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1,2,3,4四氢吡咯并1,2A吡嗪6甲酰胺衍生物和2,3,4,5四氢吡咯并1,2A1,4二氮杂7甲酰胺衍生物、其制备和治疗用途.pdf

上传人：32 文档编号：217049 上传时间：2018-02-03 格式：PDF 页数：38 大小：2.32MB
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摘要
申请专利号：

CN200880100661.4

 申请日：

2008.07.24
公开号：

CN101765601A

 公开日：

2010.06.30
当前法律状态：

撤回

 有效性：

无权
法律详情：

发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 487/04申请公布日:20100630|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 487/04申请日:20080724|||公开
IPC分类号：

C07D487/04; A61K31/551; A61P25/00; A61K31/4985

 主分类号：

C07D487/04
申请人：

赛诺菲-安万特
发明人：

B·鲍多因; M·伊弗斯; A·格尼沃思-博雷拉; A·卡尔森; J·-L·马莱朗; M·马蒂厄
地址：

法国巴黎
优先权：

2007.07.27 FR 0705497; 2007.07.27 FR 0705498
专利代理机构：

中国专利代理(香港)有限公司 72001

 代理人：

段家荣;林森
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内容摘要

本发明涉及通式(I)的1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺衍生物和2，3，4，5-四氢吡咯并[1，2-a][1，4]-二氮杂-7-甲酰胺衍生物：其中R1代表氢原子、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(CH2)n-(C1-C6)链烯基、(CH2)n-(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷基-Z-(C1-C6)烷基，其中Z代表选自O、N和S(O)m的杂原子，或R1代表COOR、S(O)mR、芳基或芳烷基；R2代表一个或多个选自以下的基团：氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)链烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷基-Z-(C1-C6)烷基，其中Z代表选自O、N和S(O)m的杂原子，或R2代表卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、氨基、NR7R8、COOR、C(O)NR7R8，O-C(O)(C1-C6)烷基、S(O)m-NR7R8、芳基；R3代表三氟甲基；R4和R5彼此独立地代表氢原子，或R4和R5与携带它们的碳原子一起形成饱和环，该环包含3-6个碳原子并且任选地包含0-1个选自O、N或者S的杂原子；R6代表选自以下的基团：氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、硝基、氨基、NR7R8、COOR、芳基、NR7(SO2)R8或C(O)NR7R8；W代表亚甲基或C(O)；m代表0-2的整数，n代表1-6的整数，p代表选自2或3的整数。制备方法和治疗应用。

权利要求书

1.  对应于通式(I)的化合物：

其中：
R1代表氢原子、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(CH2)n-(C1-C6)链烯基、(CH2)n-(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷基-Z-(C1-C6)烷基，其中Z代表选自O、N和S(O)m的杂原子，或R1代表COOR、S(O)mR、芳基或芳烷基；(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(CH2)n-(C1-C6)链烯基、(CH2)n-(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷基-Z-(C1-C6)烷基，其中芳基或者芳烷基任选地用一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NR7R8、硝基、氰基、OR、COOR、C(O)NR7R8或S(O)mNR7R8；
R2代表一个或多个选自以下的基团：氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)链烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷基-Z-(C1-C6)烷基，其中Z代表选自O、N和S(O)m的杂原子，或R2代表卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、氨基、NR7R8、COOR、C(O)NR7R8，O-C(O)(C1-C6)烷基、S(O)m-NR7R8、芳基，其中芳基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NR7R8、OR、硝基、氰基、COOR、C(O)NR7R8、S(O)mNR7R8；
R3代表三氟甲基；
R4和R5代表氢原子，或R4和R5与携带它们的碳原子一起形成饱和环，该环包含3-6个碳原子并且任选地包含0-1个选自O、N或者S的杂原子；
R6代表选自以下的基团：氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、硝基、氨基、NR7R8、COOR、芳基、NR7(SO2)R8或C(O)NR7R8；
R、R7和R8彼此独立地代表一个或多个选自以下的基团：氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)亚烷基，或R7和R8可以与携带它们的原子一起形成饱和的、部分不饱和的或者不饱和的环，该环包含5-7个碳原子并且任选地另外包含选自O、N或者S(O)m的杂原子；
W代表亚甲基或者C(O)基；
m代表可以取0、1或2值的整数；
n代表可以取1、2、3、4、5或6值的整数；
p代表可以取2或3值的整数；
携带被R2取代的苄基的碳为S绝对构型；
携带羟基的碳为R绝对构型，
为碱或与酸的加成盐的形式。

2.  根据权利要求1的式(I)化合物，特征在于W代表亚甲基，为碱或与酸的加成盐的形式。

3.  根据权利要求1-2任一项的式(I)化合物，特征在于W代表C(O)基团，为碱或与酸的加成盐的形式。

4.  根据权利要求1-3任一项的式(I)化合物，特征在于p代表2，为碱或与酸的加成盐的形式。

5.  根据权利要求1-3任一项的式(I)化合物，特征在于p代表3，为碱或与酸的加成盐的形式。

6.  根据权利要求1-5任一项的式(I)化合物，特征在于R6代表选自氢原子、COOR或C(O)NR7R8的基团，为碱或与酸的加成盐的形式。

7.  根据权利要求1-6任一项的式(I)化合物，特征在于R6代表选自氢原子、COOH、COOMe或C(O)N(Et)2基团的基团，为碱或与酸的加成盐的形式。

8.  根据权利要求1-7任一项的式(I)化合物，特征在于
W代表亚甲基或者C(O)基；
p代表2或3；
R1代表氢原子、(C1-C10)烷基、COOR或S(O)mR、其中(C1-C10)烷基任选地用一个或多个(C1-C6)烷基取代；
R2代表一个或多个选自氢原子或卤素原子的基团；
R4和R5代表氢原子或与携带它们的碳原子一起形成环丙基；
R6代表选自氢原子、COOR或C(O)NR7R8的基团；
R、R7和R8彼此独立地代表氢原子或一个或多个(C1-C6)烷基，
为碱或与酸的加成盐的形式。

9.  根据权利要求1-8任一项的式(I)化合物，特征在于其选自：
·6-{[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯；
·6-{[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸；
·6-{[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸盐酸盐(2∶1)；
·6-{[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}-8-(二乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)甲酸叔丁酯；
·6-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[1-(3-三氟甲基苯基)环丙基氨基]丙基}-N-8，N-8-二乙基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6，8-二甲酰胺和其盐酸盐(2∶1)；
·6-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[1-(3-三氟甲基苯基)环丙基氨基]丙基}-N-8，N-8-二乙基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6，8-二甲酰胺；
·N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺和其盐酸盐(1∶1)；
·N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺和其盐酸盐(1∶1)；
·N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺和其盐酸盐(1∶1)；
·N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]-2-(1-乙基丙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺和其盐酸盐(1∶1)；
·N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-7-甲酰胺和其盐酸盐(1∶1)。

10.  式(IIIa)化合物

其中R1和R6如在权利要求1所述的通式(I)中所定义。

11.  式(IIIb)化合物

其中R1和R6如在权利要求1所述的通式(I)中所定义。

12.  如权利要求11所述的化合物，特征在于式(IIIb)化合物为2-(叔丁氧基羰基)-8-(甲氧基羰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酸。

13.  式(IIIc)化合物

其中R1和R6如在权利要求1所述的通式(I)中所定义。

14.  药物，特征在于它包含根据权利要求1-9任一项的式(I)化合物，或该化合物与可药用酸的加成盐。

15.  药物组合物，特征在于它包含根据权利要求1-9任一项的式(I)化合物，或可药用盐，以及至少一种可药用赋形剂。

16.  根据权利要求1-9任一项的通式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于预防和治疗其中涉及β-分泌酶活性的任何疾病。

17.  根据权利要求1-9任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和预防阿尔茨海默氏病、帕金森症、亨廷顿病、Creutzfeldt-Jakob病、唐氏综合征、路易体痴呆、老年性痴呆，额颞痴呆、大脑系统性淀粉样变性、轻度认知损害、大脑淀粉样血管病、原发和次发性记忆障碍、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、外周神经病变、糖尿病性神经病变、偏头痛、情感性精神障碍、抑郁症、焦虑、血管疾病，如动脉粥样硬化，脑血管局部缺血、肿瘤和细胞增殖病症。

18.  根据权利要求1-9任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和预防阿尔茨海默氏病、帕金森症、唐氏综合征、路易体痴呆、老年性痴呆、额颞痴呆、大脑系统性淀粉样变性、轻度认知损害、大脑淀粉样血管病、原发性和次发性记忆障碍和脑血管局部缺血。

19.  根据权利要求1-9任一项的式(I)化合物，其为碱形式，用于治疗和预防阿尔茨海默氏病、帕金森症、亨廷顿病、Creutzfeldt-Jakob病、唐氏综合征、路易体痴呆、老年性痴呆，额颞痴呆、大脑系统性淀粉样变性、轻度认知损害、大脑淀粉样血管病、原发和次发性记忆障碍、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、外周神经病变、糖尿病性神经病变、偏头痛、情感性精神障碍、抑郁症、焦虑、血管疾病，如动脉粥样硬化，脑血管局部缺血、肿瘤和细胞增殖病症。

说明书

1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺衍生物和2，3，4，5-四氢吡咯并[1，2-a][1，4]-二氮杂-7-甲酰胺衍生物、其制备和治疗用途
本发明涉及1，2，3，4-四氢吡咯并-[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺衍生物和2，3，4，5-四氢吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-7-甲酰胺衍生物，涉及其制备和其治疗用途。
在脑组织中存在多发性老年斑(multiples plaques séniles)是在阿尔茨海默氏病中观察到的主要组织病理学损伤的一种；这些斑通过被称为淀粉状蛋白β(Aβ)的4kDa肽(40-42氨基酸)的原纤性聚集体(agrégatsfibrillaires)的沉积形成。根据淀粉状蛋白级联学说(hypothèse d’unecascade )，这种肽的产生和逐渐积聚在阿尔茨海默氏病的引起和进展中起决定性作用(D.Selko等Nature 399A(1999)23；S.Roggo等Top.Med.Chem 2(2002)359；A.Ghosh等Curr.Med.Chem.9(2002)1135)。
来源于APP蛋白(淀粉状蛋白前体蛋白)的Aβ肽，其可以通过至少三种不同蛋白水解活性被裂解：1)通过α-分泌酶活性在Aβ区中的裂解(因此防止形成Aβ)；2)通过β-分泌酶活性在Aβ的N-末端的裂解；3)通过γ-分泌酶活性在Aβ的C末端的裂解。APP蛋白在β和γ位点的连续裂解导致Aβ肽的形成(M.Citron，Nat.Rev.Neurosci.5(2004)677-685；D.Beher等Expert Opin.Invest.Drugs 14(2005)1385-1409)。
因此存在找到Aβ肽产生的抑制化合物现实利益(T.B.Durham等Curr.Opin.Drug Disc.Dev.9(2006)776-791)。
现在已经找到化合物1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺衍生物和2，3，4，5-四氢吡咯并-[1，2-a][1，4]二氮杂-7-甲酰胺衍生物对于b-分泌酶活性具有强的抑制活性。
本发明的目的是对应于通式(I)的化合物：

其中：
R1代表氢原子、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(CH2)n-(C1-C6)链烯基、(CH2)n-(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷基-Z-(C1-C6)烷基，其中Z代表选自O、N和S(O)m的杂原子，或R1代表COOR、S(O)mR、芳基或芳烷基；(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(CH2)n-(C1-C6)链烯基、(CH2)n-(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷基-Z-(C1-C6)烷基，其中芳基或者芳烷基任选地用一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NR7R8、硝基、氰基、OR、COOR、C(O)NR7R8、S(O)mNR7R8；
R2代表一个或多个选自以下的基团：氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)链烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷基-Z-(C1-C6)烷基，其中Z代表选自O、N和S(O)m的杂原子，或R2代表卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、氨基、NR7R8、COOR、C(O)NR7R8，O-C(O)(C1-C6)烷基、S(O)m-NR7R8、芳基，其中芳基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NR7R8、OR、硝基、氰基、COOR、C(O)NR7R8、S(O)mNR7R8；
R3代表三氟甲基；
R4和R5代表氢原子，或R4和R5与携带它们的碳原子一起形成饱和环，该环包含3-6个碳原子并且任选地包含0-1个选自O、N或者S的杂原子；
R6代表选自以下的基团：氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、硝基、氨基、NR7R8、COOR、芳基、NR7(SO2)R8或C(O)NR7R8；
R、R7和R8彼此独立地代表一个或多个选自以下的基团：氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)亚烷基，或R7和R8可以与携带它们的原子一起形成饱和的、部分不饱和的或者不饱和的环，该环包含5-7个碳原子并且任选地另外包含选自O、N或者S(O)m的杂原子；
W代表亚甲基或者C(O)基；
m代表可以取0、1或2值的整数；
n代表可以取1、2、3、4、5或6值的整数；
p代表可以取2或3值的整数；
携带被R2取代的苄基的碳为S绝对构型；
携带羟基的碳为R绝对构型，
为碱或与酸的加成盐的形式。
式(I)化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。它们因此可以以对映异构物或非对映异构物形式存在。这些对映异构物、非对映异构物以及它们的混合物(包括外消旋混合物)构成本发明的一部分。
式(I)化合物可以以碱或与酸的加成盐的形式存在。这样的加成盐构成本发明的一部分。
这些盐可以使用可药用酸进行制备，但是那些可以用于例如纯化或者分离式(I)化合物的其它酸的盐也构成本发明的一部分。
在本发明的上下文中，理解以下：-Ct-Cz(其中t和z可以取1-10的值)可具有t-z个碳原子的碳链或环，例如C1-C3可以表征具有1-3个碳原子的碳链；
-卤素原子：氟、氯、溴或者碘；
-烷基：直链或支链的饱和脂族基团。例如可提到甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等；
-环烷基：环状烷基。例如可以提到环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；
-亚烷基：直链或支链的饱和二价脂族基团。例如，C1-3-亚烷基代表直链或支链的具有1-3个碳原子的二价碳链，如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)，1-甲基亚乙基(-CH(CH3)CH2-)或亚丙基(-CH2CH2CH2-)；
-卤代烷基：其一个或多个氢原子已经用卤素原子取代的烷基。例如，可以提到CF3、CH2CF3、CHF2、CCl3；
-卤代烷氧基：其一个或多个氢原子已经用卤素原子取代的烷氧基。举例而言，可以提到OCF3、OCHF2、OCCl3；
-链烯基：直链或支链的单-或多不饱和的脂族基团，其包含例如1个或2个乙烯键型不饱和；
-炔基：直链或支链的单-或多不饱和的脂族基团，其包含例如1个或2个乙炔键型不饱和基团；
-烷氧基：-O-烷基，其中烷基如前所定义；
-芳基：包含6-14个碳原子的环状芳基。芳基举例来说，可以提到苯基或萘基；
-硫和氮原子可以呈氧化状态(N-氧化物、亚砜、砜)存在。
-当p代表2时，化合物对应于以下式：

