本发明涉及新的取代的2-乙烯基-3，4，5，6-四氢噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因化合物，该化合物是α-肾上腺素能受体拮抗药。 自主神经系统分成胆碱能神经系统和肾上腺素能神经系统。肾上腺素能神经系统的神经介质-去甲肾上腺素是通过在感受器官或在神经末梢与受体（肾上腺素能受体）的相互作用来发挥它的作用的。该肾上腺素能受体主要有两种类型：α和β。基于该受体对于一系列兴奋剂和拮抗药的选择性，该肾上腺素能受体再可以分成α1和α2子型。
目前，大量的实验证据支持下列观点，即α2子型是一种不均一的肾上腺素能受体类（有关一般的评论可以参见Timmermans and Van Zwieten，J，Med.Chem.，25，1389（1982））。使用6-氯-9-（3-甲基-2-丁烯氧基）-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因（SK & F 104078）进行试验，证明传统的肾上腺素能受体是不均一的，并能分成SK & F 104078-不敏感的α2肾上腺素能受体和SK & F 104078-敏感的α2肾上腺素能受体。后者可以称为接合后（postzunctional）α2肾上腺素能受体以示区别，或最好是α3肾上腺素能受体，参见美国专利号4，683，229，（1987年7月28日）。
长期以来人们致力于以作为周围血管弹性主要调节剂之一的肾上腺素能受体为目标来开发能有效改变血管弹性的试剂用于治疗例如高血压病，借助改变血管阻力产生治疗效果。近期在临床上使用的抗高血压化合物包括甲基多巴、可乐宁和哌唑嗪，它们是通过与α肾上腺素能受体相互作用而发挥作用的。有几种化合物通过与α肾上腺素能受体相互作用具有调节交感神经健康状况的作用，在相互作用中具有一些对α1或α2肾上腺素能受体地选择性。对α1受体具有优先作用的选择性兴奋剂包括苯福林和甲氧胺;对α2受体具有优先作用的选择性兴奋剂包括可乐宁、α-甲基去甲肾上腺素和萘胺唑啉。对α-肾上腺素能受体有选择性的拮抗药的实例包括哌唑嗪，该药对于α1肾上腺素能受体有高度选择性;还有α2-选择性阻断剂育亨宾和rauwolscine。
美国专利号4，469，634（1984年9月4日）揭示了烯丙氧基-和烯丙硫基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因是用作制备α2肾上腺素能受体亲合性树脂的中间体，并用作抗高血压剂。
美国专利号3，833，591，3，904，645和3，906，000揭示了下列基本结构的取代的化合物：
这些化合物可以用作低血糖剂。
PCT申请号WO 87/00522揭示了一系列4-氨基四氢苯并〔c，d〕吲哚和具有下列通式的四氢吖庚因并〔3，4，5-c，d〕吲哚：
其中A-B是-CH2-CH（NRR）-CH2-或-CH2-CH2-NR-CH2-。
这些化合物是用作低血压的多巴胺兴奋剂。
本发明在于发现了各种取代的2-乙烯基-3，4，5，6-四氢噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因化合物是α-肾上腺素能受体拮抗药。本发明有代表性的优选化合物包括：
7-氯-2-乙烯基-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;
（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸乙酯;
（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基-噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-甲基-2-丙烯酸乙酯;
（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酰胺;
（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-N-甲基-2-丙烯酰胺;
（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-N，N-二甲基-2-丙烯酰胺;
（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯-1-醇;
7-氯-2-乙烯基-3，4，5，6-四氢噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;
（E/Z）-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-苯基-2-丙烯酸乙酯;
（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-苯基-2-丙烯腈;
7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基-2-（1-甲基乙烯基）噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;或
7-氯-2-丙烯基-3，4，5，6-四氢-噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;
或上述化合物的可药用的盐。
本发明的另一方面提供了对哺乳动物并包括人类拮抗肾上腺素能受体的方法，该方法包括给予需要这种拮抗作用的受治疗者内服有效量的取代的2-乙烯基-3，4，5，6-四氢噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因化合物。
在本发明中包括药物组合物，该组合物包括用于本发明方法的化合物和合适的药物载体。最好这些组合物能用来产生α-肾上腺素能受体拮抗作用并且含有用于本发明方法的有效量化合物。
本发明的化合物或其可药用的盐是α-肾上腺素能受体拮抗药，可以用下列式（Ⅰ）来表示：
其中X是H、Cl、Br、F、I、CF3、C1-6烷基、COR10、CO2R10、CONR16R11、CN、NO2、NR12R13、OR12、SC1-4烷基、S（CH2）0-6芳基、SCF3或表示可由上述基团的组合同时取代，但最多不超过三个取代基;
R1是H、C1-6烷基、或C3-5链烯基;
R1是H或C1-6烷基;
R10是C1-6烷基或（CH2）0-6芳基;
R11和R16各自是H、C1-6烷基或（CH2）0-6芳基;
R12是H、C1-6烷基、COR14、或SO2R15;
R13是H或C1-6烷基;
R14和R15各自是C1-6烷基或（CH2）0-6芳基;
Y和Z各自是H、NO2、C1-6烷基、CH2CH2OH、CN、CH OR2、CH2SR2、COR2、CO2R2、CONR3R4、SO2NR3R4、SO3R2、SO2R5、SOR5、P（O）（OR3）（OR4）、P（O）R5（OR3）、P（O）R5R6、P（O）（OR2）NR3R4、P（O）（NR3R4）、P（O）R5（NR3R4）、卤素、CF3或（CH2）0-6芳基;
R2、R3和R4各自是H、C1-6烷基、C3-5链烯基或（CH2）0-6芳基;和
R5和R6各自是C1-6烷基、C3-5链烯基或（CH2）0-6芳基;
本文所使用的C1-6烷基意指有1至6个碳原子的直链或支链烷基，C3-5链烯基意指具有3至5个碳原子的直链或支链链烯基，芳基意指未取代的苯基或被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、CF3或CN取代一次或两次的苯基，和“它们可组合同时取代”意指在苯基部分具有任何不超过3个取代基的组合同时取代，并且它们是能通过化学合成得到的并且是稳定的。
式（Ⅰa）或其可药用的盐包括本发明的优选的式（Ⅰ）化合物：
其中X是H、Cl、Br、F、I、CF3、C1-6烷基、COR10、CO2R10、CONR16R11、CN、NO2、NR12R13、OR12、SC1-4烷基、（S（CH2）0-6芳基或SCF3;
R是H、C1-6烷基、或C3-5链烯基;
R1是H或C1-6烷基;
R10是C1-6烷基或（CH2）0-6芳基;
R11和R16各自是H、C1-6烷基或（CH2）0-6芳基;
