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1、10申请公布号CN104083756A43申请公布日20141008CN104083756A21申请号201410348725X22申请日20140722A61K38/48200601A61K47/36200601A61K47/26200601A61K47/18200601A61K47/42200601A61P9/10200601A61P7/02200601A61P9/1420060171申请人张庆宇地址100044北京市海淀区交通大学路一号院交大嘉园450872发明人张庆宇54发明名称一种稳定药物组合物的辅剂及含有该辅剂的药物组合物57摘要本发明申请提供一种稳定药物组合物的辅剂及含有该辅剂的。
2、药物组合物，特别是一种高稳定性的以降纤酶为主药的药物组合物。在原有降纤酶粉针和注射液组方中添加了酶活力保护剂，其药品活性成分是降纤酶，处方中其他的非活性成分为稳定剂和赋形剂右旋糖酐和酶活力保护剂，酶活力保护剂为小分子酶活力保护剂或大分子酶活力保护剂、或小分子酶活力保护剂和大分子酶活力保护剂的组合，以保证生产、储存、销售过程中降纤酶效价的稳定，减少了生产投料比、保证了成品的效价稳定、提高了临床用药的安全性和疗效。51INTCL权利要求书1页说明书9页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书9页10申请公布号CN104083756ACN104083756A1/1页21一。
3、种稳定药物组合物的辅剂，其特征在于，所述辅剂含有下述成分右旋糖酐含量为15W/V和酶活力保护剂；W/V为单位体积药物组合物内含有的该物质的质量；所述的酶活力保护剂为小分子酶活力保护剂、大分子酶活力保护剂或小分子酶活力保护剂和大分子酶活力保护剂的组合。2根据权利要求1所述的稳定药物组合物的辅剂，其特征在于，所述小分子酶活力保护剂为甘露醇或甘氨酸，其含量为015W/V。3根据权利要求1所述的稳定药物组合物的辅剂，其特征在于，所述的大分子酶活力保护剂为部分水解明胶或水解明胶，其含量为000105W/V。4根据权利要求3所述的稳定药物组合物的辅剂，其特征在于所述的部分水解明胶或水解明胶是由十八种氨基酸。
4、组成的、其分子量在300020000的多肽，其中以甘氨酸的含量最高，通过多重保护机制使得降纤酶制剂的酶活力保持稳定。5含有权利要求14所述辅剂的药物组合物，其特征在于，所述组合物含有权利要求14所述的酶活力保护剂成分或其组合；降纤酶右旋糖酐15W/V；酶活力保护剂小分子酶活力保护剂、大分子酶活力保护剂或小分子酶活力保护剂和大分子酶活力保护剂的组合。6根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述小分子酶活力保护剂为甘露醇或甘氨酸，其含量为015W/V。7根据权利要求5或6所述的药物组合物，其特征在于所述的大分子酶活力保护剂为部分水解明胶或水解明胶，其含量为000105W/V。8根据权利要求7所。
5、述的药物组合物，其特征在于所述部分水解明胶或水解明胶是由十八种氨基酸组成的、其分子量在300020000的多肽，其中以甘氨酸的含量最高，通过多重保护机制使得降纤酶制剂的酶活力保持稳定。9权利要求58中任一项所述的药物组合物，该组合物为冻干粉针或注射液。10权利要求58所述的药物组合物在制备治疗或预防血栓栓塞性疾病的药物中的用途。权利要求书CN104083756A1/9页3一种稳定药物组合物的辅剂及含有该辅剂的药物组合物技术领域0001本发明申请涉及一种辅剂及含有该辅剂的药物组合物，特别是一种高稳定性以降纤酶为主药的药物组合物，属于生物和生化制药领域。背景技术0002降纤酶是从我国独有的白眉蝮蛇。