-当p代表3时，化合物对应于以下式：

在如在下面定义的各组中，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R、R7、R8、W和p，当它们没有被定义时，具有与上述相同的定义。
在本发明目的式(I)化合物中，第一组化合物由这样的化合物构成，对于它们：
W代表亚甲基。
在本发明目的式(I)化合物中，第二组化合物由这样的化合物构成，对于它们：
W代表C(O)基团。
在本发明目的式(I)化合物中，第三组化合物由这样的化合物构成，对于它们：
p代表2。
在本发明目的式(I)化合物中，第四组化合物由这样的化合物构成，对于它们：
p代表3。
在本发明目的式(I)化合物中，第五组化合物由这样的化合物构成，对于它们：
R6代表选自氢原子、COOR或C(O)NR7R8的基团。
在该小组本发明目的式(I)化合物中，第六组由这样的化合物构成，对于它们：
R6代表选自氢原子、COOH或COOMe基团或C(O)N(Et)2基团的基团。
在本发明目的式(I)化合物中，第七组化合物由这样的化合物构成，对于它们：
W代表亚甲基或者C(O)基；
p代表2或3；
R1代表氢原子、(C1-C10)烷基、COOR或S(O)mR、其中(C1-C10)烷基任选地用一个或多个(C1-C6)烷基取代；
R2代表一个或多个选自氢原子或卤素原子的基团；
R4和R5代表氢原子或与携带它们的碳原子一起形成环丙基；
R6代表选自氢原子、COOR或C(O)NR7R8的基团；
R、R7和R8彼此独立地代表氢原子或一个或多个(C1-C6)烷基。
如上面所定义的1-7组的组合也构成本发明的一部分。
在本发明目的式(I)化合物中，尤其可以提到以下化合物：
·6-{[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯；
·6-{[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸；
·6-{[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸盐酸盐(2∶1)；
·6-{[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}-8-(二乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)甲酸叔丁酯；
·6-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[1-(3-三氟甲基苯基)环丙基氨基]丙基}-N-8，N-8-二乙基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6，8-二甲酰胺和其盐酸盐(2∶1)；
·6-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[1-(3-三氟甲基苯基)环丙基氨基]丙基}-N-8，N-8-二乙基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6，8-二甲酰胺；
·N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺和其盐酸盐(1∶1)；
·N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺和其盐酸盐(1∶1)；
·N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺和其盐酸盐(1∶1)；
·N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]-2-(1-乙基丙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺和其盐酸盐(1∶1)；
·N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-7-甲酰胺和其盐酸盐(1∶1)。
本发明的另一目的还是用于制备本发明式(I)化合物的方法。
在下文中，保护基Pg理解为，其一方面在合成期间可以保护活性官能，如羟基或氨基，和另一方面在合成结束时再产生完好的活性官能。所述保护基以及保护和去保护的方法在″Protective Groups in OrganicSynthesis″，Green等，第2版(John Wiley&Sons Inc.，New York)1991中给出。
在下文中，“离去基团”理解为可以容易通过异裂键断裂从分子裂开并带走电子对的基团。这种基团因此可以在例如取代反应期间容易地用另一种基团替换。这样的离去基团是，例如卤素或者活化羟基，如甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲磺酸根、乙酸根等等。离去基团的实例和制备它们的参考文献在“Advances in Organic Chemistry”，JMarch，第3版，Wiley Interscience，第310-316页中给出。
在随后的方案中，起始化合物和反应剂，当它们的制备方法没有被描述时，可商业获得或者描述在文献中，或可以根据在本文中描述的方法或者本领域的技术人员已知的方法进行制备。
用于描述合成方法和用于描述化合物的缩写和符号为如下：
-BOC用于叔丁氧基甲酸酯
-DCC用于二环己基碳二亚胺
-DMF用于二甲基甲酰胺，
-EDCI用于(1-乙基-3，3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，
-NMP用于N-甲基-2-吡咯烷酮，
-PyBOP用于苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐
-THF用于四氢呋喃。
根据本发明，可以根据由下面方案1举例说明的方法制备通式(I)化合物。

方案1
通式(I)化合物可以通过使通式(II)化合物的胺官能(其中R2、R3、R4和R5如在通式(I)中所定义)与通式(III)化合物的羧酸官能团(其中p、R1和R6如在通式(I)中所定义)的缩合进行制备。在优选为惰性的无水介质(例如氮或氩气)中并且通过使用使酸官能团与胺官能团偶合的传统试剂(如DCC、PyBOP或EDCl)，在溶剂(如二氯甲烷、THF、乙醚或氯仿)中在20℃至该溶剂的回流温度之间的温度下进行该反应。
根据通过下面方案2说明的方法，通式(II)化合物(其中R2、R3、R4和R5如在通式(I)中所定义)可以由通式(IV)化合物(其中R2、R3、R4和R5如在通式(I)中所定义)，通过用溶解在醚合(éthéré)溶剂(例如二乙醚)的和/或含氯溶剂(例如二氯甲烷)或溶剂混合物中的酸(例如盐酸)作用的伯胺去保护进行制备。

方案2
通式(IV)化合物(其中R2、R3、R4和R5如前述)可以通过使通式(VI)苄胺衍生物(其中R3、R4和R5如在通式(I)中所定义)与通式(V)环氧乙烷(其中R2如在通式(I)中所定义)反应进行制备，该反应在优选为惰性的无水介质(例如氮或氩气)中在含氯溶剂(例如二氯甲烷)中和在路易斯酸(如三氟甲磺酸钪)存在下进行操作。
通式(I)化合物(其中W代表C(O)和p代表2)可以通过使通式(II)化合物的胺官能团与通式(IIIa)化合物(其中R1和R6如先前所描述)的羧酸官能团的缩合而获得。
通式(IIIa)化合物可以根据在下面的方案3的方法进行制备，其从通式(VII)化合物(其中R1和R6如先前所定义)，通过使通式(VII)化合物与一氧化碳(在1-20个大气压下)在(钾或钠)醋酸根离子和碱金属碘化物(例如碘化钠或钾)存在下，在钯催化剂(例如乙酸钯)、溶于有机溶剂(例如二甲基甲酰胺)中的膦(例如三苯基膦)存在下和在水存在下反应获得。反应在20℃至该溶剂的回流温度之间的温度下进行。

方案3
通式(VII)的卤化衍生物(其中R1和R6如前述)可以从通式(VIII)双环衍生物通过与卤化剂(如N-溴琥珀酰亚胺)在含氯溶剂(例如四氯化碳)中反应进行制备。
通式(VIII)的双环衍生物可以通过通式(IX)化合物用通式R1NH2的胺的氨解反应进行制备。该反应在存在或不存在碘离子(例如碘化钾或钠)时并以在有机溶剂(例如乙腈、二甲基甲酰胺、乙醇、NMP、乙醚、THF、二噁烷、甲苯)中的溶液形式，在20℃至溶剂的回流温度之间的温度下进行。中间获得的胺衍生物然后在溶于有机溶剂(例如甲苯)中的环化剂(例如三甲基铝)存在下在20℃至溶剂的回流温度之间的温度下进行环化。
通式(IX)化合物可以由通式(X)吡咯-2-甲酸乙酯通过单烷基化反应，通过1，2-二溴乙烷的作用，进行制备。该烷基反应使用碱(如碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钠或氢化钠)和在溶剂(如乙醇、DMF、NMP、乙醚、THF、二噁烷、乙腈、甲苯)中或通过在反应剂(如四丁基氯化铵)存在下在二氯甲烷或二氯乙烷(在水存在下)中或在苯中的相转移来进行。
根据在下面方案4的方法，式(I)化合物(其中W代表亚甲基和p代表2)可以通过通式(II)化合物的胺官能团与通式(IIIb)化合物的羧酸官能团的缩合而获得。

方案4
在通式(IIIb)化合物中，式(IIIb’)化合物(其中R6代表COOR、R如前所定义)对于式(I)化合物的合成是特别有利的。
式(IIIb’)化合物(2-(叔丁氧羰基)-8-(甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酸)可以根据在下面的方案5的方法，由6-溴代-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯，在与用于制备通式(IIIa)化合物相同的条件下进行合成。

方案5
6-溴代-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯可以通过3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯与卤化剂(如N-溴代琥珀酰亚胺)，在含氯溶剂(例如四氯化碳)中在0℃至该溶剂的回流温度之间的温度下的卤化反应进行制备。
3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯可以由4-(叔丁氧羰基)-1-甲酰哌嗪-2-甲酸钠与甲苯磺酰氯和α-氯丙烯酸甲酯的混合物在有机碱(如三乙胺或吡啶)存在下，在含氯溶剂(如二氯甲烷或二氯乙烷)中在20℃至该溶剂的回流温度之间的温度下的反应进行制备。
4-(叔丁氧羰基)-1-甲酰哌嗪-2-甲酸钠可以由销售的2-甲氧羰基-4-N-叔丁基哌嗪通过用甲酸五氟苯基酯(其根据L.Kisfaludy等，Synthesis(1987)，5，510)临时制备)的甲酰化反应(该反应在优选为惰性的无水介质(例如氮或氩气)中，在含氯有机溶剂例如二氯甲烷中，在接近于20℃的温度下进行操作)，然后通过碱(如氢氧化钠、碳酸钾或叔丁醇钾)的作用在溶剂(如THF或二噁烷)中在接近于20℃的温度下的成盐反应进行制备。
通式(I)化合物(其中W代表CO基团和p代表3)可以通过通式(II)化合物的胺官能团与通式(IIIc)化合物的羧酸官能团的缩合而获得，后者根据在下面方案6的方法而获得。

