮杂环庚2酮、1法尼基氮杂环庚。
23、2酮、2吡咯酮、1甲基2吡咯酮、5甲基2吡咯酮、1，5二甲基2吡咯酮、1乙基2吡咯酮、2吡咯酮5羧酸、二甲基亚砜、十二烷基甲基亚砜、癸基甲基亚砜、六亚甲基月桂酰胺、尿素、油酸在内的任一种或两种；所述的乳化剂,包括十二烷基硫酸钠SODIUMDODECYLSULFATE,SDS）、波洛沙姆188POLOXAMER188、吐温类TWEENS、司盘SPANS、苄泽类BRIJS、西土马哥CETOMACROGOL1000,CMG、平平加类PEREGALS、脂肪醇聚氧乙烯醚乳百灵、烷基酚聚氧乙烯醚ALKYLPHENOLETHOXYLATES,LGEPON,APE在内的任一种或两种。0008所述的防腐剂,包括。
24、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁脂、山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钙、苯甲醇麝香草酚在内的任一种以上。0009所述的抗氧剂,包括亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、半胱氨酸、硫代甘油、硫代乙二醇、二硫代甘油、二硫代甘油、二硫乙二胺、硫代山梨酸、硫代葡萄糖、异抗坏血酸、二叔丁对甲酚在内的任一种以上。0010上述本发明的制备方法，优选的所述的软膏中，糖皮质激素的质量百分比为0021，抗甲状腺药物的质量百分比为310，透皮促进剂的质量百分比为520；油性基质的质量百分比为1225，水溶性基质的质量百分比为1030。0011上述本发明的制备方法，优选的所述的所述的软膏中，肉豆蔻酸异丙酯。
25、的质量百分比为6、硬酯酸的质量百分比为6、单硬酯酸甘油酯的质量百分比为6和凡士林的质量百分比为4。0012下面对本发明的效果进行阐述1本发明的制备方法，将糖皮质激素加入药物载体材料中,制成固体分散体、包含物或复合体,或者制成糖皮质激素的固体脂质纳米粒、纳米结构脂质载体或聚合物胶束，提高了药物的稳定性和溶解度，保证和增强了药品质量、疗效和有效期；原有的制备方法中，由于糖皮质激素在水包油的软膏中化学稳定性和溶解度差，糖皮质激素不容易通过皮肤到达病灶部位，影响了药物的透皮吸收和疗效；采用发明的制备方法制备的软膏，首先将糖皮质激素制成分散体，使糖皮质激素能够均匀地分散在药物载体材料中，提高了其溶解性与。
26、稳定性，保证和增强了药品质量、疗效和有效期。00132上述方法所制备的含糖皮质激素组合物在较低温度下与水包油的软膏膏体混合，进一步增加了糖皮质激素的稳定性；本发明的制备方法中，是将水包油软膏的温度从80下降到40后,再加入糖皮质激素组合物，使糖皮质激素不易被水解和氧化，提高了其质量稳定性。00143采用发明的制备方法制备的软膏，是将糖皮质激素更均匀地分散于水包油软膏中，这样,软膏涂覆在皮肤上后，糖皮质激素可以更快、更好地与皮肤接触，可以大大提高药物的透皮吸收效果，增强药物的治疗效果。说明书CN104117066A4/9页700154本发明的专利除聚乙二醇外，还对其它辅料成分进行了调整。看起来这。
27、些调整似乎比较简单，但对于这样一种在颈部长期频繁使用、要求局部安全性极高的制剂，却非常不容易；本发明剔除了对皮肤有刺激性或过敏性及明显影响皮肤正常功能的成分，如剔除原发明中的卡波姆、羊毛脂和液体石腊增加了肉豆蔻酸异丙酯、选择了合适的固体油性基质凡士林、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯的质量,降低了皮肤不良反应；本发明增加了乳化剂，选择了较合适的种类和质量,使制剂更稳定、使主药的经皮吸收更好。00165稳定性研究证明，本发明制剂稳定。应用留样观察法和加速试验法考察,证明本发明制剂物理和化学性质稳定，室温下，有效期可达2年；而原专利制剂的有效期较短。00176体外透皮吸收试验表明，本发明制剂的抗甲状腺药物和。
28、糖皮质激素的累积透皮量明显高于原专利制剂P005。00187临床试验证明，本发明的乳膏无明显全身副作用，进一步减轻了原发明专利的主要缺点,即颈部涂敷部位的皮肤不良反应，明显减少了病人的痛苦，提高了病人用药的顺应性；同时还增加了治疗甲亢的效果，为甲亢病人提供了一种制剂稳定、安全性更好、疗效更佳的治疗药物,有利于本发明大规模推广应用。具体实施方式0019下面通过具体实例进一步说明本发明的特点。0020实例17的原料组份及质量百分含量见表1。0021表1说明书CN104117066A5/9页8具体的制备方法见实例812实例8本实例采用实施1的配方进行制备1将氢化泼尼松原药和10倍质量比的聚维酮置于5。