6、或尖吻蝮蛇蛇毒中提取的一种类凝血酶样酶，用它制成的药物静脉滴注到人体内，有降低血浆纤维蛋白原浓度、降低血液粘度和抑制血小板聚集的作用。临床上用于脑梗塞、血栓闭塞性脉管炎、股动脉栓塞、肺栓塞等疾病的治疗与预防。其市售药品剂型为冻干粉针主要组成成分为降纤酶，加适量稳定剂和赋形剂右旋糖酐和注射液。每种剂型的规格有5U/支和10U/支。0003纯化的降纤酶是高比活的蛋白酶，其降纤酶比活可以达到25003000U/MG，在降纤酶冻干粉针和注射液中，每支药品中降纤酶的含量极少，通常为十微克级以下。由此导致药品中低浓度的降纤酶极易受氧化、温度、PH值、自身聚合和降解等多重因素的影响，其酶活的稳定性大大降低。。
7、导致从药品生产溶解、配制、稀释定容、分装、冻干等步骤到终端销售的各环节中，降纤酶制剂的效价极易失活，酶活的稳定性存在诸多关联问题在降纤酶制剂的生产过程中，为了保证成品含量符合药品质量标准，各生产厂家根据自己的制剂生产工艺按酶活力的标示量140180超限投料，加大了企业的生产成本、浪费了宝贵的生物酶资源、加大了成品效价的不确定性和临床用药的风险；在生产、储存、运输、销售、临床使用的过程中，由于酶活力的降低，严重影响了按处方剂量合理用药的疗效和安全性。0004已有的技术方案之一是在降纤酶制剂的生产过程中在药品组方中添加0015的人血白蛋白作为酶活保护剂。然而，由于血清白蛋白潜在的血源性病原体污染、。
8、资源的稀缺性和较高的成本限制了其作为保护剂的应用。发明内容0005本发明申请的目的在于解决目前药物组合物尤其是降纤酶制剂在生产、储存、销售的过程中存在的上述缺陷，其技术问题的核心是提高药物组合物中的活性酶尤其是降纤酶制剂在生产和流通过程中的稳定性。0006本发明申请的一个目的在于提供一种稳定药物组合物的辅剂，该辅剂含有下述成分0007右旋糖酐15W/V；W/V表示单位体积药物组合物内含有的该物质的质量；0008酶活力保护剂小分子酶活力保护剂、大分子酶活力保护剂或小分子酶活力保护剂和大分子酶活力保护剂的组合。0009进一步的，所述的小分子酶活力保护剂为甘露醇或甘氨酸，其含量为015W/V。001。
9、0进一步的，所述的大分子酶活力保护剂为部分水解明胶或水解明胶，其含量为说明书CN104083756A2/9页4000105W/V。0011进一步的，所述部分水解明胶或水解明胶是由十八种氨基酸组成的、其分子量在300020000的多肽，其中以甘氨酸的含量最高，通过多重保护机制使得降纤酶制剂的酶活力保持稳定。0012本发明申请的另一个目的是提供含有上述辅剂的药物组合物，所述药物组合物含有下述成分0013降纤酶主药；0014右旋糖酐15W/V；0015酶活力保护剂小分子酶活力保护剂、大分子酶活力保护剂或小分子酶活力保护剂和大分子酶活力保护剂的组合。0016其中W/V的含量计算以每支药品的药液灌装量为。
10、依据，指每毫升配制好的药液中所含某一组分的质量以G表示，单位为G/ML。0017进一步的，所述的小分子酶活力保护剂为甘露醇或甘氨酸，其含量为015W/V。0018进一步的，所述的大分子酶活力保护剂为部分水解明胶或水解明胶，其含量为000105W/V。0019进一步的，所述部分水解明胶或水解明胶是由十八种氨基酸组成的、其分子量在300020000的多肽，其中以甘氨酸的含量最高，通过多重保护机制使得降纤酶制剂的酶活力保持稳定。0020在实际应用中，也可根据需要，在本发明申请所述的药物组合物中添加抑菌剂。常用的抑菌剂有三氯叔丁醇、硫柳汞等。0021具体地，本发明申请的酶活力保护剂可以有如下不同的组合。