R12是H、C1-6烷基、COR14或SO2R15;
R13是H或C1-6烷基;
R14和R15各自是C1-6烷基或（CH2）0-6芳基;
Y和Z各自是H、NO2、C1-6烷基、CH2CH2OH、CN、CH2OR2、CH2SR2、COR2、CO2R2、CONR3R4、SO2NR3R4、SO3R2、SO2R5、SOR5、P（O）（OR3）（OR4）、P（O）R5（OR3）、P（O）R5R6、P（O）（OR2）NR3R4、P（O）（NR3R4）2、P（O）R5（NR3R4）、卤素、CF3或（CH2）0-6芳基;
R2、R3和R4各自是H、C1-6烷基、C3-5链烯基或（CH2）0-6芳基;和
R5和R6各自是C1-6烷基、C3-5链烯基或（CH2）0-6芳基;
式（Ⅰ）化合物能通过由反应式Ⅰ到Ⅲ所表明的合成路线来制备。在反应式Ⅰ到Ⅲ中R3、R4、X、Y和如同式（Ⅰ）中的定义。
反应式Ⅰ（续）
反应式Ⅰ（续）
反应式Ⅰ（续）
反应式Ⅰ的方法A是表示与式（Ⅰ）有关的其中2位取代基是CO2CH2CH3、CHO和CH2OH的化合物的合成，这类化合物是用作合成式（Ⅰ）化合物的中间体。按照反应式Ⅰ，在合适的溶剂如水中，将苯硫酚或取代的苯硫酚用碱如氢氧化钠处理。于0℃至75℃并最好是25℃条件下，将生成的苯硫酚钠卤代丙酮并最好是氯代丙酮一起加热得到（苯硫代）丙酮（1）。式（2）的取代的苯并〔b〕噻吩化合物可以通过在0℃至175℃并最好是25℃至130℃的条件下，将式（1）化合物用强酸并最好是多磷酸（PPA）处理来制备。
在惰性溶剂并最好是乙醚中，于适当的温度并最好是在0℃条件下，式（2）化合物用强碱并最好是丁基锂处理，然后在适当的温度并最好是0℃条件下用氯甲酸烷基酯并最好是氯甲酸乙酯处理，生成式（3）化合物。
在惰性溶剂并最好是四氯化碳（CCl4）中，并且最好于回流条件下，式（3）化合物用卤化剂并最好是N-溴代丁二酰亚胺（NBS）和引发剂并最好是二苯甲酰基过氧化物处理，生成式（4）化合物。式（5）化合物可以通过将式（4）化合物溶于有机溶剂例如丙酮中，加入合适的碱最好是碳酸钾（K2CO3）和N-（C1-6烷基）-氨基乙醛缩二（C1-4烷基）醇，并最好是甲氨基乙醛缩二甲醇来制备。
式（5）化合物用酸并最好是三氟甲基磺酸处理，生成式（6）的烯胺。式（6）化合物在惰性有机溶剂例如四氢呋喃中，于适当的温度条件如回流条件下，用还原剂最好是二硼烷处理，或者可以在合适的溶剂最好是乙醇中，用合适的催化剂最好是氧化铂进行催化还原得到式（7）的苯并吖庚因化合物。
然后，在惰性溶剂最好是乙醚中，将式（7）化合物加到合适的还原剂最好是氢化铝锂（LAH）中，生成式（8）化合物。式（8）化合物在惰性溶剂最好是二氯甲烷中用合适的氧化剂最好是二氧化锰处理，得到式（9）的苯并吖庚因-2-甲醛。
反应式（Ⅰ）方法B是表示与式（Ⅰ）有关的另一些其中2位取代基是CO2CH3的化合物的合成。在惰性有机溶剂并最好是四氯化碳（CCl4）中，最好于回流条件下，将式（2）化合物用卤化剂最好是N-溴代丁二酰亚胺（NBS）和引发剂最好是二苯甲酰过氧化物处理，生成式（10）化合物。
式（11）化合物是通过将式（10）化合物溶于有机溶剂例如丙酮中，加入合适的碱最好是碳酸钾（K2CO3）和N-（C1-6烷基）氨基乙醛缩二（C1-4烷基）醇并最好是甲氨基乙醛缩二甲醇来制备。
在惰性溶剂最好是乙醚中，于适当的温度最好是-30℃条件下，式（11）化合物用强碱最好是丁基锂处理，再用二氯化碳处理，生成羧酸化合物，该化合物在惰性溶剂例如乙醚中用烷化剂如重氮甲烷处理，得到式（12）化合物。
按方法A的叙述，可以将式（12）化合物转化为式（13）、式（14）、式（8）和式（9）化合物。
反应式Ⅱ
反应式Ⅱ表示形成的式（15）化合物就是除了那些在2位的取代基是-CH＝CH-CHO、-CH＝CH-COOH或-CH＝CHCONR3R4的式（Ⅰ）化合物。在反应式Ⅱ中，X如同在式（Ⅰ）中的定义。在反应式Ⅱ中的起始化合物是式（9）的苯并吖庚因-2-甲醛，它可以按反应式Ⅰ的方法制备。按照反应式Ⅱ，式（9）化合物与膦酸盐或磷鎓盐反应是在合适的碱最好是氢化钠存在下进行，除了当Y或Z是SO2NR3R4时之外，优选的碱是甲醇钠。选择膦酸盐或磷鎓盐是为了使Y和Z与在式（Ⅰ）目标化合物中的涵义相同。与膦酸盐缔合的金属阳离子（）是从在该合成步骤中使用的碱中带来的。合适的金属离子包括锂、钠和钾。
其中2位取代基是CH＝CH-CHO的式（Ⅰ）化合物是通过类似于反应式Ⅱ方法来制备的，即是将式（9）化合物与二烷基膦酰基乙醛缩二烷基醇并最好是二乙基膦酰基乙醛缩二乙醇反应，然后进行酸水解。
反应式Ⅲ
反应式Ⅲ概述了其中2位取代基是CH＝CH-COOH或CH＝CHCONR3R4的式（Ⅰ）化合物的合成。在反应式Ⅲ的方法中，式（16）起始物是按反应式Ⅱ的方法制备的，并包括在式（15）化合物的范围内。式（17）化合物是通过下列方法形成的：向式（16）化合物中加入强酸并最好是盐酸和乙酸的混合物，将混合物加热至约30℃至70℃并最好是50℃。然后将式（17）化合物与合适的卤化剂最好是亚硫酰二氯反应来制备式（18）化合物。式（19）化合物是其中Y或Z是CONR3R4的式（Ⅰ）化合物，它们是通过式（18）化合物与氨或取代的胺反应来合成的，其中R3和R4如式（Ⅰ）目标化合物中所述。另一个方法，式（19）化合物可以通过式（16）酯与氨或取代胺反应来制备。
其中R1是C1-6烷基的式（Ⅰ）化合物可以通过在合适的溶剂例如四氢呋喃中，将式（7）或式（12）化合物与C1-6烷基镁化囟例如甲基镁化溴反应，然后在合适的碱例如三乙胺存在下，与甲磺酰氯反应来制备。
反应式Ⅰ至Ⅲ概述了制备其中R是甲基的式（Ⅰ）化合物的制备。
其中R不是甲基的式（Ⅰ）化合物是通过选择制备反应式Ⅰ中式（5）和式（11）化合物所用的N-（C1-6烷基）氨基乙醛缩二（C1-4烷基）醇来形成，可以使氮能按所需进行取代。另一个方法，其中R不是甲基的式（Ⅰ）化合物可以通过下列方法制备：将其中R是甲基的式（Ⅰ）化合物与卤代甲酸烷基酯最好是氯甲酸三氯乙酯在约50℃至100℃反应，生成氨基甲酸三卤代烷基酯，然后将该酯溶于合适的有机溶剂如四氢呋喃，再向溶液中加入酸最好是乙酸，并加入还原剂如锌粉，生成其中R是氢的产物，接着与其中R7是C2-6烷基或C3-5链烯基的卤代R7化合物反应，生成其中R分别是C2-6烷基或C3-5链烯基的式（Ⅰ）化合物。
用作反应式Ⅰ起始物的取代的苯硫酚和卤代丙酮是市售可得的，或能从可得的物质按已知方法合成。另外，用于反应式Ⅰ至Ⅲ的反应物也是可以得到的，或能从可得的物质通过已知方法合成。
具有前述式（Ⅰ）游离碱效用的可药用的无毒的酸加成盐是按本领域熟知的方法，与无机或有机酸形成的。合适酸的代表性实例是马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、pamoic酸、琥珀酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。
由于式（Ⅰ）化合物是α-肾上腺素能受体拮抗药，它们能用于治疗要求能改变血管阻力的心血管疾病，包括高血压、肺动脉高血压、胸部绞痛、充血性心力衰竭、心肌局部缺血和表面血管疾病。式（Ⅰ）化合物还能用于治疗良性的前列腺肥大、糖尿病、青光眼、眼的过度紧张、肥胖症;胃肠道功能紊乱;包括结肠痉挛、应激性肠综合症、便秘、阳痿和中枢神经系统疾病如抑郁症和老年性痴呆。此外，本发明化合物能用于治疗由血小板不恰当的聚集而产生的疾病。
采用下列活体外方法来测定本发明一些化合物的α-肾上腺素能受体活性。
用家兔主动脉测定α1肾上腺素能受体拮抗药活性。将雄性的新西兰白兔（2-4kg）通过颈震荡法致死，取出胸主动脉的4cm一段，放于盛有冷的（10℃）Krebs-Hensleit溶液的器皿中。将该组织除去脂肪和连接的其它组织，并切割成每段长度为约3mm的小段。这些小段借助于由0.25mm钨丝制成的挂钩悬挂于10ml组织液浴中。一个挂钩固定于浴中的支柱上，另一个挂钩通过蚕丝线连接到一个力-位移传感器上。
在药物试验前2小时将组织小段平衡，在此期间的基本张力保持在2gm。该组织在平衡期内每隔30分钟洗涤一次。Krebs-Hensleit溶液含有阻断神经吸收的可卡因（6μM）和阻断β肾上腺素能受体的心得安（1μM）。为便于测定，通常在平衡期间将组织用去甲肾上腺素（0.1μM）处理一次。