方案6
在(钾或钠)醋酸根离子存在下，和在碱金属碘化物(例如碘化钾或钠)，在钯催化剂(例如乙酸钯)、溶解在有机溶剂(例如二甲基甲酰胺)中的膦(例如三苯基膦)存在下和在水存在下，通式(IIIc)的化合物可以通过使通式(XII)的化合物与一氧化碳反应进行制备。该反应在20℃至该溶剂的回流温度之间的温度下进行。
通式(XII)的卤化衍生物(其中R1和R6如前面描述)可以由通式(XI)的衍生物通过与卤化剂(如N-溴代琥珀酰亚胺)在含氯溶剂(例如四氯化碳)中的反应进行制备。
通式(XI)的双环衍生物可以通过通式(IX)的化合物用通式R1-NH2的氨解反应进行制备。在存在或不存在碘离子(例如碘化钠或钾)下并以在有机溶剂(例如乙腈、二甲基甲酰胺、乙醇、NMP、乙醚、THF、二噁烷或甲苯)中溶液形式，在20℃至溶剂的回流温度之间的温度下进行上述反应。中间获得的胺衍生物然后在溶于有机溶剂(例如甲苯)中的环化试剂(例如三甲基铝)存在下在20℃至溶剂的回流温度之间的温度下进行环化。
通式(IX)的化合物可以由通式(X)的吡咯-2-甲酸乙酯衍生物通过单烷基化反应，通过1，3-二溴丙烷的作用，进行制备。该烷基化反应使用碱(如碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钠或氢化钠)和在溶剂(如乙醇、DMF、NMP、乙醚、THF、二噁烷、乙腈或甲苯)中或通过在试剂(如四丁基氯化铵)存在下在二氯甲烷或二氯乙烷中(在水存在下)或在苯中的相转移来进行。
需要时和必要时，可以使式(I)产物以任何顺序经受一种或多种以下转化反应，以获得式(I)产物或被转化为其它式(I)产物：
a)酸官能的酯化或酰胺化反应，
b)酯官能水解为酸官能的反应，
c)羟基官能转化为烷氧基官能的反应，
d)醇官能氧化为醛、酮或酸官能的氧化反应，
e)酸、醛或酮官能还原为醇官能的还原反应，
f)醛或酮官能的还原性氨基化反应，
g)链烯基氧化为醛或酮官能的反应，
h)硫醚氧化为砜或亚砜的反应，
i)磺酰胺的烷基化反应，
j)羟烷基脱水为链烯基的反应，
k)卤化衍生物的脱卤化氢的反应，
l)链烯基或炔基的完全或部分氢化为链烯基或烷基的反应，
m)卤化衍生物和有机金属衍生物(如锡的或硼的衍生物)的催化偶合反应，以引入烷基、链烯基、炔基或芳基取代基，
n)活性官能的保护反应，
o)被保护的活性官能可携带的保护基团的消去反应，
p)使用无机或有机酸或使用碱的成盐反应，以获得相应的盐，
q)将外消旋形式拆分为对映异构体的反应，如此获得的所述式(I)产物在必要时呈所有可能的外消旋、对映异构体或非对映异构体的异构体形式，
r)硝基衍生物还原为亚硝基或氨基衍生物的反应，
s)胺官能的单-或二烷基化反应，
t)伯或仲胺的磺酰化反应，
u)胺官能的酰基化反应。
根据本发明的另一方面，其另一目的为式(IIIa)、(IIIb)、(IIIb’)和(IIIc)化合物。这些化合物用作式(I)化合物的合成中间体。
式(I)化合物可以通过本领域的技术人员已知的方法(例如通过结晶、色谱分离法或萃取)进行纯化。
以下实施例描述了根据本发明的某些化合物的制备。这些实施例不是限制性的并且仅仅用于举例说明本发明。举例说明的化合物的编号参照在下表中给出的编号，在该表中举例说明了根据本发明的一些化合物的化学结构和物理性质。
质子核磁共振(1H NMR)谱在250MHz、300MHz、400MHz或500MHz在Brüker仪器上(化学位移(δ，ppm)-在二甲亚砜-d6(DMSO-d6)溶剂中，基准为2.50ppm在303K温度时)进行。用于表征信号的缩写为以下：s＝单峰、m＝多重峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰。
在下面举例说明的化合物的命名使用10.0版本软件进行建立。
实施例1：
6-{[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯
甲酸五氟苯基酯的制备描述在文献中(Lajos Kisfaludy等，Synthesis1987，5，510)。
1.1：4-甲酰哌嗪-1，3-二甲酸(1-叔丁基)(2-甲基)二酯
在惰性气氛下，在接近于20℃的温度将10g 2-甲氧羰基-4-N-叔丁基哌嗪溶于25cm3二氯甲烷中。在接近于20℃的温度滴加在前述步骤中获得的甲酸五氟苯基酯溶液。在加入结束后维持搅拌1小时30分。该反应混合物使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓缩。获得的橙黄色油状物通过快速色谱分离法在二氧化硅柱体(柱：700g；粒度：40-60μm；流速：80cm3/min；洗脱剂：30％环己烷-70％乙酸乙酯)上进行纯化。在减压(5kPa)下浓缩级分后，获得10.5g浅黄色油形式的4-甲酰哌嗪-1，3-二甲酸(1-叔丁基)(2-甲基)二酯。
·NMR：对于该批料，观测到旋转异构体的50％-50％拆分，同时：
1.38(s，4.5H)；1.39(s，4.5H)；2.62-2.93(m，1.5H)；3.08(m，1H)；3.26(部分被掩蔽m，0.5H)；3.64(部分被掩蔽m，0.5H)；3.68(s，1.5H)；3.69(s，1.5H)；3.90(m，1H)；4.02(m，0.5H)；4.36(宽峰d，J＝13.5Hz，0.5H)；4.42(宽峰d，J＝13.5Hz，0.5H)；4.71(宽峰d，J＝4.5Hz，0.5H)；4.89(宽峰d，J＝4.5Hz，0.5H)；8.09(s，0.5H)；8.16(s，0.5H).
1.2：4-(叔丁氧羰基)-1-甲酰哌嗪-2-甲酸钠
在接近于20℃的温度，将10.5g 4-甲酰哌嗪-1，3-二甲酸(1-叔丁基)(2-甲基)二酯溶于200cm3二噁烷中。加入42cm3 1M氢氧化钠溶液，然后在溶剂的回流下加热该反应混合物1小时30分钟。该反应混合物使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓缩。获得的米色固体残留物在乙酸乙酯中研磨，然后过滤、冲洗和晾干。获得10.5g无定形白色固体形式的4-(叔丁氧羰基)-1-甲酰哌嗪-2-甲酸钠。
·LC-MS-DAD-ELSD：259(+)＝(M+H)(+)
·NMR：8.08(d，1H)；4.74(d，0.5H)；4.55(m，1H)；4.39(d，0.5H)；4.00(dd，1H)；3.62(d，0.5H)；3.43(t，0.5H)；3.00(m，3H)；1.40(s，9H).
1.3：3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯
在接近于20℃的温度，将10.5g 4-(叔丁氧羰基)-1-甲酰哌嗪-2-甲酸钠溶于300cm3二氯乙烷中。加入8.5g甲苯磺酰氯、5.3cm3 α-氯丙烯酸甲酯和12.6cm3三乙胺。在溶剂回流下加热该反应混合物1小时。将反应混合物冷却至接近于20℃的温度。然后依次用两次100cm3水和用两次100cm3氯化钠饱和水溶液洗涤。水相使用二氯甲烷进行反萃取。合并有机相，在分相过滤器(filtre séparateur de phases)上干燥，然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓缩。获得的橙褐色油状物通过快速色谱分离法在二氧化硅柱体(柱：700g；粒度：40-60μm；流速：80cm3/min；洗脱剂：80％环己烷-20％乙酸乙酯)上进行纯化。在减压下(5kPa)后浓缩级分后，获得9.5g浅黄固体形式的3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯。
·NMR(ppm)：6.77(d，1H)；6.42(d，1H)；4.73(S，2H)；3.98(t，2H)；3.72(t，2H)；3.70(s，3H)；1.43(s，9H)
·LC-MS-DAD-ELSD：281(+)＝(M+H)(+)
·熔点：100℃
1.4：6-溴代-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯
在接近于20℃的温度，将9.5g 3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯溶于1dm3四氯化碳中。使用冰-水浴将反应混合物冷却至4℃并且分两次以5分钟间隔时间加入6g N-溴琥珀酰亚胺。维持搅拌18小时，在搅拌期间将反应混合物逐渐升到接近于20℃。将溶于150cm3水的6g碳酸氢钠和6g硫酸钠加入到该反应混合物中(pH9)。有机相依次用150cm3水然后用150cm3氯化钠饱和水溶液洗涤。水相使用四氯化碳进行反萃取。合并有机相，在分相过滤器上干燥，然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓缩。获得的黄色油状物在环己烷中研磨。过滤已经沉淀的溴化衍生物并且使用环己烷冲洗。获得8.6g浅黄固体形式的6-溴代-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯。
·NMR：6.57(s，1H)；4.72(S，2H)；3.88(t，2H)；3.76(t，2H)；3.71(s，3H)；1.43(s，9H)
·LC-MS-DAD-ELSD：359(+)79Br＝(M+H)(+)，381(+)79Br＝(M+Na)(+)
·熔点：109℃
1.5：2-(叔丁氧羰基)-8-(甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酸
在接近于20℃的温度下，将8.6g 6-溴代-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯溶于320cm3二甲基甲酰胺中。加入9g乙酸钾和4.2g碘化钾，然后使用一氧化碳吹扫该反应混合物。在一氧化碳气氛下，加入20cm3水以及538mg醋酸钯和1.3g三苯基膦。使反应混合物经受一氧化碳鼓泡(bullage)，然后在100℃加热6小时。然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓缩。将获得的固体残留物溶解在300cm3乙酸乙酯中，并加入220cm3氢氧化钠(分别地200cm3的1M和20cm3的5M)加入(pH12)。过滤钯并倾析滤液后，酸通过在水相加入70cm3的5M盐酸进行沉淀。过滤固体并且晾干。获得6.9g白色固体形式的2-(叔丁氧羰基)-8-(甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酸。
·NMR：7.09(s，1H)；4.79(S，2H)；4.32(t，2H)；3.73(m，5H)；1.44(s，9H)
·LC-MS-DAD-ELSD：325(+)＝(M+H)(+)；225(+)＝(M+H)(+)-t-BOC+H
·熔点：177℃
1-(3-三氟甲基-苯基)环丙基胺的制备描述在文献中(Armin deMeijere等，Organic Letters 2003，5(5)，753-755)。
1.6：[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
在接近于20℃的温度，将4.6g 1-(3-三氟甲基-苯基)环丙基胺溶于12cm3二氯甲烷中。加入7.9g[S-(R，R)]-(-)-1-环氧乙烷基-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯和2.3g三氟甲磺酸钪。在20℃保持搅拌该反应混合物12小时。然后它被稀释在100cm3二氯甲烷中并且依次用两次15cm3水、20cm3碳酸氢钠饱和水溶液和用50cm3氯化钠饱和水溶液洗涤。水相使用二氯甲烷进行萃取，合并有机相，在分相过滤器上干燥并使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓缩。获得的白色固体通过快速色谱分离法使用二氧化硅柱体(柱：600g；粒度：40-60μm；流速：80cm3/min；洗脱剂：80％二异丙醚-20％乙酸乙酯)进行纯化。获得6.8g白色固体形式的[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯。
·NMR：7.64(s，1H)；7.53(m，3H)；7.23(m，2H)；7.15(m，3H)；6.56(d，1H)；6.12(d，1H)；4.70(d，1H)；3.51(m，1H)；3.38(m，1H)；3.18(m，1H)；2.98(dd，1H)；2.50(m，2H)；1.21(s，9H)；0.98(m，4H)
·LC-MS-DAD-ELSD：465(+)＝(M+H)(+)
·熔点：124℃
1.7：(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁-2-醇盐酸盐(2∶1)
在接近于20℃的温度下，将6.8g[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯溶于250cm3二氯甲烷中。加入36.6cm3在二噁烷中4M盐酸溶液。在接近于20℃的温度下保持搅拌该反应混合物1小时30分钟。该反应混合物使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓缩。获得的米色固体在二异丙醚中研磨然后过滤。获得5.4g(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁-2-醇盐酸盐(2∶1)。
·NMR：1.16(m，1H)；1.27(m，1H)；1.60(m，2H)；2.62(m，1H)；2.85(d，J＝7.0Hz，2H)；2.95(m，1H)；3.52(m，1H)；4.15(m，1H)；6.17(m，1H)；7.24(m，5H)；7.65(t，J＝7.5Hz，1H)；7.77(d，J＝7.5Hz，1H)；7.81(d，J＝7.5Hz，1H)；7.94(s，1H)；8.23(宽峰m，3H)；9.72(未分解宽峰m，1H)；10.35(未分解宽峰m，1H).
·LC-MS-DAD-ELSD：409(+)＝(M+甲酸-H)(-)，365(+)＝(M+)
1.8：6-{[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基)氨基)丙基]氨基甲酰基}-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯
在接近于20℃的温度，在惰性气氛下，将3.9g 2-(叔丁氧羰基)-8-(甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酸和5.4g(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁-2-醇盐酸盐(2∶1)溶于270cm3二氯甲烷中。加入184mg羟基苯并三唑和7.1cm3N，N-二异丙基乙胺，然后加入3.1g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和166mg 4-二甲基氨基吡啶。在接近于20℃的温度下保持搅拌该反应混合物3小时。然后该反应混合物依次用50cm3水、两次50cm3磷酸二氢钾饱和水溶液、再用50cm3水和用100cm3氯化钠饱和水溶液洗涤。水相使用二氯甲烷进行萃取。合并有机相，在分相过滤器上干燥并使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓缩。在接近于20℃的温度下，获得的米色泡沫状物(meringue)通过在二异丙醚中再沉淀进行纯化。过滤沉淀，用二异丙醚冲洗并且晾干。获得6.8g白色固体形式的6-{[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯。
·NMR：7.93(d，1H)；7.72(s，1H)；7.53(m，1H)；7.46(m，2H)；7.18(m，4H)；7.13(s，1H)；7.11(m，1H)；4.80(d，1H)；4.74(q，2H)；4.09(m，2H)；4.01(m，1H)；3.73(s，3H)；3.62(m，2H)；3.50(m，1H)；3.03(dd，1H)；2.69(dd，1H)；2.50(m，2H)；1.42(s，9H)；0.80(m，4H)
·LC-MS-DAD-ELSD：669(-)＝(M-H)(-)；671(+)＝(M+H)(+)
·熔点：136℃
实施例2：
6-{[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸
在接近于20℃的温度下，将2g 6-{[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯(在实施例1.8中制备)溶于20cm3甲醇中。加入6.8cm3的1M氢氧化钠并且在溶剂的回流下加热该反应混合物18小时。在减压下(5kPa)蒸发该反应混合物的甲醇，然后获得的含水残留物通过加入6.8cm3的1M盐酸进行酸化。使用旋转蒸发器将获得的胶状残留物浓缩至干，然后溶解在乙酸乙酯中。过滤氯化钠盐，然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓缩该滤液。获得的米色泡沫状物在二异丙醚中进行研磨。过滤获得的固体，用二异丙醚冲洗并且晾干。获得1.8g白色粉末形式的6-{[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸。
·NMR：0.87-1.06(m，4H)；1.42(s，9H)；2.46(dd，J＝7.5和12.0Hz，1H)；2.55(dd，J＝3.5和12.0Hz，1H)；2.69(dd，J＝10.5和14.0Hz，1H)；3.04(dd，J＝3.5和14.0Hz，1H)；3.49(m，1H)；3.62(m，2H)；3.96-4.15(m，3H)；4.73(m，2H)；4.80(m，1H)；7.09(s，1H)；7.11(m，1H)；7.19(m，4H)；7.42(m，2H)；7.54(m，1H)；7.61(宽峰s，1H)；7.92(d，J＝9.0Hz，1H).
·LC-MS-DAD-ELSD：655(-)＝(M-H)(-)；657(+)＝(M+H)(+)
·熔点：134.5℃
实施例3：
6-{[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸盐酸盐(2∶1)
在接近于20℃的温度下，将200mg 6-{[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸(如在实施例2中制备)溶于5cm3二氯甲烷中。将0.76cm3在二噁烷中的4M盐酸溶液加入到反应混合物中，在接近于20℃的温度下保持搅拌该反应混合物18小时。然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓缩。残留物在二异丙醚中进行研磨，然后过滤固体，用二异丙醚冲洗并且晾干。获得194mg黄色固体形式的6-{[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸盐酸盐(2∶1)。
·NMR：1.19(m，1H)；1.28(m，1H)；1.58(m，2H)；2.71(m，2H)；2.94(m，1H)；3.05(dd，J＝3.0和14.0Hz，1H)；3.48(m，2H)；3.85(m，1H)；3.95(m，1H)；4.32(m，2H)；4.50(S，2H)；5.80(宽峰m，1H)；7.11(m，1H)；7.16(s，1H)；7.18(m，4H)；7.60(t，J＝7.5Hz，1H)；7.73(d，J＝7.5Hz，1H)；7.84(d，J＝7.5Hz，1H)；7.97(s，1H)；8.13(d，J＝9.0Hz，1H)；9.26-10.0(未分解宽峰m，4H)；12.4(未分解宽峰m，1H).
·LC-MS-DAD-ELSD：557(+)＝(M+H)(+)
·熔点：196℃
实施例4：
6-{[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}-8-(二乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯
在接近于20℃的温度下，将0.6g6-{[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸(在实施例2中制备)和0.094cm3二乙胺溶于25cm3二氯甲烷中。加入12mg羟基苯并三唑、0.5cm3N，N-二异丙基乙胺，然后加入210mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和11mg 4-二甲基氨基吡啶。在接近于20℃的温度下，保持搅拌该反应混合物18小时。它依次用10cm31M盐酸溶液、20cm3水、10cm3碳酸氢钠饱和水溶液和15cm3氯化钠的饱和水溶液洗涤。有机相在分相过滤器上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓缩。获得的泡沫状物通过快速色谱分离法在二氧化硅柱体(柱：70g；粒度：15-40μm；流速：30cm3/min；洗脱剂：20％环己烷-80％乙酸乙酯)上进行纯化。在减压(5kPa)下浓缩该级分后，获得310mg白色无定形固体形式的6-{[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}-8-(二乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯。
·NMR：0.89-1.06(m，4H)；1.12(t，J＝7.0Hz，6H)；1.40(s，9H)；2.50(被掩蔽的m，1H)；2.59(m，2H)；2.70(dd，J＝10.5和14.0Hz，1H)；3.03(dd，J＝3.5和14.0Hz，1H)；3.40(q，J＝7.0Hz，4H)；3.53(m，1H)；3.60(m，2H)；3.99(m，2H)；4.13(m，1H)；4.58(m，2H)；4.84(d，J＝6.0Hz，1H)；6.75(s，1H)；7.11(m，1H)；7.19(m，4H)；7.42-7.51(m，2H)；7.54(d，J＝7.5Hz，1H)；7.63(s，1H)；7.88(d，J＝9.0Hz，1H).
·LC-MS-DAD-ELSD：710(-)＝(M-H)(-)；712(+)＝(M+H)(+)
实施例5；
6-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[1-(3-三氟甲基苯基)环丙基氨基]丙基}-N-8，N-8-二乙基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6，8-二甲酰胺盐酸盐(2∶1)
在接近于20℃的温度下，将200mg 6-{[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}-8-(二乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯(在实施例4中制备)溶于5cm3二氯甲烷中。加入0.70cm3在二噁烷中的4M盐酸溶液。在接近于20℃的温度下，保持搅拌该反应混合物18小时。然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓缩。残留物在二异丙醚中进行研磨，然后过滤固体，用二异丙醚冲洗并且晾干。获得123mg黄色粉末形式的6-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[1-(3-三氟甲基苯基)环丙基氨基]丙基}-N-8，N-8-二乙基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6，8-二甲酰胺盐酸盐(2∶1)。
