本发明是关于新的4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺衍生物及它们的酸加成盐。这些化合物作为保护胃的药剂，主要用于治疗和预防溃疡病。 已知4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a 〕嘧啶衍生物具有止痛和影响中枢神经系统的其他功能(GB-PS No1209946；US-PS No.4291036；DE-OS No2414751)。这些化合物中最有用的一个代表化合物是1，6-二甲基-3-乙氧羰基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶甲基硫酸盐〔Arzneimittelforschung 22，815(1972)〕，该化合物在临床中用作止痛药。其它衍生物证明具有较好的抗动脉硬化(DE-OS No2705775)，抗过敏及抗气喘(BE-PS Nos873192和873194)、抗炎症(DE-OSNos2728198和2526983，Arzneimittel-forschung 29.766(1979)〕，对心血管病〔San-kyo Kenkyusho Nempo29，75(1977)〕及选择性血清-2受体阻断(US-PS No.4342870)均具有疗效。对四氢化和六氢化-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸衍生物的抗溃疡作用亦有报导(Drugs Exptl.Clin.Res，11，493(1985)，ibidem，13，253(1987)〕。某些不饱和的4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸衍生物显示出具有止痛作用，但由于其双环的水解不稳定性而无法使用(Magyar Ke′mikusok Lapja31，281(1976)〕。
具体而言，本发明是关于新的，具有下列通式(I)的4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺衍生物及其可用作药物的酸加成盐和含有这些化合物药物的制法。
式中：
R表示可随意被C1-4烷氧羰基取代的C1-12烷基基团；C3-9环烷基，金刚烷基(adamantyl)或随意取代的苯基；
R1表示氢或C1-4烷基基团，或者
R和R1一起形成-(CH2)n-链，其中n为4，5或6；
R2表示氢、C1-4烷基或卤素；
R3表示氢或C1-4烷基；
m是0或1。
这里所用的术语“C1-12烷基”或“C1-4烷基”是指直链或支链的饱和脂肪烃基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和新戊基；术语“C3-9环烷基”是指可随意带有烷基基团的饱和脂环烃基基团，如环丙基、甲基环丙基、环丁基、2，3-二甲基环丁基或环己基基团；术语“随意取代的苯基”是指苯基、或被卤素、C1-4烷基、C2-5烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基、C1-4烷氧基羰基或羧基基团，单位或多位取代地苯基基团，或被亚甲二氧基取代的苯基基团；术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘原子。
通式为(I)的化合物与可用于药物的有机和无机酸形成酸加成盐(如氢氯化物类、氢溴化物类，氢碘化物类、硫酸盐类、硝酸盐类、过氯酸盐类和磷酸盐类；还有甲磺酰盐类、马来酸盐类、琥珀酸盐类、醋酸盐类、酒石酸盐类、乳酸盐类、富马酸盐类和柠檬酸盐类)。
本发明的另一个目的是提供制备通式(I)的新化合物(该通式中R、R1、R2、R3和m的定义同上)及其可用于药物的酸加成盐的方法。该方法包括：
a)使通式(II)的4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸酯与通式(III)的胺反应，其中R2、R3和m的定义同上；R4表示C1-4烷基；
其中R和R1的定义同上，或者
b)使通式(IV)的4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-混合羧酸酐与通式(III)的胺〔该通式(II)中R和R1定义同上〕反应，
其中R2、R3和m定义同上，R5表示C1-4烷基或苄基；
必要时，可使由此得到的通式(I)化合物(该通式(I)中R、R1、R2、R3和m的定义同上)与可入药的酸反应转化成相应的盐，或者，必要时，可将该化合物从其盐中释放出来，或者，必要时，将该化合物从其一种盐中释放出来，并用已知方法将其转化成另一种盐。
根据本发明方法a)最好在溶剂存在下进行，通常在酰胺化反应中使用有机溶剂。可根据反应试剂的性质选择反应温度，反应可在室温或溶剂的沸点温度下进行，但也可用其它温度。必要时，也可在非大气压力下进行反应，最好在超压下进行。用混溶于水的有机溶剂，如醇溶剂时，反应混合物中可含有随意量的水。在某些情况下，用水稀释反应混合液，可使生成的通式(I)化合物沉淀析出，然后过滤回收，也可先将溶剂蒸出，再使残留物进行重结晶，分离出该化合物。
根据本发明方法b)中，用通式(V)的羧酸和通式(VI)的氯甲酸酯作原料，通过公知方式在原位制出通式(IV)的化合物〔该通式(IV)中R2、R3和m的定义同上，R5表示C1-4烷基或苄基〕，
其中R2和R3定义同上，
Cl-COOR5 (VI)
其中R5定义同上。
根据方法b)的一种实施方案，使通式(V)的化合物溶于有机溶剂，最好是氯代烃(最优选的是氯仿)或醚(最优选的是二恶烷或四氢呋喃)中，加入三烷基胺，最好是三乙胺或三丁基胺后，在-30℃到50℃，最好-20℃到0℃之间，向该溶液滴加通式(VI)的一种化合物，最好是甲基、乙基、苄基或异丁基的氯甲酸酯。然后向生成的通式(IV)(该通式中R5定义同上)化合物滴加通式(III)的一种胺(必要时，用上面定义的溶剂配成溶液，或用其酸加成盐，与三烷基胺，最好与三乙基胺或三丁基胺一起滴加)，在上面定义的温度范围内搅拌反应混合液，然后使其升温到室温，依次用碳酸氢钠水溶液和水洗涤。干燥后，蒸发反应混合液，用适宜溶剂使残留物重结晶。