在每段主动脉上得到一条对于去甲肾上腺素的渐增累计浓度响应曲线。洗净去甲肾上腺素后，向该浴中加入用于试验的α肾上腺素能受体拮抗药。当组织与拮抗药接触30-60分钟后，在拮抗药存在的条件下重复绘制去甲肾上腺素的浓度响应曲线。然后再次洗涤组织，加入10倍浓度的拮抗药。平衡后（30-60分钟），在拮抗药存在条件下，绘制第三条去甲紧上腺素的浓度响应曲线。
用关系特性曲线来确定拮抗药的受体离解常数（KB）：
KB＝ (拮抗药浓度)/(剂量比率-1)
（参见Furchgott，R.F.，Handbook of Experimental Pharmacology，eds.Eichler，et.al.pp.283-335（Springer 1972））。在每个拮抗药浓度得到的KB值是各个实验得到的KB值的平均数。
采用分离的、经超融合的豚鼠左心房测定本发明化合物的α2肾上腺素能受体拮抗药活性。从用戊巴比妥麻醉的雄性豚鼠取出心脏。切除不需要的组织，并放置于2ml超融合容器内，将该组织调节在30脉冲/每分钟，交感神经通过电场刺激，在每6分钟间隔刺激一次。按基本收缩和通过神经刺激的最高收缩之间吸缩力的不同来测定对神经刺激的响应。通过使用渐增浓度的B-HT 920进行各次相继的刺激，制出对B-HT920（已知的α2兴奋剂）的浓度响应曲线。然后，该组织用受试的α-肾上腺素能受体拮抗药进行超融合，历时30分钟，在拮抗药存在的条件下重复绘制该B-HT 920的浓度一效应曲线。试验数据以上述的KB表示。由Hieble，J.P.和R.G.Pendleton，Arch.Pharmacol.，309：217-224（1979）详细报道了该试验方法。
采用狗的静脉血管（DSV）作为试验标本，测定α3肾上腺素能受体拮抗药的受体活性。试验验标本显示是描述突触后α2（α3）肾上腺素能受体的合适标本，参见Sullivan，A.T.and G.M.Drew，Arch.Pharmacol.，314∶249-58（1980）。该试验标本是通过从麻醉的狗取出侧隐静脉，然后切割成4mm长度的小段来制备的。该静脉段按分离的家兔主动脉所述方法进行固定。
通过对由受试化合物引致的特定兴奋剂的剂量响应曲线的位移测量来测定受试化合物的α3肾上腺素能受体拮抗药活性。α2、α3的兴奋剂B-HT 920是用于测定列于表1中的化合物。
用上述活体外试验标本来测试列于表1的代表性的式（Ⅰ）化合物。发现测试的每个化合物具有对一种或多种α肾上腺素能受体子型的活性。除另有说明外，列于表1的各个化合物是其中X是氯、R是甲基和R1是氢的式（Ⅰa）化合物。
表1
Y Z
CONH2H
CON（CH3）2H
H H
CONHCH3H
COOC2H5H
COOC2H5CH3
CH2OH H
H H（R是H）
CO2C2H5Ph
CN Ph
H H（R1是CH3）
CH3H
采用原发性高血压的模式大鼠测定本发明一些化合物的抗高血压活性。Roesler，J.M.，et.al.在J.Pharmacol.Exp.Ther.，236∶1-7（1986）详述了这个活体内试验方法。
将实施例4的化合物进行剂量范围为3-20mg/kg的口服给药，使原发性高血压大鼠的动脉血压产生与剂量有关的下降。
当本发明化合物与药物载体结合成方便的剂量形式如胶囊、片剂或注射制剂时，可以得到新的药物组合物。能够使用固体或液体液物载体。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。与此类似，该载体或稀释剂可以包括任何延缓释放的物质例如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯、它们单独使用或与蜡一起使用。该固体载体的用量可以在广范围内变化，但最好每剂量单位为25mg至约1g。当使用液体载体时，该制剂将是下列形式：糖浆、酏剂、乳剂、明胶软胶囊、注射用的灭菌溶液或含水的或非水的液体悬浮液或溶液。
按药物化学领域的常规技术可以制得药物制剂，该技术包括按需要进行混合、制颗粒和压制，用于制备片剂形式;或是适当地采取混合、装填和溶解这些成分，得到所需要的口服或胃肠道外使用的产品。
在药物剂量单位中，本发明化合物的剂量应是有效并且无毒的量，选自0.01-100mg/kg范围的活性化合物，最好是0.1-50mg/kg。该选择的剂量是针对需要治疗的人类患病者，以每天从1至6次，通过吸入或经注射或通过连续输液的方式进行口服、直肠、局部给药时用的。然而，优选的是口服给药，因为这个给药方式给患者带来较大的方便。
下列实施例说明式（Ⅰ）化合物的制备。这些实施例并不是对上述定义的以及下文权利要求的本发明范围的限定。
实施例1
方法A
7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯。
ⅰ）1-〔（4-氯苯硫基〕-2-丙酮
将氯丙酮（32.3g，0.347mol）加入4-氯苯硫酚（50g，0.347mol）和氢氧化钠（14g，0.347mol）在水中（400ml）的混合物中，混合物于25℃搅拌1小时，混合物用乙醚萃取，用水洗涤有机物相，硫酸镁干燥并浓缩，得到68g1-〔（4-氯苯硫基〕-2-丙酮（收率98%）。
ⅱ）5-氯-3-甲基苯并〔b〕噻吩
将1-（4-氯苯硫基）-2-丙酮（50g，0.25mol）加入多磷酸（300g）中，于放热开始并于温度逐渐升至120℃时搅拌混合物，混合物于130℃搅拌1小时后，用水稀释，乙醚萃取，干燥有机物相并浓缩。残留物于甲醇（200ml）中搅拌，过滤，浓缩滤液，得到17.5g5-氯-3-甲基苯并〔b〕噻吩，沸点120℃（0.6mm）。
ⅲ）5-氯-3-甲基苯并〔b〕噻吩-2-羧酸乙酯。
于0℃，氩气氛中，将己烷中的丁基锂（2.6M，2.3ml）加入搅拌着的5-氯-3-甲基苯并〔b〕噻吩（1.0g，6mmol）的乙醚（20ml）溶液中，混合物搅拌30分钟，并于氩气氛下慢慢地将其转移到搅拌着的氯甲酸乙酯（0.63g，6mmol）的乙醚（20ml）溶液中，混合物于0℃搅拌30分钟，并于25℃再搅拌1.5小时，用水处理混合物，干燥、浓缩有机物相并用己烷研制，得1.0g5-氯-3-甲基苯并〔b〕噻吩-2-羧酸乙酯（收率67%），熔点92.5-94℃。
ⅳ）3-溴代甲基-5-氯苯并〔b〕噻吩-2-羧酸乙酯。
使5-氯-3-甲基苯并〔b〕噻吩-2-羧酸乙酯（9.0g，0.035mol）、N-溴丁二酰亚胺（6.53g，0.037mol）和过氧化苯甲酰（130mg）于四氯化碳（150ml）中的混合物进行回流，同时用日光灯照射2小时，冷却、过滤所得到的悬浮液，滤饼用甲醇研制，得9.9g不溶于甲醇的3-溴代甲基-5-氯苯并〔b〕噻吩-2-羧酸乙酯（收率85%），熔点148-150℃。
ⅴ）5-氯-3-〔N-（2，2-二甲氧乙基）-N-甲基（氨甲基）〕苯并〔b〕噻吩-2-羧酸乙酯。
将3-溴代甲基-5-氯苯并〔b〕噻吩-2-羧酸乙酯（11.0g，0.033mol）、甲基氨基乙醛缩二甲醇（4.76g，0.04mol）和碳酸钾（11.4g，0.8mol）在无水丙酮（200ml）中的混合物搅拌48小时，过滤并浓缩滤液，得11.8g 5-氯-3-〔N-（2，2-二甲氧基乙基）-N-甲基（氨甲基）〕苯并〔b〕噻吩-2-羧酸乙酯（收率96%）。
ⅵ）7-氯-3，4-二氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯。
于0℃，氩气氛下，将5-氯-3-〔N-（2，2-二甲氧乙基）-N-甲基（氨甲基）〕苯并〔b〕噻吩-2-羧酸乙酯（3.0g，8.1mmol）分几次加入搅拌着的三氟甲磺酸（10ml）中，混合物于25℃搅拌45分钟并用水稀释，混合物用氢氧化钠水溶液碱化，并用乙醚萃取，得7-氯-3，4-二氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯。
ⅶ）7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯。