29、0倍质量比的乙醇中，于60恒温水浴上搅拌溶解，挥散溶剂，收集固体物，干燥后，粉碎，过80目筛，即得氢化泼尼松一聚维酮固体分散体粉末。00222将抗甲状腺药物、防腐剂、抗氧化剂及乳化剂放入蒸馏水中混匀,加热至80C,混匀，得到水相；说明书CN104117066A6/9页93将油溶性基质及促渗剂加热80C至熔融,混匀，得到油相；4将步骤（3）中得到的油相倒入步骤（2）中得到的水相中，加热80，搅拌均匀；5待温度下降到40C时，加入步骤（1）中制备的氢化泼尼松一聚维酮固体分散体粉末；6再充分搅拌均匀至冷却即得到一种软膏。0023实例9本实例采用实施2的配方进行制备1称取环糊精80G,加水100ML,。
30、加热至61制成饱和溶液。将氟轻松原药加入50倍沸乙醇中溶解,再慢慢滴加到与药物等摩尔的环糊精水溶液中,恒温搅拌适当的时间。置4冰箱中使固体析出,24H后过滤。先用少量乙醇洗涤析出的固体3次,然后用蒸馏水洗涤3次,抽干后,60干燥,即得氢化泼尼松一环糊精包合物；2将抗甲状腺药物、防腐剂、抗氧化剂及乳化剂放入蒸馏水中混匀,加热至80C,混匀，得到水相；3将油溶性基质及促渗剂加热80C至熔融,混匀，得到油相；4将步骤（3）中得到的油相倒入步骤（2）中得到的水相中，加热80，搅拌均匀；5待温度下降到40C时，加入步骤（1）中制备的氢化泼尼松一环糊精包合物；6再充分搅拌均匀至冷却即得到一种软膏。0024。
31、实施例10、本实例采用实施3的配方进行制备1将氢化可的松原药溶于30倍质量比的沸乙醇中。再将10倍质量比于氢化可的松的聚乙二醇4000水浴加热熔融,然后将两液混匀,在不断搅拌下蒸去溶剂,后移至冰水浴中使冷却固化,移至干燥器内,真空干燥,使之脆化,粉碎,即得氢化可的松一聚乙二醇固体分散体2将抗甲状腺药物、防腐剂、抗氧化剂及乳化剂放入蒸馏水中混匀,加热至80C,混匀，得到水相3将油溶性基质及促渗剂加热80C至熔融,混匀，得到油相4将步骤（3）中得到的油相倒入步骤（2）中得到的水相中，加热80，搅拌均匀；5待温度下降到40C时，加入步骤（1）中制备的氢化可的松一聚乙二醇固体分散体6再充分搅拌均匀至冷。
32、却即得到一种软膏。0025实例11本实例采用实施4的配方进行制备1将氢化可的松原药加聚乙二醇400研磨成均匀混悬液；2将抗甲状腺药物、防腐剂、抗氧化剂及乳化剂放入蒸馏水中混匀,加热至80C,混匀，得到水相；3将油溶性基质及促渗剂加热80C至熔融,混匀，得到油相；4将步骤（3）中得到的油相倒入步骤（2）中得到的水相中，加热80，搅拌均匀；5待温度下降到40C时，加入步骤（1）中制备的氢化可的松混悬液；6再充分搅拌均匀至冷却即得到一种软膏。0026实例12本实例采用实施5的配方进行制备1取等摩尔的莫米松与大豆磷脂溶于一定量丙酮中，搅拌使其溶解至澄清透明，然后于37减压蒸发至干，将制得品真空干燥过夜。
33、，次日取出，过100目筛，即得莫米松大说明书CN104117066A7/9页10豆磷脂复合物；2将抗甲状腺药物、防腐剂、抗氧化剂及乳化剂放入蒸馏水中混匀,加热至80C,混匀，得到水相；3将油溶性基质及促渗剂加热80C至熔融,混匀，得到油相；4将步骤（3）中得到的油相倒入步骤（2）中得到的水相中，加热80，搅拌均匀；5待温度下降到40C时，加入步骤（1）中制备的莫米松大豆磷脂复合物；6再充分搅拌均匀至冷却即得到一种软膏。0027实例13本实例是几个临床典型病例治疗情况（1）,女,24岁。患甲亢6年，曾先后口服丙基硫氧嘧啶和甲巯咪唑治疗出现严重药物性肝损害而停药。用原发明制剂涂敷治疗甲亢,3天后颈。
34、部用药部位出现紧缩、焼灼感，逐渐加重,至第7天，因明显刺痛和瘙痒感而自行停药,来门诊要求改用其它药物治疗。体检发现，局部皮肤明显皱缩、脱屑、散在丘疹。停药10天后，皮肤损害好转,但甲亢症状明显加重。改用本发明的制剂实施例8治疗。治疗后，皮肤正常第28天,甲亢症状消失,甲状腺功能及肝功能恢复正常。持续用药1年，未出现局部不适和皮损及其它全身不良反应,甲功稳定。0028（2）,女,30岁。2个月前,因为甲亢先后口服他巴唑和丙基硫氧嘧啶均出现严重粒细胞减少而停药。停药后甲亢明显加重，应用原发明制剂治疗。第14天时,甲亢症状明显好转,甲功显著下降,粒细胞正常。次日，突然感到颈部涂敷部位瘙痒难忍，并出现。