11、00221、甘露醇015W/V00232、甘氨酸015W/V00243、部分水解明胶000105W/V00254、水解明胶000105W/V00265、甘露醇015W/V和部分水解明胶000105W/V组合；00276、甘露醇015W/V和水解明胶000105W/V组合；00287、甘氨酸015W/V和部分水解明胶000105W/V组合；00298、甘氨酸015W/V和水解明胶000105W/V组合。0030上述的辅剂，使酶蛋白受水分子的影响减少，酶液粘度增大，使酶液体系更加均一、稳定，提高液体酶的稳定性。甘露醇作为冻干保护剂，通过无定型结构的形成而阻止蛋白质药物的聚集，保持了酶活的稳定。甘氨。
12、酸通过抑制缓冲液PH值的改变而阻止降纤酶变性。冻干过程中的甘氨酸还可阻止冻干过程中降纤酶分子的聚集。上述的辅剂，部分水解明胶或水解明胶由明胶水解得到，具有聚合物稳定蛋白酶的多重保护作用，优先从蛋白酶表面析出、表面活性、使蛋白酶溶液黏度升高从而阻止其他小分子如糖及多羟基化合物的结晶、抑制冻干过程中PH值的剧烈变化等。水解明胶可以市售得到或通过下面文献中所描述的方法制备得到关云山酸法水解明胶的试制J青海大学学报自然科学版，2001，1913234。部分水解明胶可利用明胶通过下面文献中所描述的方说明书CN104083756A3/9页5法制备得到KSTOCKERANDGHBARLOWTHECOAGUL。
13、ANTENZYMEFROMBOTHROPSATROXVENOMBATROXOBINMETHODSINENZYMOLOGY，1976，V0L45，P214233，LLORANDED，ACADEMICNEWYORK。0031上述的药物组合物，可以各种临床适合的剂型使用，包括但不限于冻干粉针剂和注射剂。0032本发明申请还要求保护所述的药物组合物在制备治疗或预防血栓栓塞性疾病的药物中的用途。0033本发明申请所述的药物组合物，在原有降纤酶冻干粉针和注射液中添加酶活力保护剂或其组合、经过筛选的保护剂组合，以保证生产、储存、销售过程中降纤酶效价的稳定，减少了生产投料比、保证了成品的效价稳定、提高了临床用。
14、药的安全性和疗效。具体实施方式0034以下结合具体的实施方案，对所述技术内容进行非限制性的描述，目的为了公众更好理解所述技术。0035实施例10036降纤酶注射液规格10U/支00370038用天平秤取40G右旋糖酐20，加适量注射用水溶解，加入5的针用活性炭，共同煮沸3060分钟，待冷却到室温后过滤除去活性炭，滤液待用。准确秤取甘氨酸4G，用适量注射用水溶解后待用。取2000U的降纤酶原料冻干粉，用少量无菌生理盐水静置溶解，之后加入上述处理好的右旋糖酐20溶液和甘氨酸溶液合并混匀，用注射用水定容至200ML，用022M的滤膜滤器过滤除菌，处理好的药液按10ML/支分装到处理好的2R西林瓶中，。
15、压塞、轧盖、贴签备用。0039实施例20040降纤酶注射液规格10U/支0041说明书CN104083756A4/9页600420043用天平秤取40G右旋糖酐20，加适量注射用水溶解，加入5的针用活性炭，共同煮沸3060分钟，待冷却到室温后过滤除去活性炭，滤液待用。准确秤取甘氨酸10G，用适量注射用水溶解后待用。后续步骤同实施例1。0044实施例30045降纤酶注射液规格10U/支00460047用天平秤取40G右旋糖酐20，加适量注射用水溶解，加入5的针用活性炭，共同煮沸3060分钟，待冷却到室温后过滤除去活性炭，滤液待用。准确秤取甘氨酸04G，用适量注射用水溶解后待用。后续步骤同实施例1。