·NMR：1.10-1.35(m，8H)；1.60(m，2H)；2.61-2.81(m，2H)；2.92-3.12(m，2H)；3.25-3.58(部分被掩蔽m，6H)；4.90(m，2H)；4.22(m，1H)；4.30-4.43(m，3H)；5.89(未分解宽峰m，1H)；6.90(s，1H)；7.10(t，J＝7.5Hz，1H)；7.13-7.24(m，4H)；7.61(t，J＝7.5Hz，1H)；7.77(d，J＝7.5Hz，1H)；7.87(d，J＝7.5Hz，1H)；8.00(s，1H)；8.24(d，J＝9.0Hz，1H)；9.35-9.53(未分解宽峰m，2H)；9.77(未分解宽峰m，1H)；9.98(未分解宽峰m，1H).
·LC-MS-DAD-ELSD：612(+)＝(M+H)(+)
·熔点：143℃
实施例6：
6-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[1-(3-三氟甲基苯基)环丙基氨基]丙基}-N-8，N-8-二乙基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6，8-二甲酰胺
6.1：6-({(1S)-1-[(5R)-2-氧代-3-{1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}-1，3-噁唑烷-5-基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯
在惰性气氛下，向冷却至接近于0℃温度的2g 1.8：6-{[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酰基}-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯(在实施例1.8中制备)在10cm3二氯甲烷中的溶液加入0.967g N，N’-羰二咪唑，然后在使其返回至约25℃的温度同时进行搅拌。维持搅拌48小时。加入6cm3二氯甲烷和15cm3盐酸水溶液。该反应混合物使用两次40cm3二氯甲烷进行萃取。合并有机相，干燥然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓缩。残留固体通过快速色谱分离法在二氧化硅(柱：200g；粒度：15-40μm；流速：90cm3/min；洗脱剂：50％环己烷-50％乙酸乙酯)上进行纯化。使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下将包含期望产物的级分浓缩至干。获得1.46g白色固体形式的6-({(1S)-1-[(5R)-2-氧代-3-{1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}-1，3-噁唑烷-5-基]-2-苯基-乙基}氨基甲酰基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯。
·熔点：106℃
·NMR 1.30-1.56(部分被掩蔽m，4H)1.46(s，9H)2.82(dd，J＝14.0，10.7Hz，1H)2.94(d，J＝14.0，3.6Hz，1H)3.60(dd，J＝9.0，6.4Hz，1H)3.68(m，2H)3.75(t，J＝9.0Hz，1H)3.79(s，3H)4.13-4.29(m，2H)4.38(m，1H)4.62(m，1H)4.79(宽峰S，2H)7.19(m，1H)7.27(m，5H)7.48(宽峰s，1H)7.52-7.66(m，3H，8.18(d，J＝9.0Hz，1H).
·LC-MS-DAD-ELSD：Tr(分钟)＝2.44；MH+＝697+；纯度：98％
6.2：6-({(1S)-1-[(5R)-2-氧代-3-{1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}-1，3-噁唑烷-5-基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸甲酯
在惰性气氛下，在接近于20℃的温度，将1.3g 6-({(1S)-1-[(5R)-2-氧代-3-{1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}-1，3-噁唑烷-5-基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二甲酸(2-叔丁基)(8-甲基)二酯溶于5cm3二氯甲烷中，然后在10分钟内加入5cm3在二噁烷中4M盐酸溶液。在约20℃的温度下搅拌该反应混合物15小时，然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓缩至干。将该浅黄色残留物固体溶解在15cm3二异丙醚中并且进行研磨。然后过滤固体，用两次10cm3二异丙醚冲洗并且晾干，获得1.2g二盐酸盐化白色乳膏固体形式的6-({(1S)-1-[(5R)-2-氧代-3-{1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}-1，3-噁唑烷-5-基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸甲酯。这种固体不进行其它纯化用于实施例6.3中。
·NMR：1.28-1.45(m，3H)1.51(m，1H)2.78(dd，J＝13.8，10.5Hz，1H)2.90(dd，J＝13.8，3.8Hz，1H)3.47(m，2H)3.59(m，1H)3.72(t，J＝8.9Hz，1H)3.77(s，3H)4.24-4.48(m，3H)4.49(S，2H)4.61(m，1H)7.16(m，1H)7.24(m，4H)7.33(s，1H)7.44(宽峰s，1H)7.48-7.63(m，3H)8.24(d，＝9.0Hz，1H)9.52(未分解宽峰m，2H)
·LC-MS-DAD-ELSD：Tr(分钟)＝3.26；MH+＝597+；MH-＝595-；纯度：98％
6.3：2-(甲基磺酰基)-6-({(1S)-1-[(5R)-2-氧代-3-{1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}-1，3-噁唑烷-5-基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸甲酯
在惰性气氛下，在5分钟期间将0.132cm3甲磺酰氯在2cm3二氯甲烷中的溶液滴加在900mg 6-({(1S)-1-[(5R)-2-氧代-3{1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}-1，3-噁唑烷-5-基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸甲酯、0.5cm3三乙胺和30cm3二氯甲烷的溶液中。在约20℃的温度下搅拌该反应混合物15小时，然后加入20cm3水并且通过加入1N盐酸水溶液使水相调至pH2。倾析该有机相并分离然后用20cm3水洗涤。然后在硫酸镁上干燥，然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓缩至干。940mg获得的固体通过快速色谱分离法在二氧化硅上(柱：100g；粒度：15-40μm；流速：30cm3/min；洗脱剂：50％环己烷-50％乙酸乙酯)进行纯化。使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下将包含期望产物的级分浓缩至干。然后将获得的713mg无色固体溶解在30cm3四氢呋喃中。然后加入3cm3在四氢呋喃中的4N盐酸溶液，并在接近于20℃的温度搅拌1小时。该反应混合物随后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓缩至干。获得704mg白色泡沫状物形式的固体，其用10cm3二异丙醚进行研磨。过滤该固体，然后在约20℃的温度晾干。获得596mg具有黄色光泽的白色固体形式的2-(甲基磺酰基)-6-({(1S)-1-[(5R)-2-氧代-3-{1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}-1，3-噁唑烷-5-基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸甲酯。
·熔点：104℃
·NMR(400MHz)1.26-1.55(m，4H)2.78(dd，J＝13.7，10.3Hz，1H)2.90(dd，J＝13.7，3.9Hz，1H)3.02(s，3H)3.50-3.62(m，3H)3.72(t，J＝8.8Hz，1H)3.76(s，3H)4.18-4.41(m，3H)4.60(m，1H)4.63(S，2H)7.16(m，1H)7.25(m，4H)7.29(s，1H)7.44(宽峰s，1H)7.49-7.64(m，3H)8.20(d，J＝9.3Hz，1H)
·LC-MS-DAD-ELSD：Tr(分钟)＝4.42；(M+H)(+)＝675(+)；MH(-)＝673(-)；纯度：98％
6.4：2-(甲基磺酰基)-6-({(1S)-1-[(5R)-3-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基乙基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸
在接近于回流的温度下加热400mg 2-(甲基磺酰基)-6-({(1S)-1-[(5R)-2-氧代-3-{1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}-1，3-噁唑烷-5-基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸甲酯、10cm3甲醇和2cm3 1N氢氧化钠水溶液的混合物3小时。随后使该混合物返回到接近于20℃的温度，然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下蒸发溶剂。将蒸发残留物溶解在10cm3水和10cm3乙酸乙酯中。分离有机相并且使用1N盐酸水溶液使水相酸化至pH～3-4。水相然后用10cm3乙酸乙酯进行萃取。分离有机相，然后依次用10cm3蒸馏水和5cm3氯化钠饱和溶液洗涤。有机相在硫酸镁上干燥，然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下将溶剂蒸发至干。获得330mg橙黄色固体形式的2-(甲基磺酰基)-6-({(1S)-1-[(5R)-3-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-乙基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸。
·熔点：147℃
·NMR：1.26-1.53(m，4H)2.79(dd，J＝13.9，10.3Hz，1H)2.90(dd，J＝13.9，3.9Hz，1H)3.00(s，3H)3.52(t，J＝5.6Hz，2H)3.57(dd，J＝9.0，6.1Hz，1H)3.71(t，J＝9.0Hz，1H)4.15-4.40(m，3H)4.58(m，1H)4.63(S，2H)7.16(m，1H)7.21(s，1H)7.24(m，4H)7.45(宽峰s，1H)7.49-7.64(m，3H)8.13(d，J＝8.8Hz，1H)12.25(未分解宽峰m，1H)
·LC-MS-DAD-ELSD：Tr(分钟)＝4.14；(M+H)(+)＝661(+)；纯度：98％
6.5：N-8，N-8-二乙基-2-(甲基磺酰基)-N-6-{(1S)-1-[(5R)-2-氧代-3-{1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}-1，3-噁唑烷-5-基]-2-苯基乙基}-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6，8-二甲酰胺
依次将5cm3二甲基甲酰胺，0.170cm3二乙胺和0.05cm3二异丙基乙胺引入到三颈烧瓶中。在10分钟期间滴加116mg 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)和125mg 2-(甲基磺酰基)-6-({(1S)-1-[(5R)-3-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]-2-苯基乙基}氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸在10cm3二甲基甲酰胺中的溶液。在约20℃的温度下搅拌该反应混合物48小时。将10cm3乙酸乙酯和15cm3 0.1N盐酸水溶液加入到反应介质中。分离有机相，然后依次用10cm3水和5cm3氯化钠饱和水溶液洗涤。其然后在硫酸钠上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓缩。获得的残留固体通过快速色谱分离法在二氧化硅上(柱：25g；粒度：15-40μm；流速：10cm3/min；洗脱剂：100％乙酸乙酯)进行纯化。使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下将包含期望产物的级分浓缩至干。用3cm3二异丙醚溶解并且研磨100mg获得的固体，产生93mg具有米色光泽的白色固体形式的N-8，N-8-二乙基-2-(甲基磺酰基)-N-6-{(1S)-1-[(5R)-2-氧代-3-{1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}-1，3-噁唑烷-5-基]-2-苯基乙基}-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6，8-二甲酰胺。
·熔点：109℃
·NMR：1.16(t，J＝7.1Hz，6H)1.28-1.54(m，4H)2.79(dd，J＝13.7，10.3Hz，1H)2.92(dd，J＝13.7，3.9Hz，1H)2.97(s，3H)3.36-3.62(m，7H)3.75(t，J＝8.8Hz，1H)4.17-4.32(m，3H)4.46(m，2H)4.60(m，1H)6.87(s，1H)7.16(t，J＝7.5Hz，1H)7.19-7.30(m，4H)7.48(宽峰s，1H)7.50-7.66(m，3H)8.09(d，J＝9.3Hz，1H)
·LC-MS-DAD-ELSD：Tr(分钟)＝5.08；(M+H)(+)＝716(+)；MH(-)＝714(-)；纯度：98％
6.6：6-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[1-(3-三氟甲基苯基)环丙基氨基]丙基}-N-8，N-8-二乙基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6，8-二甲酰胺
向60mg N-8，N-8-二乙基-2-(甲基磺酰基)-N-6-{(1S)-1-[(5R)-2-氧代-3-{1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}-1，3-噁唑烷-5-基]-2-苯基乙基}-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6，8-二甲酰胺在2cm3异丙醇和0.2cm3甲醇中的溶液，加入1cm330％氢氧化钠水溶液。在接近于回流的温度下加热反应混合物2小时。然后使混合物返回到接近于20℃的温度，然后使用旋转蒸发器在减压下(5kPa)蒸发溶剂。用5cm3水和5cm3乙酸乙酯溶解该蒸发残留物。分离有机相并且使用1N盐酸水溶液使水相酸化至pH～4-5。水相然后用10cm3乙酸乙酯进行萃取。分离有机相，然后依次用两次5cm3蒸馏水，然后在硫酸镁上干燥。该有机相进行使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓缩至干。获得的残留固体(38mg)通过快速色谱分离法在二氧化硅上(柱：15g；粒度：15-40μm；流速：10cm3/min；洗脱剂：100％乙酸乙酯)进行纯化。使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下将包含期望产物的级分浓缩至干。获得6mg白色固体形式的6-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[1-(3-三氟甲基苯基)环丙基氨基]丙基}-N-8，N-8-二乙基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6，8-二甲酰胺。
·NMR：0.89-1.06(m，4H)；1.14(t，J＝7.0Hz，6H)；2.42-2.77(部分被掩蔽m，3H)；2.98(s，3H)；3.02(dd，J＝4.0和13.0Hz，1H)；3.23-3.59(部分被掩蔽m，7H)；3.98(m，1H)；4.10(m，1H)；4.23(m，1H)；4.45(m，2H)；4.87(d，J＝5.0Hz，1H)；6.80(s，1H)；7.07-7.23(m，5H)；7.42-7.58(m，3H)；7.64(宽峰s，1H)；7.91(d，J＝8.5Hz，1H).
实施例7：
7.1：碱
6-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺
7.1.1：1-(2-溴乙基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
在接近于20℃的温度，在惰性气氛下搅拌5g吡咯-2-甲酸乙酯，15.5cm3 1，2-二溴乙烷，21.5cm3氢氧化钠和11.58g四丁基溴化铵20小时。将100cm3二氯甲烷和50cm3水加入到反应介质中。用三次20cm3二氯甲烷萃取该水相。合并有机相然后用50cm3氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓缩。获得的29.5g清澈油状物通过快速色谱分离法在二氧化硅上(柱：400g；粒度：15-40μm；洗脱剂：100％二氯甲烷)进行纯化。在减压下浓缩级分后，获得6.78g 1-(2-溴乙基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯。
·LC-MS-DAD-ELSD：246(+)79Br＝(M+H)(+)
·NMR：1.27(t，J＝7.1Hz，3H)3.74(t，J＝6.5Hz，2H)4.21(q，J＝7.1Hz，2H)4.65(t，J＝6.5Hz，2H)6.13(dd，J＝3.9，2.6Hz，1H)6.88(dd，J＝3.9，1.8Hz，1H)7.20(dd，J＝2.6，1.8Hz，1H)
7.1.2：1-{2-[(1-丙基丁基)氨基]乙基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
在70℃在惰性气氛下搅拌6.76g 1-(2-溴乙基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，11.08g 4-庚基胺，0.46g碘化钾和135cm3乙腈20小时。使该反应混合物降温至30℃以便使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓缩。然后将200cm3二氯甲烷和100cm3水加到浓缩残留物中。搅拌所述相5分钟，然后分离。用三次50cm3二氯甲烷萃取该水相。合并有机相，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓缩。获得的10.8g琥珀色油状物通过快速色谱分离法在二氧化硅上(柱：450g；粒度：20-40μm球状；洗脱剂：70％环己烷-30％乙酸乙酯至50％环己烷-50％乙酸乙酯梯度)进行纯化。在减压下浓缩该级分后，获得4.31g 1-{2-[(1-丙基丁基)氨基]乙基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯。
·MS-EI：280(+)＝M(+)
·NMR：0.82(m，6H)0.93-1.32(m，11H)2.36(m，1H)2.77(t，J＝6.6Hz，2H)4.19(q，J＝7.1Hz，2H)4.29(t，J＝6.6Hz，2H)6.07(dd，J＝4.0，2.5Hz，1H)6.83(dd，J＝4.0，1.8Hz，1H)7.12(dd，J＝2.5，1.8Hz，1H)
7.1.3：2-(1-丙基丁基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮
在接近于20℃的温度，在惰性气氛下将4.3g 1-{2-[(1-丙基丁基)氨基]乙基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯溶解在130cm3甲苯中。在5分钟期间，将23cm3的2M三甲基铝的甲苯溶液倾倒在反应混合物上。在搅拌同时，在110℃加热该反应混合物20小时，然后在20℃加热72小时。然后将其倾倒在冰-水-乙酸乙酯混合物上。在Célite 545丸(culot)上过滤获得的悬浮液。水相用三次75cm3乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，然后用50cm3氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓缩。获得的4.7g棕色油状物通过快速色谱分离法在二氧化硅(柱：200g；粒度：15-40μm；洗脱剂：100％二氯甲烷至80％二氯甲烷-20％乙酸乙酯梯度)上进行纯化。在减压下浓缩级分后，获得1.56g 2-(1-丙基丁基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮。
·MS-EI：234(+)＝M(+)
·NMR：0.86(t，J＝7.3Hz，6H)1.12-1.29(m，4H)1.39(m，2H)1.47(m，2H)3.43(m，2H)4.10(m，2H)4.58(m，1H)6.12(dd，J＝3.8，2.5Hz，1H)6.59(dd，J＝3.8，1.5Hz，1H)6.94(dd，J＝2.5，1.5Hz，1H)
7.1.4：6-溴代-2-(1-丙基丁基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮
在接近于20℃的温度，将1.53g 2-(1-丙基丁基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮和1.16g N-溴琥珀酰亚胺溶于153cm3四氯化碳中。维持搅拌2小时30分钟。该反应介质使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓缩。获得的固体残留物通过快速色谱分离法在二氧化硅(柱：200g；粒度：15-40μm；洗脱剂：100％二氯甲烷至90％二氯甲烷-10％乙酸乙酯梯度)上进行纯化。在减压下浓缩级分后，获得1.54g 6-溴代-2-(1-丙基丁基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮。
·NMR：0.86(t，J＝7.5Hz，6H)；1.10-1.29(m，4H)：1.32-1.54(m，4H)；3.48(m，2H)；4.02(m，2H)；4.56(m，1H)；6.30(d，J＝4.0Hz，1H)；6.68(d，J＝4.0Hz，1H).
·MS-EI：M(+).＝312(+).