a)和b)两种方法中所用反应试剂之比可任意加以选择。最好使1mol通式(II)或(IV)的化合物(该通式中R2、R3、R4和R5定义同上)与1-10mol通式(III)的胺(该通式中R和R1定义同上)反应。
用作原料的一部分含桥头氮的化合物是公知的。从文献〔Arnzeimittelforschung 22，815(1972)〕中可查到或用相似方法制出通式(II)和(V)的原料化合物。通式(III)的胺及通式(VI)的化合物可从市场购到。
通式(I)和(II)的化合物的毒性很小，其对小白鼠和老鼠口服LD50量一般高于250mg/kg。
通式(I)的化合物及其可用作药物的盐具有显著的保护胃的功效，对胃和小肠都可发挥保护和治疗作用。采用通常用于测定抗致溃疡作用的标准试验来论证通式(I)化合物的活性。
作为实例，表I示出用0.5ml混合液对老鼠诱发的胃溃疡的效应，其中混合物含有96％的乙醇和盐酸，两者的体积比为1∶0.02。〔对于所用方法，参见Gastroenterology 77，433(1979)〕。
表I
本发明化合物对老鼠由96％的含盐酸
乙醇诱发胃粘膜损伤的保护作用化合物 口服量 对胃溃疡
mg/kg 抑制率％N-叔戊基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺 50 77N-异丙基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺 50 95N-新戊基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺 100 486-甲基-4-氧-3-吡咯烷基-羧基-4 H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶 50 53N，6-二甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺 100 48N-丙基-6-甲基-4-氧-4 H-吡啶 并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺 12.5 69
作为实例，表2示出本发明化合物抗消炎痛诱发溃疡〔Arch、Int.pharmacoly n.11，113(1964)〕的作用。
表II
对老鼠消炎痛诱发胃粘膜损伤的抑制作用化合物 口服量 对胃溃疡
mg/kg 抑制率％6-甲基-4-氧-3-吡咯烷基-羧基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶 50 46N，6-二甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺 50 64N-叔辛基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺 50 15N-叔戊基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺 100 38N-新戊基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺 50 43N-异丙基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺 100 88N-丙基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕啶啶-3-羧基酰胺 12.5 48
下面实例具体说明N-丙基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺对老鼠消炎痛诱发生成十二指肠溃疡的抑制作用。连续4天按50mg/kg剂量服用该化合物，第二天按15mg/kg口服剂量给未饿死的老鼠服用消炎痛。服消炎痛后第三天，用Tsuromi方法〔J.Pharm Dyn，3，659(1980)〕在小肠查出溃疡。与对比试验比较，本发明化合物对形成溃疡的抑制率为58％。
通式(I)的化合物或其盐可以组合物形式用于治疗过程，组合物中含有与惰性固体或液体的无机或有机载体混合的活性成分。可采用制药工业上公知的方法配制这些组合物。
可将组合物制成口服药或非肠道用药，如片剂、糖衣丸、胶囊或可持续释放药性的其它形式。组合物中可含有适宜的固体稀释剂或载体，无菌水溶剂或无毒性有机溶剂。制成口服药的组合物可辅以适合于这一目的甜味剂或调味(其香)剂。
口服片剂中可含有：载体如乳糖、柠檬酸钠、或碳酸钙；崩解剂如淀粉或藻酸；滑动剂如滑石粉、十二烷基硫酸钠，或硬脂酸镁。胶囊中的载体可以是如乳糖或聚乙二醇。悬浮水溶液可含有乳化剂或悬浮剂。悬浮有机溶液中的稀释剂可是丙三醇、乙醇、氯仿等等。
非肠道用组合物是是活性成份与适宜介质如花生油、芝麻油、聚丙二醇或水配制的溶液或悬浮液。
本发明药物组合物中活性成份的含量可在很宽范围内变化，可从0.005-99％。
活性成份的日服用量也可在较宽范围内变化，视疾病的严重程度，病人的年龄和体重，组合物的配方，及所用活性成份的有效性等因素而变。口服时，活性成份的日服用量一般为0.05-15mg/kg，一次或分次服用。但实际上这仅是参考性数据，根据实际情况需要和医生开的处方，可增加或减少日服用量。适当时，也可采用与上面使用形式不同的组合物(配方)。
下面用非限定性实例进一步详细说明本发明。
例1
制备N，6-二甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺
在搅拌下，用冰盐将由480ml氯仿、16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸和12.4ml(0.088mol)三乙胺组成的混合液冷至-10℃以下。在-20℃，10分钟内，向上述混合液滴加溶有6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯的40ml氯仿。搅拌5分钟后，在-18℃，30分钟内，在将80ml含有2.5g(0.08mol)甲酰胺(其制备将三乙胺加入盐酸甲胺的氯仿溶液中)的氯仿溶液滴加到反应混合液中。在-10℃以下搅拌1小时后，将反应混合物置于冰箱内过夜。第二天，每次用140ml，5％碳酸氢钠溶液洗涤反应混合液3次，再用140ml水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，然后减压蒸发。蒸出的残余物与150ml10％盐酸一起在室温下搅拌—小时，滤出10g沉淀出的原料6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸。用20％氢氧化钠溶液将滤液的pH值调到9，然后每次用100ml氯仿萃取3次。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥蒸发。蒸出的残余物用乙醇重结晶，得到3.2g(45.5％)柠檬黄色标题产物，m.p：208-210℃。分析：
C11H11N3O2的计算值：C60.82；H5.10；
N19.34％；
实验值：C60.91；H5.18；
N19.31％
例2
制备N-丙基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺
用冰盐将含16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、12.4ml(0.088mol)三乙胺480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-10℃下，20分钟内，向上述混合液滴加6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液。搅拌5分钟后，在-15℃，30分钟内，再滴加80ml含5.2g(0.088mol)丙胺的氯仿溶液，并在-10℃以下，搅拌1小时。将该混合液置于冰冷却条件下过夜。作为进一步处理，每次用150ml5％碳酸氢钠溶液洗涤该氯仿混合液3次，再每次用150ml水洗3次。用无水硫酸钠干燥氯仿相，过滤、蒸发，用乙醇重结晶后得到16.8g(85.6％)黄色结晶的标题产物，m.p：158-160℃。
分析：C13H15N3O2的计算值：C63.66；H6.16；
N17.13％
实验值：C63.72；H6.24
N17.34％
例3
制备N-异丙基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺
用冰盐将16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a 〕嘧啶-3-羧酸、12.4ml(0.088mol)三乙胺，和480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-12℃到-16℃之间，30分钟内，向上述混合液滴加6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液。搅拌5分钟后，在-15℃，40分钟内，再滴加80ml溶有5.2g(0.088mol)异丙胺的氯仿。将混合液在上述温度下搅拌1小时后，置于冰冷却条件下。作为进一步处理，每次用150ml 5％碳酸氢钠溶液洗涤该混合液3次，再每次用150ml水洗3次。用无水硫酸钠干燥后，过滤并蒸发该氯仿溶液，用乙醇重结晶得到13.2g(67.3％)黄色结晶的标题产物。m.p：165-169℃。分析：C13H15N3O2的计算值：C63.66；H6.16；
N17.13％
实验值：C63.57；H6.09；
N17.18％
例4
制备N-丁基-6-甲基-4-氧-4 H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺
用冰盐将16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸，12.4ml(0.088mol)三乙胺和480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-12℃到-15℃之间，15分钟内，向上述混合液滴加6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液。搅拌5分钟后，在-10℃到-15℃，50分钟内，再滴加80ml溶有6.43g(0.088mol)丁胺的氯仿。将反应混合液在上述温度下搅拌1小时后置于冰冷却条件下。作为进一步处理，每次用150ml 5％碳酸氢钠溶液洗涤该混合液3次，再每次用150ml水洗3次。
用无水硫酸钠干燥有机相，蒸发后得到14.9g(71.8％)黄色结晶的标题产物，m.p：127-130℃。分析：C14H17N3O2的计算值：C64.84；H6.61；
N16.20％
实验值：C64.78；H6.54；
N16.27％
?
制备N-叔丁基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺
用冰盐将16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸12.4ml(0.088mol)三乙胺和480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-20℃，20分钟内，向上述混合液滴加6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液。搅拌5分钟后在-18℃到-20℃，50分钟内，再滴加80ml溶有6.47g(0.088mol)叔丁胺的氯仿。在上述温度下搅拌反应混合液1小时后置于冰箱中过夜。作为进一步处理，每次用150ml 5％碳酸氢钠溶液洗涤上述混合液3次，再每次用150ml水洗3次。有机相经无水硫酸钠干燥、蒸发，用乙醇重结晶后，得到15.5g(74.7％)浅米色结晶的标题产物，m.p：164-166℃。分析：