16、。0048实施例40049降纤酶注射液规格10U/支00500051具体操作过程同实施例1。0052实施例50053降纤酶注射液规格10U/支0054说明书CN104083756A5/9页70055具体操作过程同实施例1。0056实施例60057降纤酶注射液规格10U/支00580059具体操作过程同实施例1。0060实施例70061降纤酶冻干粉针规格5U/支006200630064用天平秤取30G右旋糖酐20，加适量注射用水溶解，加入5的针用活性炭，共同煮沸3060分钟，待冷却到室温后过滤除去活性炭，滤液待用。准确秤取甘氨酸20G，用适量注射用水溶解后待用。取5000U的降纤酶原料冻干粉，用。
17、少量无菌生理盐水静置溶解，之后加入上述处理好的右旋糖酐20溶液和甘氨酸溶液合并混匀，用注射用水定容至1000ML，用022M的滤膜滤器过滤除菌，处理好的药液按10ML/支无菌分装到处理好的2R西林瓶中，加胶塞，入冻干机冻干，冻干结束后，压塞、轧盖、贴签备用。0065实施例80066降纤酶冻干粉针规格10U/支0067说明书CN104083756A6/9页80068用天平秤取30G右旋糖酐20，加适量注射用水溶解，加入5的针用活性炭，共同煮沸3060分钟，待冷却到室温后过滤除去活性炭，滤液待用。准确秤取部分水解明胶200MG和甘氨酸20G，用适量注射用水溶解后待用。取5000U的降纤酶原料冻干粉。
18、，用少量无菌生理盐水静置溶解，之后加入上述处理好的右旋糖酐20溶液和部分水解明胶溶液合并混匀，用注射用水定容至1000ML。后续步骤同实例7。0069试验例一各种不同保护剂组合对降纤酶注射液酶活力的保护作用0070表10071说明书CN104083756A7/9页90072不同保护剂组合的降纤酶注射液样品，在37条件下加速实验，定时取样测定降纤酶活力。0073从上表数据和效价下降率可以看出，保护剂组合A未添加任何保护剂，酶活力效价下降最快，未到实验终点时，酶活力已经完全丧失。保护剂组合B降纤酶10U/ML/支2右旋糖酐保护剂空白，其中右旋糖酐主要起增稠剂作用具有一定的酶活力保护作用，实验终点时。
19、，酶活力还有少量保留。保护剂组合CG添加了不同的保护剂组合，到实验终点时，酶活力下降率为4865，说明保护剂起到了明显的酶活力保护作用。0074试验例二各种不同保护剂组合对降纤酶冻干粉针酶活力的保护作用0075表2样品10低温库保存0076说明书CN104083756A8/9页100077从上表不同保护剂组合的降纤酶冻干粉针的稳定性考察数据可以看出，未加保护剂的样品组成；降纤酶5U/支2右旋糖酐保护剂空白考察终点时的效价大部分已经丧失，效价下降率为684；而其他添加保护剂的样品效价下降率仅为04132，样品效价仍然在药品合格的范围内。0078试验例三不同保护剂组合对降纤酶冻干粉针酶活力保护加速。
20、实验0079表35U/支，标示量温度372，湿度601000800081从上表可以看出，空白保护剂的样品降纤酶5U/支3右旋糖酐保护剂空白冻干完成后其效价标示量仅为标准的334，即生产过程中效价就大部分损失，后续说明书CN104083756A109/9页11的加速实验考查对其本身已经失去实际意义。其他添加酶活保护剂的样品冻干完成后，效价标示量为8961141，说明生产过程中酶活保持稳定，经过1个月加速考察后，自身酶活稳定的百分比为86933。说明各个样品的保护剂达到了保护酶活稳定的效果。0082应该理解的是，上述内容并不对本发明申请所要求保护的技术方案有任何限制，事实上，凡以相同或近似原理对所述药物组合物的各种成分进行的改变或替换，都在本发明申请所要求的技术内容之内。说明书CN104083756A11。