于0℃，将四氢呋喃中的乙硼烷（1M，40ml）加入搅拌着的7-氯-3，4-二氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯（2.8g）的四氢呋喃（30ml）溶液中，混合物回流3小时，于25℃搅拌16小时、冷却，用甲醇（50ml）处理，回流18小时，浓缩，残余物用乙醚-己烷（3∶1）研制，得1.6g 7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯（收率64%），熔点138-140℃。用氯化氢处理游离碱，得7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯盐酸盐，熔点240℃。
方法B
7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸甲酯。
ⅰ）3-溴代甲基-5-氯苯并〔b〕噻吩。
采用实施例1的方法A（ⅳ）的一般步骤，用5-氯-3-甲基苯并〔b〕噻吩代替5-氯-3-甲基苯并〔b〕噻吩-2-羧酸乙酯，得2.78g3-溴代甲基-5-氯苯并〔b〕噻吩（收率57%），熔点126-128℃。
ⅱ）5-氯-3-〔N-（2，2-二甲氧基乙基）-N-甲基（氨甲基）〕苯并〔b〕噻吩。
采用实施例1的方法A（ⅴ）的一般步骤，用3-溴代甲基-5-氯苯并〔b〕噻吩代替3-溴代甲基-5-氯苯并〔b〕噻吩-2-羧酸乙酯，得2.1g5-氯-3-〔N-（2，2-二甲氧乙基）-N-甲基-（氨甲基）〕苯并〔b〕噻吩（收率95%）。
ⅲ）5-氯-3-〔N-（2，2-二甲氧基乙基）-N-甲基（氨甲基）〕苯并〔b〕噻吩-2-羧酸。
于-30℃，氩气氛下，将四氢呋喃中的丁基锂（2.6M，0.04mol）慢慢加入搅拌着的5-氯-3-〔N-（2，2-二甲氧基乙基-）-N-甲基（氨甲基）苯并〔b〕噻吩（10g，0.033mol）的新鲜馏出的四氢呋喃（100ml）的溶液中，混合物搅拌30分钟，用干燥的二氧化碳处理5分钟，使其升温至25℃。混合物用甲醇处理后，倒入冰水中，并用乙醚萃取，将水相调至pH7.5，用二氯甲烷萃取，水洗涤有机物相，硫酸镁干燥、浓缩，得6.0g5-氯-3-〔N-（2，2-二甲氧基乙基）-N-甲基（氨甲基）〕苯并〔b〕噻吩-2-羧酸（收率54%）。
ⅳ）5-氯-3-〔N-（2，2-二甲氧基乙基）-N-甲基（氨甲基）苯并〔b〕噻吩-2-羧酸甲酯。
于0℃搅拌5-氯-3-〔N-（2，2-二甲氧基乙基）-N-甲基（氨甲基）苯并〔b〕噻吩-2-羧酸（5.0g，14.5mmol）于二氯甲烷-四氢呋喃中的悬浮液，并用过量的重氮甲烷的乙醚溶液处理，混合物于0℃搅拌2小时，用氩气流处理，浓缩，得5.0g 5-氯-3-〔N-（2，2-二甲氧基乙基）-N-甲基（氨甲基）〕苯并〔b〕噻吩-2-羧酸甲酯（收率96%）。
ⅴ）7-氯-3，4-二氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸甲酯。
采用实施例1的方法A，（ⅵ）的一般步骤，用5-氯-3-〔N-（2，2-二甲氧基乙基）-N-甲基（氨甲基）苯并〔b〕噻吩-2-羧酸甲酯代替5-氯-3-〔N-（2，2-二甲氧基乙基）-N-甲基（氨甲基）苯并〔b〕噻吩-2-羧酸乙酯，得7-氯-3，4-二氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸甲酯。
ⅵ）7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸甲酯。
将含有氧化铂（0.3g）的7-氯-3，4-二氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸甲酯的乙醇（30ml）溶液，于氢气（30psi）氛下振摇2小时，过滤、浓缩混合物，并用醚中氯化氢处理，得7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸甲酯盐酸盐，熔点215-216℃。
实施例2
7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇。
用氢化铝锂（0.53g，14mmol）处理按实施例1制备的7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸甲酯（4.0g，13.5mmol）的乙醚（48ml）溶液，混合物搅拌1.5小时后，冷却并小心地用水（2.0ml），10%氢氧化钠（1.0ml）和水（2.0ml）处理，过滤所得到的混合物，蒸发溶剂，得2.1g7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇（收率57%），熔点184-185℃。
实施例3
7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛。
将按实施例2所制备的7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇（1.6g，6mmol）在二氯甲烷（150ml）中的溶液，于氩气氛下，与活性二氧化锰（8.3g）一起搅拌2小时，混合物滤经酸洗的二氧化硅过滤剂〔硅藻土（商），Celite〕，硫酸镁干燥滤液并浓缩，得到收率为63%7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛。
实施例4
7-氯-2-乙烯基-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因。
将氢化钠（矿物油中的60%分散体），3.8mmol）加入搅拌着的溴化甲基三苯基磷鎓（.（1.35g，3.8mmol）的无水四氢呋喃（30ml）的溶液中，继续搅拌15分钟。用实施例3所制备的7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛（0.5g，1.9mmol）的二甲基甲酰胺（4ml）的溶液处理混合物，于25℃搅拌16小时，用冰块抑止反应，用乙酸乙酯萃取，洗涤有机物相，干燥并浓缩，残余物进行硅胶色谱分离，用二氯甲烷与甲醇-二氯甲烷（3.5∶96.5）进行梯度洗脱，产物用氯化氢处理，得0.2g7-氯-2-乙烯基-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕-苯并吖庚因盐酸盐（收率35%），熔点234-236℃。
实施例5
7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基-2-（2-甲基-1-丙烯基）噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因。
于-15℃，氩气氛下，将己烷中的丁基锂（2.6M，1.3ml，3.4mmol）加入搅拌着的碘化异丙基三苯基磷鎓（1.5g，3.4mmol）的新鲜馏出的四氢呋喃（20ml）悬浮液中，混合物于-10℃至-15℃搅拌20分钟，用实施例3所制备的7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛（3.2mmol）的四氢呋喃（15ml）的溶液进行处理，该溶液是在10分钟内滴加入的。反应物搅拌2小时，加入乙醇（3ml）使反应抑止，蒸发溶剂，残余物用乙醚研制，用氯化氢处理有机物萃取液，得7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基-2-（2-甲基-1-丙烯基）噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因盐酸盐。
实施例6
（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸乙酯。
将氢化钠（50%矿物油中的分散体，58mg，1.2mmol）加入搅拌着的膦酰基乙酸三乙酯（268mg，1.2mmol）的乙醚（30ml）溶液中，搅拌15分钟。混合物与实施例3所制备的7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛（300mg，1.4mmol）的乙醚（30ml）溶液一起处理，于25℃搅拌16小时，用水使发反应抑止，乙醚萃取，洗涤有机物相，干燥并浓缩，残余物用乙醚氯化氢处理，得230mg（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸乙酯盐酸盐（收率40%），熔点234-236℃。