7.1.5：1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酸
在接近于20℃的温度，在搅拌并且使用一氧化碳吹扫的三颈烧瓶中，依次引入800mg 6-溴代-2-(1-丙基丁基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮，27cm3二甲基甲酰胺，1.3cm3水，0.953g乙酸钾，85mg碘化钾，230mg醋酸钯和535mg三苯基膦。使反应混合物经受一氧化碳鼓泡(bullage)，然后在100℃加热6小时。使反应混合物保持在100℃达20小时，然后冷却至25℃以便在45μm微孔膜上过滤。该滤液使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓缩。将获得的油质残留物溶解在15cm3水/冰混合物和20cm3乙酸乙酯中。用5M氢氧化钠碱化pH(pH＞10)。在倾析滤液后，水相用三次20cm3乙酸乙酯洗涤。然后在搅拌同时用5M盐酸溶液进行酸化(pH＝1)，然后用三次20cm3乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，然后用10cm3氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓缩。获得的1.2g橙色油状物通过快速色谱分离法在二氧化硅(柱：90g；粒度：15-40μm；洗脱剂：100％二氯甲烷至95％二氯甲烷-5％甲醇梯度)上进行纯化。在减压下浓缩级分后，获得0.69g 1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酸。
·MS-EI：278(+)＝M(+)；261(+)＝M(+)-OH
·NMR：86(t，J＝7.2Hz，6H)1.12-1.57(m，8H)3.49(m，2H)4.49(m，2H)4.57(m，1H)6.66(d，J＝4.0Hz，1H)6.81(d，J＝4.0Hz，1H)12.78(未分解宽峰m，1H)
7.1.6：[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
在接近于20℃的温度，向0.794g 1-(3-三氟甲基-苯基)环丙基胺盐酸盐在20cm3水中的溶液加入4cm3 1M氢氧化钠。搅拌该溶液15分钟。加入40cm3二氯甲烷并且搅拌该混合物5分钟。水相用30cm3二氯甲烷进行萃取。合并有机相，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓缩。获得700mg 1-(3-三氟甲基-苯基)环丙基胺，将其溶于12cm3二氯甲烷中。将1g[(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-环氧乙烷-2-基乙基]氨基甲酸叔丁酯和0.329g三氟甲磺酸钪加入到溶液中。在环境温度下搅拌该浅橙色悬浮液20小时。该反应混合物使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓缩。获得的粗产物通过快速色谱分离法在二氧化硅(柱：200g；粒度：15-40μm；流速：50cm3/min；洗脱剂：70％环己烷-30％乙酸乙酯)上进行纯化。在减压下在浓缩级分后，获得0.87g白色固体形式[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯。
·LC-MS-DAD-ELSD：501(+)＝(M+H)(+)；445(+)＝(M+H)(+)-tBu+H
·NMR：0.90-1.04(m，4H)1.22(s，9H)2.40(m，1H)2.46-2.62(部分被掩蔽m，2H)2.99(dd，J＝14.1，3.2Hz，1H)3.36(m，1H)3.52(m，1H)4.80(d，J＝5.9Hz，1H)6.66(d，J＝9.3Hz，1H)6.86(m，2H)6.99(tt，J＝9.2，2.4Hz，1H)7.48-7.61(m，3H)7.65(宽峰s，1H)
7.1.7：(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁-2-醇盐酸盐(1∶1)
在20℃的温度下，将870mg[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯溶于20cm3二氯甲烷中。将17.38cm3在乙醚中的1M盐酸溶液加入到反应混合物中，其在环境温度下保持搅拌20小时，然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓缩。获得0.82g白色固体形式的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁-2-醇盐酸盐(1∶1)。
·LC-MS-DAD-ELSD：401(+)＝(M+H)(+)
·NMR：对于该批料，所有信号均是宽峰：1.13-1.37(m，2H)1.53-1.71(m，2H)2.71(m，1H)2.84(dd，J＝14.3，8.2Hz，1H)2.93(dd，J＝14.3，5.9Hz，1H)3.09(m，1H)3.57(m，1H)4.18(m，1H)6.19(m，1H)7.01-7.10(m，3H)7.65(t，J＝7.8Hz，1H)7.77(d，J＝7.8Hz，1H)7.87(d，J＝7.8Hz，1H)7.98(s，1H)8.19(s，3H)9.77(m，1H)10.23(m，1H)
7.1.8：N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺
在接近于20℃的温度下，向80mg 1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酸，136mg(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁-2-醇盐酸盐(1∶1)，6mg羟基苯并三唑和69mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在10cm3二氯甲烷中的悬浮液倾倒0.246cm3N，N-二异丙基乙胺。在该温度下保持搅拌该溶液20小时。将30cm3二氯甲烷和15cm3水加入到反应介质中。有机相用10cm3氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓缩。310mg获得的棕色油状物通过快速色谱分离法在二氧化硅(柱：35g；粒度：20-40μm，球状；洗脱剂：100％乙酸乙酯)上进行纯化。在减压下浓缩级分后，获得116mg N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺。
·LC-MS-DAD-ELSD：661(+)＝(M+H)(+)
·NMR：0.86(t，J＝7.1Hz，3H)0.87(t，J＝7.1Hz，3H)0.92-1.54(m，12H)2.44-2.72(部分被掩蔽m，3H)2.76(dd，J＝13.9，10.6Hz，1H)3.06(dd，J＝13.9，3.4Hz，1H)3.30-3.42(被掩蔽的m，2H)3.55(m，1H)4.08(m，1H)4.26(m，1H)4.35(m，1H)4.56(m，1H)4.98(d，J＝6.0Hz，1H)6.62(d，J＝4.1Hz，1H)6.77(d，J＝4.1Hz，1H)6.94(m，2H)6.99(tt，J＝9.2，2.0Hz，1H)7.43-7.51(m，2H)7.55(宽峰d，J＝7.6Hz，1H)7.66(宽峰s，1H)8.06(d，J＝9.0Hz，1H)
7.2：盐
N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐(1∶1)
在接近于20℃的温度下，将112mg N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺溶于1.5cm3乙醚中。在氩气下搅拌同时，在5℃温度下加入0.43cm3在乙醚中的2M盐酸溶液。沉淀该反应混合物。维持搅拌20分钟，然后终止搅拌以除去上清液。再加入3cm3乙醚，然后再除去。该操作进行两次。最后的悬浮液在减压(5kPa)下进行浓缩。获得117mg白色固体形式的N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐(1∶1)。
·熔点：183℃
·NMR：0.85(t，J＝7.5Hz，3H)；0.87(t，J＝7.5Hz，3H)；1.12-1.65(m，12H)；2.72(m，1H)；2.79(m，1H)；2.98(m，1H)；3.08(dd，J＝3.0和14.0Hz，1H)；3.40(部分被掩蔽m，2H)；3.84(m，1H)；3.98(m，1H)；4.20(m，1H)；4.35(m，1H)；4.56(m，1H)；5.83(未分解极宽峰m，1H)；6.62(d，J＝4.0Hz，1H)；6.74(d，J＝4.0Hz，1H)；6.90-7.02(m，3H)；7.59(t，J＝7.5Hz，1H)；7.71(d，J＝7.5Hz，1H)；7.88(d，J＝7.5Hz，1H)；7.97(s，1H)；8.16(d，J＝9.0Hz，1H)；9.35(宽峰m，1H)；9.62(宽峰m，1H).
·LC-MS-DAD-ELSD：659(-)＝(M-H)(-)；661(+)＝(M+H)(+)
实施例8：
8.1：碱
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺
在接近于20℃的温度下，向50mg 1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酸、85mg(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁-2-醇盐酸盐、3.6mg羟基苯并三唑和43mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在8cm3二氯甲烷中的悬浮液倾倒0.185cm3 N，N-二异丙基乙胺中。保持搅拌该获得的溶液20小时。将20cm3二氯甲烷和10cm3水加入到反应介质中。有机相用10cm3氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓缩。获得的170mg油状物通过快速色谱分离法在二氧化硅(柱：15g；粒度：20-40μm球状；洗脱剂：100％二氯甲烷至95％二氯甲烷-5％甲醇梯度)上进行纯化。在减压下浓缩级分后，获得90mg N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺。
·LC-MS-DAD-ELSD：623(-)＝(M-H)(-)；669(-)＝(M+甲酸-H)(-)；625(+)＝(M+H)(+)
·NMR：0.84(t，J＝7.3Hz，3H)0.86(t，J＝7.3Hz，3H)0.90-1.54(m，12H)2.45-2.60(部分被掩蔽m，2H)2.71(dd，J＝13.9，10.5Hz，1H)3.04(dd，J＝13.9，3.6Hz，1H)3.17-3.47(部分被掩蔽m，3H)3.54(m，1H)4.03(m，1H)4.23(m，1H)4.33(m，1H)4.54(m，1H)4.86(d，J＝6.1Hz，1H)6.59(d，J＝4.1Hz，1H)6.73(d，J＝4.1Hz，1H)7.12(m，1H)7.21(m，4H)7.42-7.59(m，3H)7.64(宽峰s，1H)8.01(d，J＝9.0Hz，1H).
8.2：盐
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐(1∶1)
在接近于20℃的温度下，将85mg N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺溶于1cm3乙醚中。在搅拌同时，在氩气下，在5℃温度下加入0.4cm3在乙醚中的2M盐酸溶液溶液。沉淀该反应混合物。保持搅拌15分钟，然后终止搅拌以除去上清液。再加入3cm3乙醚，然后除去。该操作进行3次。最后的悬浮液然后在减压(5kPa)下进行浓缩。获得87mg白色固体形式的N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]-环丙基}氨基)丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐(1∶1)。
·熔点：176℃
·NMR：0.84(t，J＝7.5Hz，3H)；0.87(t，J＝7.5Hz，3H)；1.11-1.62(m，12H)；2.74(m，2H)；2.95(m，1H)；3.09(dd，J＝3.0和14.0Hz，1H)；3.38(部分被掩蔽m，2H)；3.83(m，1H)；3.94(m，1H)；4.17(m，1H)；4.34(m，1H)；4.55(m，1H)；5.82(未分解极宽峰m，1H)；6.61(d，J＝4.0Hz，1H)；6.72(d，J＝4.0Hz，1H)；7.11(m，1H)；7.20(m，4H)；7.58(t，J＝7.5Hz，1H)；7.71(d，J＝7.5Hz，1H)；7.87(d，J＝7.5Hz，1H)；7.96(s，1H)；8.14(d，J＝9.0Hz，1H)；9.33(宽峰m，1H)；9.61(宽峰m，1H).
·LC-MS-DAD-ELSD：623(-)＝(M-H)(-)；625(+)＝(M+H)(+)
实施例9
9.1：碱
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺
9.1.1：[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]氨基甲酸叔丁酯
在接近于20℃的温度下，在氩气下在20分钟内向10g[S-(R，R)]-(-)-(1-环氧乙烷基-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯在100cm3 2-丙醇中的悬浮液倾倒6.5cm3 3-(三氟甲基)苄胺在20cm32-丙醇中的溶液。在65℃温度下加热该反应混合物20h。然后将其冷却以使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓缩。获得的20g无色油状物通过快速色谱分离法在二氧化硅(柱：400g；粒度：15-40μm；流速：20cm3/min；洗脱剂：在140分钟内从100％二氯甲烷至95％二氯甲烷-5％甲醇的梯度)上进行纯化。在减压下浓缩级分后，获得11g白色固体形式的[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]氨基甲酸叔丁酯。
·LC-MS-DAD-ELSD：439(+)＝(M+H)(+)；483(-)＝(M+甲酸-H)(-)
·NMR：对于该批料，所有信号均为宽峰：1.22(s，9H)2.25(m，1H)2.38-2.65(部分被掩蔽m，3H)2.99(m，1H)3.51-3.65(m，2H)3.80(m，2H)4.83(d，J＝6.3Hz，1H)6.61(d，J＝9.1Hz，1H)6.99-7.30(m，5H)7.48-7.80(m，4H).
9.1.2：(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丁-2-醇盐酸盐(1∶1)
在接近于20℃的温度下，将11.2g[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]氨基甲酸叔丁酯溶于111cm3二氯甲烷中。在0℃温度下加入63cm3在二噁烷中的4M盐酸溶液。沉淀该反应混合物。在20℃对其保持搅拌2小时。过滤沉淀，用4次30cm3二氯甲烷和三次30cm3二异丙醚洗涤。获得的白色固体在干燥器中干燥两天。获得10.5g(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丁-2-醇。
·LC-MS-DAD-ELSD：339(+)＝(M+H)(+)
·NMR：2.79-2.96(m，3H)3.13(m，1H)3.46-3.59(部分被掩蔽m，1H)4.16-4.30(m，3H)6.30(宽峰m，1H)7.21-7.36(m，5H)7.67(t，J＝7.8Hz，1H)7.79(d，J＝7.8Hz，1H)7.87(d，J＝7.8Hz，1H)8.00(s，1H)8.21(宽峰s，3H)9.41(宽峰m，1H)9.72(宽峰m，1H).
9.1.3：(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丁-2-醇
在接近于20℃的温度下，向0.6g(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丁-2-醇盐酸盐(1∶1)在30cm3二氯甲烷中的溶液加入10cm3水和2.9cm31M氢氧化钠。保持搅拌该反应混合物1小时。有机相在硫酸镁上干燥，然后过滤。在减压(5kPa)下蒸发滤液。获得360mg无色油形式的(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丁-2-醇，其结晶。
·NMR：1.67(宽峰m，3H)2.35(dd，J＝12.5，8.1Hz，1H)2.56(dd，J＝11.9，7.4Hz，1H)2.68(dd，J＝12.0，3.7Hz，1H)2.76-2.89(m，2H)3.38(部分被掩蔽m，1H)3.80(S，2H)4.65(宽峰s，1H)7.11-7.22(m，3H)7.24-7.30(m，2H)7.52-7.61(m，2H)7.64(宽峰d，J＝7.6Hz，1H)7.70(宽峰s，1H)
·LC-MS-DAD-ELSD：Tr(分钟)＝2.23；MH(+)＝339(+)；纯度：95％
9.1.4：N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺
将0.566cm3 N，N-二异丙基乙胺倾倒在230mg 1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酸、340mg(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丁-2-醇盐酸盐、17mg羟基苯并三唑和198mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在23cm3二氯甲烷中的悬浮液中。在20℃保持搅拌该溶液24小时。将15cm3水加入到反应介质中。水相用15cm3二氯甲烷进行萃取。合并有机相，然后用10cm3氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓缩。获得的840mg产物通过快速色谱分离法在二氧化硅(柱：35g；粒度：20-40μm，球状；洗脱剂：100％二氯甲烷至95％二氯甲烷-5％甲醇梯度)上进行纯化。在减压下浓缩级分后，获得237mg泡沫状物形式的N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺。
·LC-MS-DAD-ELSD：599(+)＝(M+H)(+)
·NMR：0.84(t，J＝7.3Hz，3H)0.85(t，J＝7.3Hz，3H)1.10-1.28(m，4H)1.36(m，2H)1.46(m，2H)2.55(部分被掩蔽m，1H)2.65(m，1H)2.74(dd，J＝13.8，10.7Hz，1H)3.05(dd，J＝13.7，3.8Hz，1H)3.37(t，J＝5.9Hz，2H)3.62(宽峰m，1H)3.80(S，2H)4.06(m，1H)4.21-4.39(m，2H)4.54(m，1H)4.97(宽峰d，J＝5.0Hz，1H)6.58(d，J＝4.0Hz，1H)6.72(d，J＝4.0Hz，1H)7.12(m，1H)7.21(m，4H)7.50(t，J＝7.5Hz，1H)7.55(d，J＝7.5Hz，1H)7.62(d，J＝7.5Hz，1H)7.68(s，1H)8.10(d，J＝9.0Hz，1H).
9.2：盐
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐(1∶1)
在接近于20℃的温度下，将230mg N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺溶于3cm3乙醚中。在搅拌同时，在氩气下，在5℃温度下加入0.7cm3在二噁烷中的4M盐酸溶液。沉淀该反应混合物。维持搅拌10分钟，然后终止搅拌以除去上清液。再加入5cm3乙醚。该操作进行三次。最后的悬浮液然后在减压(5kPa)下进行浓缩。获得218mg米色固体形式的N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐(1∶1)。
·熔点：168℃
·NMR：0.84(t，J＝7.5Hz，3H)；0.86(t，J＝7.5Hz，3H)；1.10-1.58(m，8H)；2.80(dd，J＝11.0和14.0Hz，1H)；2.86(m，1H)；3.09(m，1H)；3.15(dd，J＝3.5和14.0Hz，1H)；3.40(部分被掩蔽m，2H)；3.88(m，1H)；4.00(m，1H)；4.22-4.42(m，4H)；4.55(m，1H)；5.90(未分解宽峰m，1H)；6.62(d，J＝4.0Hz，1H)；6.82(d，J＝4.0Hz，1H)；7.13(m，1H)；7.23(m，4H)；7.65(t，J＝7.5Hz，1H)；7.76(d，J＝7.5Hz，1H)；7.86(d，J＝7.5Hz，1H)；7.97(s，1H)；8.22(d，J＝9.0Hz，1H)；8.99(未分解宽峰m，1H)；9.38(未分解宽峰m，1H).
·LC-MS-DAD-ELSD：597(-)＝(M-H)(-)；599(+)＝(M+H)(+)
实施例10：
10.1：碱
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]-2-(1-乙基丙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺
10.1.1：1-{2-[(1-乙基丙基)氨基]乙基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
在接近于20℃的温度下，在惰性气氛下搅拌3.15g 1-(2-溴乙基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，6cm33-苯基胺，212mg碘化钾和63cm3乙腈72小时。然后在70℃加热该混合物7小时，然后在接近于20℃的温度搅拌48小时。该反应混合物使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓缩。然后向该浓缩残留物加入80cm3二氯甲烷和50cm3水。搅拌所述相10分钟，然后分离。用两次50cm3二氯甲烷萃取该水相。合并有机相，然后用40cm3氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓缩。获得的2.85g产物通过快速色谱分离法在二氧化硅上(柱：200g；粒度：15-40μm；洗脱剂：50％环己烷-50％乙酸乙酯)进行纯化。在减压下浓缩该级分后，获得1.66g 1-{2-[(1-乙基丙基)氨基]乙基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯。
·NMR：0.76(t，J＝7.5Hz，6H)；1.26(t，J＝7.5Hz，3H)；1.27(部分被掩蔽m，4H)；1.64(m，1H)；2.25(m，1H)；2.77(t，J＝6.5Hz，2H)；4.19(q，J＝7.5Hz，2H)；4.30(t，J＝6.5Hz，2H)；6.08(dd，J＝2.5和4.0Hz，1H)；6.83(dd，J＝2.0和4.0Hz，1H)；7.13(t，J＝2.5Hz，1H).