C14H17N3O2的计算值：C64.85；H6.61；
N16.20％
实验值：C64.91；H6.75；
N16.32％。
例6
制备N-戊基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺
用冰盐将8.16g(0.04mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、6.2ml(0.044mol)三乙胺和240ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-15℃20分钟内，向上述混合液滴加4ml(0.042mol)氯甲酸乙酯和20ml氯仿的溶液。搅拌5分钟后，在-15℃，20分钟内，再滴加40ml溶有3.835g(0.044mol)正戊胺的氯仿。将反应混合液在-10℃以下搅拌1小时，在冰冷却条件下放置过夜。作为进一步处理，每次用100ml 5％碳酸氢钠溶液洗涤反应混合液3次，再每次用100ml水洗3次。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发后，用乙醇重结晶，得到6.1g(55.8％)的桔黄色结晶标题产物。m.p：112-116℃。分析：
C15H19N3O2的计算值：C65.91；H7.01；
N15.37％
实验值：C65.87；H7.13；
N15.45％
例7
制备N-新戊基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺
用冰盐将8.16g(0.04mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、6.2ml(0.044 mol)三乙胺和240ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-16℃，10分钟内，向上述溶液滴加3.25ml(0.04mol)氯甲酸甲酯和20ml氯仿的溶液。搅拌5分钟后，在-10℃，5分钟内，再滴加10ml溶有3.83g(0.044mol)新戊胺的氯仿。反应混合液在-10℃搅拌1小时后，每次用80ml5％碳酸氢钠溶液洗涤3次，再每次用80ml水洗3次。有机相经无水硫酸钠干燥、蒸发、再用乙醇重结晶后，得到6.8g(62.2％)黄色结晶的标题产物，m.p：191-194℃。分析：C15H19N3O2的计算值：C65.91；H7.01；
N15.37％
实验值：C65.89；H6.95；
N15.39％
例8
制备N-己基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺
用冰盐将16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、12.4ml(0.088mol)三乙胺和480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-11℃至-12℃之间，20分钟内，向上述混合液滴加6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液。搅拌5分钟后，在-12℃，35分钟内，再滴加80ml溶有8.9g(0.088mol)己胺的无水氯仿。反应混合液在上述温度下搅拌1小时后置于冰冷却条件下。作为进一步处理，每次用150ml 5％碳酸氢钠溶液洗涤反应混合液3次，再每次用150ml水洗3次。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发，再用乙醇重结晶后得到16.4g(71.3％)黄色结晶的标题产物，m.p：116-118℃。分析：C16H21N3O2的计算值：C66.87；H7.36；
N14.62％
实验值：C 66.77；H7.26；
N14.68％
例9
制备N-庚基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺
用冰盐将16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羰酸、12.4ml(0.088mol)三乙胺和480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-12℃至-15℃，20分钟内，将6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液滴入上述混合液中。搅拌5分钟后，在-11℃至-16℃之间，50分钟内，再滴入80ml溶有10.14g(0.088mol)庚胺的氯仿。反应混合液在上述温度下搅拌1小时后置于冰冷却条件下。作为进一步处理，每次用150ml 5％碳酸氢钠溶液洗涤反应混合液3次，再每次用150ml水洗3次。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发后得到17.0g(70.5％)桔黄色结晶的标题产物，m.p：118-120℃。分析：C17H23N3O2的计算值：C67.75；H7.69；
N13.94％
实验值：C67.87籋7.74；
N13.89％
例10
制备N-辛基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺
用冰盐将16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、12.4ml(0.088mol)三乙胺和480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-13℃到-16℃，25分钟内，向上述混合液滴加6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液。搅拌5分钟后，在-13℃至-16℃，40分钟内，再滴加80ml溶有11.37g(0.088mol)辛胺的氯仿。反应混合液在上述温度下搅拌1小时后置于冰冷却条件下过夜。作为进一步处理，每次用150ml 5％碳酸氢钠溶液洗涤反应混合液3次，再每次用150ml水洗3次。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发，再用乙醇重结晶后，得到15.4g(61.0％)黄色结晶的标题产物，m.p：108-110℃。分析：C18H25N3O2的计算值：C68.71；H7.99；
N13.32％
实验值：C68.71；H8.08；
N13.37％。
例11
制备N-叔辛基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺
用冰盐将16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、12.4ml(0.088mol)三乙胺和480mol氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-12℃至-18℃，20分钟内，向上述混合液滴加6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液。搅拌5分钟后，在-18℃至-15℃，40分钟内，再滴加80ml溶有11.37g(0.088mol)叔辛胺的氯仿。反应混合液在上述温度下搅拌1小时，置于冰冷却条件下过夜。作为进一步处理。每次用150ml 5％碳酸氢钠溶液洗涤反应混合液3次，再每次用150ml水洗3次。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发，再用乙醇重结晶后，得到16.1g(63.8％)浅黄色结晶的标题化合物.m.p：126-129℃。分析：C18H25N3O2的计算值：C68.54；H7.99；
N13.32％
实验值：C68.68；H8.04；
N14.40％
例12
制备N-叔戊基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺
用冰盐将8.16g(0.04mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧?3-羧酸、6.2ml(0.044mol)三乙胺和240ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-12℃至-17℃，15分钟内，向上述混合液滴加4ml(0.042mol)氯甲酸乙酯和20ml氯仿的溶液。搅拌5分钟后，在上述温度下，15分钟内，再滴加40ml溶有3.84g(0.044mol)叔戊胺的氯仿。反应混合液在约-10℃下搅拌1小时后，在冰冷却条件下放置过夜。作为进一步处理，每次用50ml 5％碳酸氢钠溶液洗涤反应混合液3次，再每次用50ml水洗3次。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发，用乙醇重结晶后，残余物慢慢变成晶状标题化合物，共5.9g(54％)，m.p：87-89℃。分析：C15H19N3O2的计算值：C65.90；H7.00；
N15.37％
实验值：C65.97；H7.11；
N15.47％
例13
制备N-环丙基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺
用冰盐将16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、12.4ml(0.088mol)三乙胺和480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-10℃至-17℃之间，25分钟之内，向上述混合液滴加6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液。搅拌5分钟后，在上述温度下，40分钟内，再滴加80ml含5.025g(0.088mol)环丙胺的氯仿。反应混合液在-10℃以下搅拌1小时后，在冰冷却条件下放置过夜。作为进一步处理，每次用150ml 5％碳酸氢钠溶液洗涤反应混合液3次，再每次用150ml水洗3次。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发、再用乙醇重结晶后，得到14.5g(74.5％)浅黄色结晶的标题产物，m.p：174-176℃。分析：C13H13N3O2的计算值：C64.18；H5.38；
N17.27％
实验值：C64.25；H5.42；
N17.21％
例14
制备N-环戊基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a 〕嘧啶-3-羧基酰胺
用冰盐将16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、12.4ml(0.088mol)三乙胺和480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-10℃，20分钟内，将上述混合液滴加6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液。搅拌5分钟后，在-15℃，30分钟内，再滴入溶有7.49g(0.088mol)环戊胺的80ml氯仿。反应混合液在-10℃以下搅拌1小时，置冰冷却条件下过夜。作为进一步处理，每次用150ml 5％碳酸氢钠洗涤反应混合液3次，再每次用150ml水洗3。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发，用乙醇重结晶后，得到14.3g(65.9％)黄色结晶的标题产物，m.p：158-160℃。分析：C14H17N3O2的计算值：C66.04；H6.31；