实施例7
（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸乙酯。
将按实施例6所制备的（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸乙酯（5.9mmol）的1，2-二氯乙烷（75ml）溶液与氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯（3.75g，17.7mmol）一起处理，所得悬浮液回流7小时，蒸发溶剂。
将氨基甲酸三氯乙酯（4.16mmol）的四氢呋喃（70ml）溶液和冰乙酸（10ml）与活性锌粉（5.0g）一起处理，所得悬浮液于室温搅拌1小时，过滤、浓缩混合物，残余物在5%碳酸氢钠溶液和二氯甲烷之间分配，用硫酸镁干燥有机物相并蒸发，残余物溶于乙醚，用氯化氢处理，得（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸乙酯盐酸盐。
实施例8
（E）-3-〔7-氯-3，4，5，6-四氢-4-（2-丙烯基）噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基〕-2-丙烯酸乙酯。
将按实施例7所制备的（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸乙酯（0.56mmol）的无水丙酮（30ml）溶液进行搅拌，并同碳酸钾（0.5g）和烯丙基碘（0.10g，0.58mmol）一起处理，反应物搅拌16小时，过滤、蒸发，残余物在乙醚和水之间分配，用硫酸镁干燥有机物相，用氯化氢处理，得（E）-3-〔7-氯-3，4，5，6-四氢-4-（2-丙烯基）噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基〕-2-丙烯酸乙酯。
实施例9
（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-甲基-2-丙烯酸乙酯。
采用实施例6的一般步骤，用2-膦酰基丙酸三乙酯代替膦酰基乙酸三乙酯，得（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-甲基-2-丙烯酸乙酯盐酸盐，熔点200℃（分解）。
实施例10
（E（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙基-2-丙烯酸乙酯。
采用实施例6的一般步骤，用2-膦酰基戊酸三乙酯代替膦酰基乙酸三乙酯，得（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙基-2-丙烯酸乙酯盐酸盐。
实施例11
（Z）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-氟-2-丙烯酸乙酯。
将己烷中的氯化二乙基铝（1M，4.4mmol，4.4ml）加入搅拌着的溴化亚酮（58mg，0.2mmol）和活性锌粉（0.4g，6mmol）在新鲜馏出的四氢呋喃（35ml）的悬浮液中，混合物冷却至-30℃，剧烈搅拌，用实施例3所制备的7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛（4.0mmol）的溶液处理，并在30分钟内滴加入溴氟乙酸乙酯（0.74g，4.0mmol）的四氢呋喃（15ml）溶液。在40分钟内，使反应温度慢慢升至0℃，然后使所得悬浮液升温至室温并搅拌1.5小时，加入乙醚使总体积达到250ml，混合物用水（10ml）和5%碳酸氢钠溶液（15ml）处理，，过滤混合物，用水和盐水洗涤有机物相，硫酸镁干燥并蒸发，得3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-氟-3-羟基丙酸乙酯的各异构体混合物。
将3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-氟-3-羟基丙酸乙酯和三乙胺（3ml）的无水二氯甲烷（35ml）的溶液于-20℃进行搅拌，在2-3分钟内滴加入甲磺酰氯（0.21g，1.9mmol）的二氯甲烷（5ml）溶液，反应物于-20℃搅拌20分钟，再于室温搅拌2小时，混合物用5%碳酸氢钠（5ml）溶液处理，用硫酸镁干燥有机物相并蒸发，得（Z）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-氟-2-丙烯酸乙酯。
实施例12
（E）-2-氯-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸乙酯，和（Z）-2-氯-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸乙酯。
将50%的氢化钠在矿物油分散体（92mg，1.9mmol）于氩气氛下，用己烷洗涤，并将其悬浮在无水的1，2-二甲氧乙烷（1ml）中。该悬浮液于氩气氛下搅拌，冷却至10℃并用膦酰基-2-氯乙酸三乙酯（450mg，1.7mmol）的无水1，2-二甲氧乙烷（2ml）溶液处理。将混合物加热至20℃，用实施例3所制备的7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛（1.7mmol）的1，2-二甲氧乙烷（4ml）溶液处理，搅拌2.5小时。将反应物倒入冰中，混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥有机物相并蒸发，残余物进行硅胶色谱分离，用甲醇/氯仿洗脱，将两个组分。每个组分进一步通过C-18硅胶反相薄层色谱法纯化，用水/甲醇洗脱，得纯的E和Z异构体。将两种异构体分别溶于甲醇并用醚氯化氢处理，得（E）-2-氯-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸乙酯盐酸盐和（Z）-2-氯-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸乙酯盐酸盐。
实施例13
（Z）-2-溴代-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸乙酯。
将50%的氢化钠在矿物油中悬浮液（0.1g，2mmol）于氩气氛下，用己烷洗涤，并将其悬浮在无水的2-乙氧乙基醚（2ml）中，悬浮液于氩气氛下搅拌，滴入膦酰基乙酸三乙酯溶液（450mg，2mmol）进行处理，并搅拌至停止逸出氢气。在内部反应温度保持在低于25℃的条件下，滴入溴（320mg，2mmol）进行处理，在短时间内将混合物加热至40℃，然后冷却至10℃，用氢化钠（0.1g，2mmol）处理，搅拌至停止逸出氢气且反应内部温度达到20℃，搅拌所得混合物，滴加实施例3所制备的7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛（2.0mmol）的2-乙氧乙基醚（4ml）溶液进行处理，滴加速率应使反应物内部温度保持在30℃以下。将反应物搅拌2小时，用水（60ml）处理，乙醚萃取，硫酸镁干燥有机物相，蒸发，氯化氢处理，得（Z）-2-溴代-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸酯。
实施例14
（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸。
将按实施例6制备的（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸乙酯（0.5g，1.5mmol）悬浮于6N盐酸（6ml）和乙酸（10ml）中，混合物于50℃搅拌45分钟，冷却并浓缩，得到0.6g（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸盐酸盐。
实施例15
（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸甲酯。