·MS-EI：M(+).＝252(+).；IC：(M+H)(+)＝253(+)
10.1.2：2-(1-乙基丙基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮
在接近于20℃的温度，在惰性气氛下，将1-{2-[(1-乙基丙基)氨基]-乙基}-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯溶于60cm3甲苯中。在5分钟期间，将6.35cm3的2M三甲基铝的甲苯溶液倾倒在反应混合物上。在100℃在搅拌同时加热该反应混合物18小时，然后冷却至20℃。然后将其倾倒在冰/水/乙酸乙酯混合物上。水相用三次40cm3乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，然后用40cm3氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓缩。获得的粗产物(1.55g)通过快速色谱分离法在二氧化硅(柱：70g；粒度：15-40μm；洗脱剂：50％环己烷-50％乙酸乙酯)上进行纯化。在减压下浓缩级分后，获得0.43g 2-(1-乙基丙基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]-吡嗪-1(2H)-酮。
·MS-EI：206(+)＝M(+)
·NMR：0.94(t，J＝7.5Hz，6H)1.39-1.56(m，4H)3.43(m，2H)4.12(m，2H)4.36(m，1H)6.13(dd，J＝3.8，2.5Hz，1H)6.60(dd，J＝3.8，1.5Hz，1H)6.95(dd，J＝2.5，1.5Hz，1H)
10.1.3：6-溴代-2-(1-乙基丙基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮
在接近于20℃的温度下，将0.42g 2-(1-乙基丙基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮溶于42cm3四氯化碳中。将363mg N-溴琥珀酰亚胺加入到该溶液中。在环境温度下维持搅拌18小时。该反应混合物使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓缩。获得的固体残留物通过快速色谱分离法在二氧化硅(柱：90g；粒度：15-40μm；洗脱剂：90％二氯甲烷-10％乙酸乙酯)上进行纯化。在减压下浓缩级分后，获得0.5g 6-溴代-2-(1-乙基丙基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮。
·MS-EI：284(+)79Br＝M(+)
·NMR：0.79(t，J＝7.3Hz，6H)1.38-1.57(m，4H)3.49(m，2H)4.04(m，2H)4.33(m，1H)6.31(d，J＝3.9Hz，1H)6.69(d，J＝3.9Hz，1H)
10.1.4：2-(1-乙基丙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酸
在接近于20℃的温度下，在搅拌下的并用一氧化碳吹扫的三颈烧瓶中依次引入490mg 6-溴代-2-(1-乙基丙基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮，15cm3二甲基甲酰胺，0.75cm3水，0.641g乙酸钾，285mg碘化钾，39mg醋酸钯和91mg三苯基膦。使反应混合物经受一氧化碳鼓泡，然后在100℃加热6小时30分钟。将反应混合物冷却至20℃并且搅拌20小时。该二甲基甲酰胺使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行蒸发。将获得的油质残留物溶解在80g冰和80cm3乙酸乙酯中。pH用15cm3 1M氢氧化钠进行碱化。在倾析后，水相用2次40cm3乙酸乙酯洗涤。然后在搅拌下用5M盐酸溶液进行酸化(pH＝1)，然后用三次40cm3乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，然后用30cm3氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓缩。获得0.31g 2-(1-乙基丙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酸。
·MS-EI：250(+)＝M(+)
·NMR：0.80(t，J＝7.4Hz，6H)1.35-1.60(m，4H)3.49(m，2H)4.35(m，1H)4.51(m，2H)6.67(d，J＝4.1Hz，1H)6.82(d，J＝4.1Hz，1H)12.55(未分解宽峰m，1H)
10.1.5：N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]-2-(1-乙基丙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺
在接近于20℃的温度下，向150mg 2-(1-乙基丙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酸，247mg(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丁-2-醇盐酸盐，12.2mg羟基苯并三唑和144mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺在15cm3二氯甲烷中的悬浮液倾倒0.410cm3 N，N-二异丙基乙胺。保持搅拌该溶液72小时。将30cm3二氯甲烷和15cm3水加入到反应介质中。水相用15cm3二氯甲烷进行萃取。合并有机相，然后用10cm3氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓缩。520mg获得的产物通过快速色谱分离法在二氧化硅(柱：70g；粒度：20-40μm，球状；洗脱剂：95％二氯甲烷-5％甲醇然后90％二氯甲烷-10％甲醇)上纯化。在减压下浓缩级分后，获得163mg N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]-2-(1-乙基丙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺。
·LC-MS-DAD-ELSD：571(+)＝(M+H)(+)
·NMR：0.77(宽峰t，J＝7.3Hz，6H)1.37-1.56(m，4H)2.52-2.80(m，3H)3.05(dd，J＝13.9，3.6Hz，1H)3.37(t，J＝6.0Hz，2H)3.62(宽峰m，1H)3.80(S，2H)4.07(m，1H)4.22-4.44(m，3H)4.96(宽峰d，J＝4.8Hz，1H)6.58(d，J＝4.1Hz，1H)6.72(dd，J＝4.1Hz，1H)7.12(m，1H)7.21(m，4H)7.45-7.58(m，2H)7.62(宽峰d，J＝7.6Hz，1H)7.69(宽峰s，1H)8.09(d，J＝8.7Hz，1H)
10.2：盐
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]-2-(1-乙基丙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐(1∶1)。
在接近于20℃的温度，将155mg N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]-2-(1-乙基丙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺溶于1.5cm3乙醚中。在搅拌同时，在氩气下，在5℃温度加入0.5cm3在二噁烷中的4M盐酸溶液。沉淀该反应混合物。加入5cm3乙醚。保持搅拌10分钟，然后停止搅拌以除去上清液。再加入2cm3乙醚，然后再除去。该操作进行三次。最后的悬浮液在减压(5kPa)下进行浓缩。获得162mg白色固体形式的N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)-苄基]氨基}丙基]-2-(1-乙基丙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐(1∶1)。
·熔点：178℃
·NMR：0.77(t，J＝7.5Hz，3H)0.78(t，J＝7.5Hz，3H)1.47(m，4H)；2.79(dd，J＝11.0和14.0Hz，1H)2.86(m，1H)；3.10(m，1H)；3.15(dd，J＝3.0和14.0Hz，1H)；3.41(部分被掩蔽m，2H)；3.88(m，1H)；4.01(m，1H)；4.22-4.44(m，5H)；5.90(未分解极宽峰m，1H)；6.63(d，J＝4.0Hz，1H)；6.82(d，J＝4.0Hz，1H)；7.14(m，1H)；7.23(m，4H)；7.65(t，J＝7.5Hz，1H)；7.76(d，J＝7.5Hz，1H)；7.85(d，J＝7.5Hz，1H)；7.97(s，1H)；8.21(d，J＝9.0Hz，1H)；8.97(未分解宽峰m，1H)；9.33(未分解宽峰m，1H).
·LC-MS-DAD-ELSD：569(+)＝(M+H)(-)；615(-)＝(M+甲酸-H)(-)；571(+)＝(M+H)(+)
实施例11：
11.1：碱N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-7-甲酰胺
11.1.1：1-(3-溴丙基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
在惰性气氛下，在接近于20℃的温度下搅拌5.15g吡咯-2-甲酸乙酯，18cm3 1，3-二溴丙烷，22cm3浓缩氢氧化钠和11.93g四丁基溴化铵48小时。将80cm3二氯甲烷和80cm3水加入到反应介质中。用三次40cm3二氯甲烷萃取该水相。合并有机相，然后用50cm3氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓缩。获得的50g获得的油状物通过快速色谱分离法在二氧化硅上(柱：400g；粒度：15-40μm；洗脱剂：100％二氯甲烷)进行纯化。在减压下浓缩级分后，获得9.8g 1-(3-溴丙基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯。
·MS：259(+)79Br＝M(+)
·1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 1.27(t，J＝7.1Hz，3H)2.22(m，2H)3.40(t，J＝6.7Hz，2H)4.21(q，J＝7.1Hz，2H)4.38(t，J＝6.7Hz，2H)6.12(dd，J＝3.9，2.5Hz，1H)6.87(dd，J＝3.9，2.0Hz，1H)7.14(dd，J＝2.5，2.0Hz，1H)
11.1.2：1-{3-[(1-丙基丁基)氨基]丙基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
在惰性气氛下，在70℃搅拌7g 1-(3-溴丙基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯、9.3g 4-氨基庚烷，4.46g碘化钾和140cm3乙腈20小时，然后冷却至接近于20℃的温度。该反应混合物使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓缩。然后将100cm3二氯甲烷和100cm3水加到浓缩残留物中。用三次50cm3二氯甲烷萃取该水相。合并有机相，然后用40cm3氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓缩。获得的产物通过快速色谱分离法在二氧化硅(柱：400g；粒度：15-40μm；洗脱剂：75％庚烷-25％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯梯度)上进行纯化。在减压下浓缩该级分后，获得5.87g 1-{3-[(1-丙基丁基)氨基]丙基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯。
·MS-EI：294(+)＝M(+)；251(+)＝M(+)-C3H7
·1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d ppm 0.85(t，J＝6.9Hz，6H)1.13-1.35(m，11H)1.76(m，2H)2.28-2.44(m，3H)4.19(q，J＝7.1Hz，2H)4.32(t，J＝6.9Hz，2H)6.08(dd，J＝2.5，1.8Hz，1H)6.83(dd，J＝3.9，1.8Hz，1H)7.10(dd，J＝2.5，1.9Hz，1H)
11.1.3：2-(1-丙基丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-1-酮
在接近于20℃的温度下，在惰性气氛下将5.85g 1-{3-[(1-丙基丁基)氨基]丙基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯溶于150cm3甲苯中。在5分钟期间，将29.8cm3的2M三甲基铝的溶液的甲苯溶液倾倒在反应混合物上。在100℃在搅拌下加热该反应混合物20小时，然后冷却至接近于20℃的温度。然后将其倾倒在200g冰和100cm3乙酸乙酯上。在Célite 545丸(culot)上过滤获得的悬浮液。用三次40cm3乙酸乙酯萃取该水相。合并有机相，然后用40cm3水、40cm3氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓缩。获得的4.71g粗产物通过快速色谱分离法在二氧化硅(柱：200g；粒度：15-40μm；洗脱剂：100％二氯甲烷至80％二氯甲烷-20％乙酸乙酯梯度)上进行纯化。在减压下浓缩级分后，获得2.97g 2-(1-丙基丁基)-2，3，4，5-四氢吡咯并[1，2-a][1，4]-二氮杂-1-酮。
·MS-EI：248(+)＝M(+)；249(+)＝(M+H)(+)
·1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d ppm 0.88(t，J＝7.3Hz，6H)1.13-1.34(m，4H)1.35-1.58(m，4H)1.98(m，2H)3.13(t，J＝6.7Hz，2H)4.11(t，J＝6.7Hz，2H)4.46(m，1H)6.02(m，1H)6.48(m，1H)6.88(宽峰s，1H)
11.1.4：7-溴代-2-(1-丙基丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-1-酮
在接近于20℃的温度下，将1.5g 2-(1-丙基丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-1-酮溶于120cm3四氯化碳中。将1.075g N-溴琥珀酰亚胺加入到溶液中。维持搅拌3小时。该反应混合物使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓缩。获得的固体残留物通过快速色谱分离法在二氧化硅上(柱：200g；粒度：15-40μm；洗脱剂：90％二氯甲烷-10％乙酸乙酯)进行纯化。在减压下浓缩级分后，获得1.92g 7-溴代-2-(1-丙基丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-1-酮。
·MS-EI：326(+)79Br＝M(+)
·1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d ppm 0.88(t，J＝7.2Hz，6H)1.12-1.33(m，4H)1.35-1.56(m，4H)1.97(m，2H)3.12(t，J＝6.7Hz，2H)4.11(t，J＝6.7Hz，2H)4.45(m，1H)6.23(d，J＝3.9Hz，1H)6.56(d，J＝3.9Hz，1H)
11.1.5：1-氧代-2-(1-丙基丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-7-甲酸
在接近于20℃的温度下，在被搅拌的并且用一氧化碳吹扫的三颈烧瓶中依次引入1g 7-溴代-2-(1-丙基丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-1-酮、25cm3二甲基甲酰胺、2.5cm3水、1.14g乙酸钾、102mg碘化钾、275mg乙酸钯和640mg三苯基膦。使反应混合物经受一氧化碳鼓泡，然后在100℃加热7小时。将其冷却至20℃以在Célite545丸(culot)上过滤。该滤液使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行蒸发。将获得的油质残留物溶解在40g冰和40cm3乙酸乙酯中。用5M氢氧化钠使pH升至10。在倾析后，水相用三次40cm3乙酸乙酯洗涤然后在Célite 545丸(culot)过滤。然后在搅拌下滤液用5M盐酸溶液进行酸化(pH＝1)，然后用三次40cm3乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，然后用30cm3氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓缩。获得的产物(1g)通过快速色谱分离法在二氧化硅上(柱：90g；粒度：15-40μm；洗脱剂：95％二氯甲烷-5％甲醇)进行纯化。在减压下浓缩级分后，获得0.74g 1-氧代-2-(1-丙基丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-7-甲酸。
·MS-EI：292(+)＝M(+)
·1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 0.88(t，J＝7.2Hz，6H)1.25(m，4H)1.46(m，4H)1.99(m，2H)3.11(t，J＝6.7Hz，2H)4.51(m，1H)4.62(t，J＝6.7Hz，2H)6.47(d，J＝4.1Hz，1H)6.79(d，J＝4.1Hz，1H)12.59(未分解宽峰m，1H)
1.1.6：N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-7-甲酰胺
在接近于20℃的温度下，向200mg 1-氧代-2-(1-丙基丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-7-甲酸、281mg(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丁-2-醇盐酸盐(1∶1)、14mg羟基苯并三唑和164mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在25cm3二氯甲烷中的悬浮液倾倒0.468cm3 N，N-二异丙基乙胺。在20℃在惰性气氛下保持搅拌该获得的溶液3小时30分钟。将25cm3二氯甲烷和15cm3水加入到反应介质中。有机相用20cm3氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓缩。获得的产物通过快速色谱分离法在二氧化硅(柱：15g；粒度：20-40μm，球状；洗脱剂：95％二氯甲烷-5％甲醇至90％二氯甲烷-10％甲醇梯度)上进行纯化。在减压下浓缩级分后，获得206mg N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-7-甲酰胺。
·LC-MS-DAD-ELSD：611(-)＝(M-H)(-)；657(-)＝(M+甲酸-H)(-)；613(+)＝(M+H)(+)
·1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)d ppm 0.86(t，J＝7.3Hz，3H)0.88(t，J＝7.3Hz，3H)1.15-1.30(m，4H)1.34-1.51(m，4H)1.86(m，2H)2.46-2.77(部分被掩蔽m，3H)2.93-3.14(m，3H)3.61(m，1H)3.73-3.86(m，2H)4.03(m，1H)4.22(m，1H)4.35(m，1H)4.47(m，1H)4.98(d，J＝5.9Hz，1H)6.39(d，J＝3.9Hz，1H)6.54(d，J＝3.9Hz，1H)7.12(m，1H)7.21(m，4H)7.47-7.58(m，2H)7.62(宽峰d，J＝7.5Hz，1H)7.69(宽峰s，1H)8.08(d，J＝9.0Hz，1H)
11.2：盐
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-7-甲酰胺盐酸盐(1∶1)
在接近于20℃的温度下，将200mg N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-7-甲酰胺溶于2.5cm3乙醚中。在氩气下，在5℃温度下在搅拌同时加入0.6cm3在二噁烷中的4M盐酸溶液。反应混合物部分地沉淀。然后悬浮液在减压(5kPa)下进行浓缩。加入3cm3乙醚。搅拌该悬浮液15分钟，然后停止搅拌并且除去上清液。该操作进行两次。最后的悬浮液在减压(5kPa)下进行浓缩。获得183mg白色固体形式的N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}-丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]-二氮杂-7-甲酰胺盐酸盐(1∶1)。
·1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 0.86(t，J＝7.5Hz，3H)0.88(t，J＝7.5Hz，3H)；1.15-1.30(m，4H)；1.44(m，4H)；1.88(m，2H)；2.77(dd，J＝11.0和14.0Hz，1H)；2.87(m，1H)；2.96-3.17(m，4H)；3.87(m，1H)；3.97(m，1H)；4.17(m，1H)；4.31(m，2H)；4.41-4.53(m，2H)；5.92(未分解宽峰m，1H)；6.44(d，J＝4.0Hz，1H)；6.62(d，J＝4.0Hz，1H)；7.14(m，1H)；7.24(m，4H)；7.65(t，J＝7.5Hz，1H)；7.76(d，J＝7.5Hz，1H)；7.86(d，J＝7.5Hz，1H)；7.96(s，1H)；8.18(d，J＝9.0Hz，1H)；8.97(未分解宽峰m，1H)；9.32(未分解宽峰m，1H)
·LC-MS-DAD-ELSD：611(-)＝(M-H)(-)；657(-)＝(M+甲酸-H)(-)；613(+)＝(M+H)(+)
下面的表1举例说明了根据本发明的化合物的一些实例的化学结构和物理性质。在该表中：
-熔点(℃)代表化合物的熔点(摄氏温度)；
-在“盐”栏中，“-”代表游离碱形式的化合物，而“HCl”代表盐酸盐形式的化合物，括号内的比率为(酸∶碱)比率；
-R3代表三氟甲基；
-Me和Et分别地代表甲基和乙基；和
-“nd”：未测定。
在表中描述的化合物根据前面描述的方法进行制备。
表格1