35、红肿。皮科医生诊为“接触性皮炎”，嘱停用原发明制剂和抗过敏治疗。7天后,上述皮肤病变消失,但甲亢加重。病人要求用本发明的新制剂实施例9继续治疗。治疗后28天，甲状腺功能恢复正常、甲亢症状消失、粒细胞正常。继续用药8个月，颈部涂敷部位及全身无不良反应,甲亢控制良好。0029（3）,男,36岁。先后口服他巴唑和丙基硫氧嘧啶治疗甲亢引起急性荨麻疹、不能继续用药来门诊求治。开始应用原发明制剂1个月后,甲亢得到控制，但颈部涂药部位出现多个毛囊炎,皮科医生建议停药，并给予局部处理,毛囊炎逐渐消失。停药后甲亢反复，愿意用本发明的新制剂实施例10继续治疗。治疗10个月，颈部涂敷部位皮肤正常，甲功正常且稳定,没。
36、有过敏反应及其它副作用。0030实施例14为了验证本发明专利实施例11的新制剂的临床治疗效果和不良反应,应用新制剂和和发明制剂下称原制剂进行了临床治疗对比观察。试验方法为随机分组、单盲、平行对照。试验对象分为应用新制剂的试验组和原制剂的对照组。治疗及观察时间为6周。0031入选标准如下年龄在1865岁的志愿者，知情同意GRAVES病、结节性甲状腺肿伴甲亢,初发或复发尚未治疗的甲亢病人,已用抗甲状腺药物治疗者，需至少停用2周以后游离三碘甲状腺原氨酸FT3和游离甲状腺素FT4下称甲功高于正常值上限。排除标准为桥本氏病、亚急性甲状腺炎引起的甲亢及同位素碘治疗后的病人,异位甲状腺肿的病人,孕妇和哺乳期。
37、妇女,应用糖皮质激素、甲状腺激素的病人,无肝功能异常和白/粒细胞减少。剔除标准试验中不合作者,不能按规定用药或未完成疗程而自动停止者,治疗中谷丙转氨酶或/和总胆红素超过正常上限的1倍以上,白细胞低于30109/说明书CN104117066A108/9页11L正常参考范围40100109/L或/和粒细胞低于15109/L正常参考范围2070109/L,其它较重的全身不良反应,严重局部不良反应必须停药者,研究者认为不宜继续参加试验者。0032两组均应用软膏治疗,每次量03克/次，3次/日早、中、晚各一次,涂敷于甲状腺表面皮肤,之后揉搓数分钟使软膏渗入皮肤。待增高的甲状腺功能降至正常后，改为2次/日。
38、早、晚各1次,12周后改为1次/日维持治疗。治疗期间每两周随访1次,第6周随访最后1次。治疗及观察时间为6周。0033每次随访内容包括1询问甲亢的症状及其变化如多食、易饥、多饮、消瘦、心慌、怕热、多汗、疲乏无力、性情激动、烦躁不安、易怒、手抖、失眠、腹泻及容易感呼吸道感染等及全身不良反应。2体体格检查生命及甲亢有关的体征、颈部涂药部位的皮肤改变等。3化验甲功、促甲状腺素、血常规、肝功及血糖。0034统计学处理应用SPSS120数据软件包进行分析，计数资料采用百分数例数表示。组间比较，采用独立样本T检验或两个独立样本非参数检验。P005。治疗过程中，共剔除6例，试验组剔除2例,原因为流失对照组剔。
39、除4例，原因为流失与局部不良反应停药治疗,各2例。完成试验共251例，其中试验组126例、对照组125例,计入临床疗效统计。不良反应统计包括试验组126例、对照组127例。0037两组治疗的结果见表2、3。0038表2试验组和对照组的临床疗效的比较注与对照组比较，P005表3试验组和对照组不良反应的比较说明书CN104117066A119/9页12注与对照组比较，P005此外,对照组因局部不良反应较严重而长期停药的2例病人中，有1例改用新制剂后，未出现明显局部副作用并继续用药。0039统计学处理结果表明，试验组比对照组在第2、4、6周的甲亢的完全控制率均较高，其中第2周及第4周有显著差异，表明新制剂近期疗效明显减好于原制剂。两种制剂均未见到明显的全身不良反应。在局部皮肤不良反应方面,试验组的皮肤症状、皮损、皮肤刺激性或过敏性表现、皮肤感染表现、泌汗异常表现和因局部皮肤副作用的停药率和永久性停药率均较对照组低，除永久性停药率外，其余6项均有显著差异,表明新制剂皮肤局部不良反应明显少于原制剂。0040临床验证表明，新制剂与原制剂相比较，明显增强了疗效和降低了局部不良反应，是一种更为安全、有效和顺应性更好的制剂。说明书CN104117066A12。