采用实施例6的一般步骤，用膦酰基乙酸甲酯二乙酯代替膦酰基乙酸三乙酯，得（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸甲酯盐酸盐。
实施例16
（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酰胺。
将按实施例14所制备的（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸（0.1g，0.3mmol）和亚硫酰二氯（2ml），于氩气氛下混合、搅拌并回流45分钟，蒸发亚硫酰二氯，得（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酰氯盐酸盐。
将上述丙烯酰氯悬浮在四氢呋喃（50ml）中，搅拌、冷却至-78℃，用氨气流处理5分钟，使混合物升温至室温并搅拌0.5小时，过滤混合物，浓缩滤液，氯化氢处理，得（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酰胺盐酸盐，熔点276℃（分解）。
实施例17
（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-N-甲基-2-丙烯酰胺。
采用实施例16的一般步骤，用甲胺代替氨气，得（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-N-甲基-2-丙烯酰胺，熔点185℃（分解）。
实施例18
（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-N，N-二甲基-2-丙烯酰胺。
采用实施例16的步骤，用二甲胺代替氨气，得（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-N，N-二甲基-2-丙烯酰胺盐酸盐，熔点278℃。
实施例19
（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-N，2-二甲基-2-丙烯酰胺。
ⅰ）（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-甲基-2-丙烯酸。
采用实施例14的一般步骤，用实施例9所制备的（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-甲基-2-丙烯酸乙酯代替（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸乙酯，得（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-甲基-2-丙烯酸盐酸盐。
ⅱ）（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-N，2-二甲基-2-丙烯酰胺。
采用实施例16的一般步骤，用（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-甲基-2-丙烯酸代替（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸，并用甲胺代替氨气，得（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-N，2-二甲基-2-丙烯酰胺盐酸盐。
实施例20
（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯腈。
采用实施例6的一般步骤，用氰甲基膦酸二乙酯代替膦酰基乙酸三乙酯，得（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯腈盐酸盐。
实施例21
（E）-4-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-3-丁烯-2-酮。
将按实施例3所制备的7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛（1.3mmol）的无水乙醇（20ml）溶液，于氩气氛下搅拌，并用1-三苯基亚正膦基-2-丙酮（300mg，1.2mmol）的无水乙醇（10ml）溶液处理，反应搅拌17小时，蒸发。残余物溶于甲醇并用醚氯化氢处理，得（E）-4-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-3-丁烯-2-酮盐酸盐。
实施例22
（E）-7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基-2-〔2-（甲磺酰基）乙烯基〕噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因。
采用实施例6的一般步骤，用甲磺酰甲基膦酸二甲酯代替膦酰基乙酸三乙酯，得（E）-7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基-2-〔2-（甲磺酰基）乙烯基〕噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因。
实施例23
（E）-2-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-N，N-二甲基-乙烯磺酰胺。
将按实施例3所制备的7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛（1.3mmol）的溶液和〔〔二甲基（氨基）磺酰基〕甲基〕膦酸二乙酯（382mg，1.5mmol）的无水甲醇（10ml）溶液，于氩气氛下搅拌并应用通过将钠（30mg，1.3mmol）溶于甲醇（0.75ml）而制备的甲醇钠进行处理，反应物搅拌5小时，滴入水（10ml），得（E）-2-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-N，N-二甲基乙烯磺酰胺。
实施例24
（E）-〔2-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）乙烯基〕膦酸二乙酯。
采用实施例6的一般步骤，用亚甲基双膦酸四乙酯代替膦酰基乙酸三乙酯，得（E）-〔2-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）乙烯基〕膦酸二乙酯盐酸盐。
实施例25
7，9-二氯-2-乙烯基-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因。
采用实施例1的一般步骤，用2，4-二氯苯硫酚代替4-氯苯硫酚，得7，9-二氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯。
采用实施例2的一般步骤，用7，9-二氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯代替7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯，得到7，9-二氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇。
采用实施例3的一般步骤，用7，9-二氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇代替7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇，得到7，9-二氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛。
采用实施例4的一般步骤，用7，9-二氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛代替7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛，得到7，9-二氯-2-乙烯基-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因。
实施例26