  化合物  R1  W  p  R2  R4，R5  R6  熔点(℃)  盐  1  BOC-  -CH2-  2  H-  -CH2CH2-  8-COOMe  136   -  2  BOC-  -CH2-  2  H-  -CH2CH2-  8-COOH  134,5   -  3  H-  -CH2-  2  H-  -CH2CH2-  8-COOH  196  HCl(2∶1)  4  BOC-  -CH2-  2  H-  -CH2CH2-  8-CON(Et)2  nd(a)  -  5  H-  -CH2-  2  H-  -CH2CH2-  8-CON(Et)2  143  HCl(2∶1)  6  MeSO2-  -CH2-  2  H-  -CH2CH2-  8-CON(Et)2  nd(b)  -  7  (n-C3H7)2CH-  C＝O  2 3，5-二氟  -CH2CH2-  H-  183  HCl(1∶1)  8  (n-C3H7)2CH-  C＝O  2  H-  -CH2CH2-  H-  176  HCl(1∶1)  9  (n-C3H7)2CH-  C＝O  2  H-  H-，H-  H-  168  HCl(1∶1)  10  Et2CH-  C＝O  2  H-  H-，H-  H-  178  HCl(1∶1)  11  Et2CH-  C＝O  3  H-  H-，H-  H-  nd(a)  HCl(1∶1)