（E）-3-（7-氰基-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸乙酯。
采用实施例1的一般步骤，用4-溴代苯硫酚代替4-氯代苯硫酚，得到7-溴代-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯。将该溴代化合物与二甲基甲酰胺中的氰化亚铜一起加热，得7-氰基-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯。
采用实施例2，3和6的一般步骤，用氢硼化锂还原该氰基羧酸酯，用二氧化锰氧化及用膦酰基乙酸三乙酯缩合，得（E）-3-（7-氰基-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸乙酯。
实施例27
（E）-3-（7-氟-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸乙酯。
采用实施例1的一般步骤，用4-氟代苯硫酚代替4-氯代苯硫酚，得到7-氟-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯。
采用实施例2，3和6的一般步骤，将7-氟-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯还原、氧化，并用膦酰基乙酸三乙酯缩合，得到（E）-3-（7-氟-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸乙酯。
实施例28
（Z）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸甲酯。
将膦酰基乙酸甲酯双（2，2，2-三氟乙酯）（0.8g，2.5mmol）和18-冠醚-6（0.66g，2.5mmol）的无水四氢呋喃（35ml）溶液于-78℃进行搅拌，并用双（三甲基甲硅烷基）氨化钾（0.5M，5.0ml，2.5mmol）的甲苯溶液处理，在5分钟内，滴入按实施例3所制备的7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛（2.5mmol）的无水四氢呋喃（10ml）溶液。反应物搅拌半小时，升温至室温历时45分钟，用饱和氯化铵（4ml）溶液抑止反应。用乙醚（100ml）稀释所得悬浮液，用水（2×10ml）萃取，硫酸钠干燥有机物层并蒸发，得到（Z）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸甲酯。
实施例29
（E）-3-（7-氯-4-乙基-3，4，5，6-四氢噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸乙酯。
ⅰ）7-氯-3，4，5，6-四氢噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯。
将按实施例1所制备的7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯（4.5g，14.5mmol）、氯甲酸三氯乙酯（12.7g，58mmol）和碳酸钾（1.0g）于甲苯（100ml）中的混合物加热回流72小时，冷却并过滤，真空浓缩滤液，使其静置并过滤，得到2.1g7-氯-3，4，5，6-四氢-2-（三氯乙氧羰基）噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯。
将7-氯-3，4，5，6-四氢-2-（三氯乙氧羰基）噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯（2.1g）和锌粉（4.5g）在乙酸中的混合物搅拌72小时，过滤。滤液用水稀释，用50%氢氧化钠水溶液碱化，乙醚萃取，硫酸镁干燥有机物相，真空浓缩，得0.84g7-氯-3，4，5，6-四氢-噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯。
ⅱ）7-氯-4-乙基-3，4，5，6-四氢噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇。
将7-氯-3，4，5，6-四氢噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯（2.7mmol）和三乙胺（3ml）的四氢呋喃（25ml）溶液进行搅拌，用一次加入乙酰氯（1.0g，12.7mmol）进行处理。20分钟后，过滤、蒸发和浓缩反应混合物，得到4-乙酰基-7-氯-3，4，5，6-四氢噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯。
将4-乙酰基-7-氯-3，4，5，6-四氢噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯（1.67mmol）的四氢呋喃（25ml）溶液滴加入搅拌着的氢化铝锂（0.126g，3.3mmol）的乙醚（25ml）悬浮液中，经标准方式处理得到7-氯-4-乙基-3，4，5，6-四氢噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇。
ⅲ）7-氯-4-乙基-3，4，5，6-四氢噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛。
采用实施例3的一般步骤，用7-氯-4-乙基-3，4，5，6-四氢噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇代替7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇，得到7-氯-4-乙基-3，4，5，6-四氢噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛。
ⅳ）3-（7-氯-4-乙基-3，4，5，6-四氢噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸乙酯。
采用实施例6的一般步骤，用7-氯-4-乙基-3，4，5，6-四氢噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛代替7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛，得到（E）-3-（7-氯-4-乙基-3，4，5，6-四氢噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸乙酯。
实施例30
（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-N-甲基-2-（2-羟乙基）-2-丙烯酰胺。
采用实施例6的一般步骤，用4-羟基-2-膦酰基丁酸三乙酯代替膦酰基乙酸三乙酯，得到（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-（2-羟乙基）-2-丙烯酸乙酯。采用实施例17的一般步骤，用（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-（2-羟乙基）-2-丙烯酸乙酯代替（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸乙酯，得到（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-N-甲基-2-（2-羟乙基）-2-丙烯酰胺。
实施例31
（E）-3-（9-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸乙酯。
采用实施例1的一般步骤，用2-氯代苯硫酚代替4-氯代苯硫酚，得到9-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯。
采用实施例2，3和6的一般步骤，将9-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯还原、氧化，并用膦酰基乙酸三乙酯缩合，得到（E）-3-（9-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸乙酯。
实施例32
（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯-1-醇。
于0℃，氩气氛下，将氢化二异丁基铝的甲苯（1.5M，7.5mmol）混合液加入按实施例6所制备的（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸乙酯（2.9mmol）的搅拌着的甲苯（50ml）溶液中，混合物于25℃搅拌2小时，用水抑止反应，用甲苯萃取，硫酸镁干燥有机物相，浓缩，得到（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯-1-醇，熔点160-163℃。
实施例33
（E/Z）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-苯基-2-丙烯酸乙酯。
采用实施例9的一般步骤，用2-膦酰基-2-苯基乙酸三乙酯代替2-膦酰基丙酸三乙酯，得到（E/Z）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-苯基-丙烯酸乙酯盐酸盐。
实施例34
乙基（E/Z）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-苯基-2-丙烯腈。
将钠（0.3g）加入无水乙醇（2ml）中，所得溶液加入按实施例3所制备的7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛（0.3g，2mmol）和苯乙腈（0.35g，3mmol）的乙醇（70ml）溶液中，用水蒸汽浴加热。混合物搅拌15分钟，冷却并过滤，得到乙基（E/Z）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-苯基-丙烯腈，熔点138-139℃。
实施例35
7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基-2-（1-甲基乙烯基）噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因。
将溴化甲基镁的四氢呋喃（3M，15ml，45mmol）混合液加入按实施例1所制备的7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯（3.09g，10mmol）的四氢呋喃（60ml）溶液中，于氩气氛下进行搅拌。混合物搅拌1小时，用水处理，真空浓缩，残余物在水和乙醚间分配，硫酸镁干燥有机物相，真空浓缩，得一种油状物，将该油状物进行硅胶色谱分离，用甲醇-二氯甲烷（1∶10）洗脱，得到1g7-氯-3，4，5，6-四氢-α，α，4-三甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇，熔点250℃。
将三乙胺（2ml）和甲磺酰氯（1.1g，10mmol）加入7-氯-3，4，5，6-四氢-α，α，4-三甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇（0.7g，2.3mmol）的二氯甲烷（50ml）溶液中，于0℃搅拌。该混合物搅拌3小时，用水稀释，10%氢氧化钠水溶液碱化，乙醚萃取，硫酸镁干燥有机物相，真空浓缩，得一种油状物。将该油状物溶于乙醚，用氯化氢处理，得7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基-2-（1-甲基乙烯基）噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因盐酸盐，熔点203-205℃（分解）。
实施例36
（E/Z）-7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基-2-（1-丙烯基）噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因。
采用实施例4的一般步骤，用溴化乙基三苯基磷鎓代替溴化甲基三苯基磷醯，得到（E/Z）-7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基-2-（1-丙烯基）噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因盐酸盐，熔点245℃。
实施例37
7-氯-2-乙烯基-3，4，5，6-四氢噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因。
采用实施例2的一般步骤，用按实施例29所制备的7-氯-3，4，5，6-四氢噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯代替7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯，得到7-氯-3，4，5，6-四氢噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇，熔点184-186℃。
采用实施例3的一般步骤，用7-氯-3，4，5，6-四氢噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇代替7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇，得7-氯-3，4，5，6-四氢噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛，熔点120℃。
采用实施例4的一般步骤，用7-氯-3，4，5，6-四氢噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛代替7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛，得到7-氯-2-乙烯基-3，4，5，6-四氢噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因盐酸盐，熔点210℃。
实施例38
制备应用本发明化合物给药物的口服剂型，是将各组分按下表Ⅱ所示的比例经筛分、混合及填入硬胶囊而制成的。
表Ⅱ
组分 用量
（E）-3-（7-氯-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并
〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基）-2-丙烯酸乙酯 50mg
硬脂酸镁 5mg
乳糖 75mg
实施例39
将下表Ⅲ所示的蔗糖、硫酸钙二水合物和式（Ⅰ）化合物混合，并与10%明胶溶液一起制成颗粒，将湿颗粒筛分、干燥，与淀粉、滑石粉和硬脂酸混合，筛分并将其压制成片剂。
表Ⅲ
组分 用量
7-氯-2-乙烯基-3，4，5，6-四氢-4-甲基
噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因 100mg
硫酸钙二水合物 150mg
蔗糖 20mg
淀粉 10mg
滑石粉 5mg
硬脂酸 3mg
实施例40
将7-氯-2-乙烯基-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因盐酸盐（75mg）分散在25ml的生理盐水中，以制备注射用制剂。
式（Ⅰ）化合物的预定等效物，也就是这样的一些化合物，它们在向哺乳物（包括人类）给药时，会以足够的速率和足够的量代谢成为式（Ⅰ）化合物，或代谢成为任何式（Ⅰ）化合物的活性代谢产物，从而产生式（Ⅰ）化合物的生理活性。这些化合物也将包括在本发明药物组合物内并用于本发明方法中。
虽然通过上述已描述了本发明的优选实施方案，但是本发明并不限于本文所公开的具体内容，并且保有对下面提出的权利要求范围内进行所有修改的权利。