(a)通过1H NMR谱和通过与质谱仪联用的液相色谱进行表征
(b)通过1H NMR谱进行表征
根据本发明的化合物作为药理学试验对象，该试验能够测定它们对于β-分泌酶活性的抑制效果。
试验在于测量通过本发明化合物的β-分泌酶活性的体外抑制。
测量的β-分泌酶活性对应于通过在果蝇细胞中表达产生的人类BACE1天冬酰基-蛋白酶的纯化重组体形式的活性(后者在C末端包含六组氨酸标记物)。纯化的酶在包含NaCl(0.45M)、MnCl2(0.9mM)、CaCl2(0.9mM)、α-D-甲基甘露糖苷和10％甘油的pH7.5的TRIS缓冲液(18mM)中进行调节并且保存在-80℃直到使用。
BACE1活性根据被称为FS1的荧光肽底物的裂解进行测量，其最初由Ermolieff等人描述(2000，Biochemistry，39，12450-12456)，并基于通过荧光共振能量转移(FRET)的原理；FS1肽的裂解根据由EDANS基团(或5-[(2-氨基乙基)氨基]-萘-1-磺酸)发射的荧光信号的增大进行测量。
试验在96孔微量培养板中进行以便测定本发明产物的酶活性抑制。将底物FS1在100％二甲基亚砜(DMSO)以1mM浓度进行溶解并且存储在-20℃直到使用。待试验产物的稀释在DMSO中使用10mM存储液进行制备。终浓度为0.003-10μm的本发明产物在37℃用底物FS1(终浓度5μM)和纯化的酶(终浓度10nM)在包含0.02％CHAPS洗涤剂和200nMNaCl的pH4.5乙酸钠缓冲液(0.1M)中进行温育45分钟。DMSO的最终百分比不超过7％。当温育完成时，在分光荧光计中在355nm的激发波长和509nm的发射波长测量荧光。对于每个试验产品浓度，当底物FS1仅仅用酶进行温育时，荧光信号与获得的最大信号进行比较。
然后通过测量CI50(产生50％酶活性抑制的产物浓度)使用非线性回归分析(计算机应用软件XIfit，IDBSTM)评价本发明产物的抑制活性。
CI50值为0.1-5μM。
例如化合物No.5、7、9和11显示出分别地为0.31；0.48；0.37和1.40μM的CI50。
因此显而易见的是，根据本发明的化合物具有对于β-分泌酶活性的抑制活性。
根据本发明的化合物因此可以用于制备药物，特别地抑制Aβ产生的药物。
因此，根据本发明另一方面，其另一目的为药物，其包含式(I)化合物或该化合物与可药用酸的加成盐，或式(I)化合物的水合物或溶剂化物。
这些药物可以用于治疗学中，特别是治疗和预防与产生Aβ肽有关的疾病，其中可以提到神经变性疾病，如阿尔茨海默氏病、帕金森症、亨廷顿病、Creutzfeldt-Jakob病，唐氏综合征(syndrome de Down)，路易体痴呆、老年性痴呆，额颞痴呆、大脑系统性淀粉样变性(cérébrale et systémique)、轻度认知损害、大脑淀粉样血管病、原发和次发性记忆障碍、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、外周神经病变、糖尿病性神经病变、偏头痛、情感性精神障碍、抑郁症、焦虑、血管疾病，如动脉粥样硬化，脑血管局部缺血、肿瘤和细胞增殖病症。
这些药物特别地用于治疗和预防神经变性疾病，如阿尔茨海默氏病、帕金森症、唐氏综合征、路易体痴呆、老年性痴呆、额颞痴呆、大脑系统性淀粉样变性、轻度认知损害、大脑淀粉样血管病、原发性和次发性记忆障碍和脑血管局部缺血。
根据本发明的另一个方面，其涉及药物组合物，其包含根据本发明的化合物作为活性成分。
这些药物组合物包含有效剂量的至少一种根据本发明的化合物，或可药用盐，所述化合物的水合物或溶剂化物，以及至少一种可药用赋形剂。
根据药物形式和期望给药方法，所述赋形剂从本领域的技术人员已知的通常赋形剂中进行选择。
在用于口腔、舌下、皮下、肌内、静脉内、体表、局部、气管内、鼻内、经皮或者直肠给药的本发明药物组合物中，上面式(I)的活性成分或者它的任选的盐、溶剂化物或者水合物可以是以单位给药形式，与传统的药物赋形剂的混合，向动物和人类给药以预防或者治疗上述障碍或疾病。
合适的单位给药形式包括口腔途径形式，如片剂、软或硬胶囊、粉末、颗粒和口服溶液或悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内、鼻内给药形式，通过吸入、体表、经皮、皮下、肌内或静脉内的给药形式，直肠给药形式和植入物。对于体表施用，可以在乳膏、凝胶、药膏或洗液中使用根据本发明的化合物。
举例来说，根据本发明的化合物的单位给药形式(呈片剂形式)可以包含以下组分：
根据本发明的化合物        50.0mg
甘露醇                    223.75mg
交联羧甲基纤维素钠        6.0mg
玉米淀粉                  15.0mg
羟丙基甲基纤维素          2.25mg
硬脂酸镁                  3.0mg
根据本发明另一方面，其还涉及治疗如上所指出的病状的方法，其包括向患者给药有效剂量的根据本发明的化合物或者它的可药用盐或者它的水合物或者它的溶剂化物中的一种。

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《1,2,3,4四氢吡咯并1,2A吡嗪6甲酰胺衍生物和2,3,4,5四氢吡咯并1,2A1,4二氮杂7甲酰胺衍生物、其制备和治疗用途.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《1,2,3,4四氢吡咯并1,2A吡嗪6甲酰胺衍生物和2,3,4,5四氢吡咯并1,2A1,4二氮杂7甲酰胺衍生物、其制备和治疗用途.pdf（38页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。

本发明涉及通式(I)的1，2，3，4-四氢吡咯并1，2-a吡嗪-6-甲酰胺衍生物和2，3，4，5-四氢吡咯并1，2-a1，4-二氮杂-7-甲酰胺衍生物：其中R1代表氢原子、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(CH2)n-(C1-C6)链烯基、(CH2)n-(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷基-Z-(C1-C6)烷基，其中Z代表选自O、N和S(O)m的杂原子，或R1代表COOR、S(O)。

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