N15.49％
实验值：C66.34；H6.28；
N15.54％
例15
制备N-环己基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺
用冰盐将16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、12.4ml(0.088mol)三乙胺和480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-10℃，20分钟内，向上述混合液滴加6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液。搅拌5分钟后，在-15℃，30分钟内，再滴加溶有8.73g(0.088mol)环己胺的80ml氯仿。反应混合液在-10℃以下搅拌1小时后，置冰冷却条件下过夜。作为进一步处理，每次用150ml5％碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物3次，再每次用150ml水洗3次。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发，用乙醇重结晶，得到16.7g(73.2％)黄色结晶的标题产物，m.p：174-176℃。分析：C16H19N3O2的计算值：C67.35；H6.71；
N14.72％
实验值：C67.29；H6.67；
N14.78％
例16
制备N-环庚基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺
用冰盐将16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、12.4ml(0.088mol)三乙胺，和480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-10℃，20分钟内，向上述混合液滴加6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液。搅拌5分钟后，在-12℃至-15℃之间，40分钟内，再滴加溶有9.96g(0.088mol)环庚胺的80ml氯仿。反应混合液在-10℃以下搅拌1小时，置冰冷却条件下过夜。作为进一步处理，每次用150ml 5％碳酸氢钠溶液洗涤反应混合液3次，再每次用150ml水洗3次。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发，得到20.4g(85.2％)黄色结晶的标题产物，m.p：172-174℃。分析：
C17H21N3O2的计算值：C68.20；H7.07；
N1.03％
实验值：C68.27；H7.18
N14.10％
例17
制备N-苯基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺
用冰盐将16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、12.4ml(0.088mol)三乙胺和480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-10℃和-13℃之间，20分钟内，向上述混合液滴加6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液。搅拌5分钟后，在-10℃至-13℃之间，30分钟内，再滴加溶有9.19g(0.088mol)苯胺的80ml氯仿。反应混合液在-10℃以下搅拌1小时，置冰冷却条件下过夜。作为进一步处理，每次用150m l5％碳酸氢钠溶液洗涤反应混合液3次，再每次用150ml水洗3次。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发，用乙醇重结晶后，得到17.6g(78.8％)黄色结晶的标题产物，m.p：186-188℃。分析：
C16H13N3O2的计算值：C68.81；H4.69；
N15.04％
实验值：C68.87；H4.70；
N 15.10％
例18
制备N-(4-氟苯基)-6-甲基-4-氧-4 H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺
用冰盐将16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸，12.4ml(0.088mol)三乙胺和480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-12℃至-17℃，25分钟内，向上述混合液滴加6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液。搅拌5分钟后，在-13℃，30分钟内，再滴加溶有9.78g(0.088mol)4-氟苯胺的80ml氯仿。反应混合液在-10℃以下搅拌1小时后，置于冰冷却条件下过夜。作为进一步处理，每次用150ml5％碳酸氢钠溶液洗涤反应混合液3次，再每次用水洗3次。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发，用乙醇重结晶，得到18.3g(77％)黄色结晶的标题产物，m.p：202-204℃。分析：
C16H12N3O2的计算值：C64.64；H4.07；
N14.13％
实验值：C64.58；H4.11；N14.18％
例19
制备N-(4-氯苯基)-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺
用冰盐将16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、12.4ml(0.088mol)三乙胺和480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-10℃至-12℃之间，20分钟内，向上述混合液滴加6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液。搅拌5分钟后，在-10℃，35分钟内.再滴加溶有11.23g(0.088mol)4-氯苯胺的80ml氯仿。反应混合液在-10℃以下搅拌1小时后，置冰冷却条件下过夜。作为进一步处理，每次用150ml 5％碳酸氢钠溶液洗涤反应混合液3次，再每次用150ml水洗3次。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发，用乙醇重结晶，得到18.5g(73.7％)黄色结晶的标题产物，m.p：202-204℃。分析：
C16H12N3O2的计算值：C61.25；H3.85；
N13.39％
实验值：C61.36；H3.90；
N13.42％
例20
制备N-丙基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺
用冰盐将7.2g(0.0378mol)4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、62g(0.044mol)三乙胺和240ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-20℃，20分钟内，向上述混合液滴加3.25ml(0.044mol)氯甲酸甲酯和20ml氯仿的溶液。搅拌5分钟后，在-18℃，60分钟内，再滴加溶有2.6g(0.04mol)正-丙胺的80ml氯仿。在上述温度下搅拌反应混合液1小时后，置冰冷却条件下过夜。作为进一步处理，每次用70ml 5％碳酸氢钠溶液洗涤反应混合液3次，再每次用70ml水洗3次。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发、用乙醇重结晶，得到7，1g(77.5％)浅黄色结晶的标题产物，m.p：120-122℃。
分析：
C12H11N3O2的计算值：C62.87；H4.83；
N18.33％
实验值：C62.81；H4.79；
N18.39％
例21
制备N-丙基-7-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺
用冰盐将16.32(0.08mol)7-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、12.4ml(0.088mol)三乙胺和480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-18℃，20分钟内，将6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液滴入该混合液中。搅拌5分钟后，再滴入溶有5.2g(0.088mol)丙胺的80ml氯仿。反应混合液在-10℃搅拌1小时后，置冰冷却条件下过夜。作为进一步处理，每次用150ml 5％碳酸氢钠溶液洗涤反应混合液3次，再每次用150ml水洗3次。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发、用乙醇重结晶，得到17.5g(89.2％)黄色结晶的标题产物，m.p：126-128℃。分析：
C13H15N3O2的计算值：C63.66；H6.16；
N17.13％
实验值：C63.69；H6.21；
N17.18％
例22
制备N-丙基-8-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺
用冰盐将16.32g(0.08mol)8-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、12.4ml(0.088mol)三乙胺和480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-18℃，10分钟内，向上述混合液中滴加6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液。搅拌5分钟后，在-18℃，60分钟内，再滴加有5.2g(0.088mol)丙胺的80ml氯仿。反应混合液在-10℃下搅拌1小时后，置冰冷却条件下过夜。作为进一步处理，每次用150ml 5％碳酸氢钠溶液洗涤反应混合液3次，再每次用150ml水洗3次。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发、用乙醇重结晶，得到17.3g(88.2％)黄色结晶的标题产物，m.p：194-196℃。分析：
C13H15N3O2的计算值：C63.58；H6.16；
N17.13％
实验值：C63.58；H6.21；
N17.19％
例23
制备N-丙基-9-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺
用冰盐将9.2g(0.045mol)9-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、7.05ml(0.05mol)三乙胺和280ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-21℃，10分钟内，向上述混合液滴加3.7ml(0.045mol)氯甲酸甲酯和25ml氯仿的溶液。搅拌5分钟后，在-21℃至-19℃，45分钟内，再滴加溶有2.95g(0.05mol)丙胺的50ml氯仿。反应混合液在-10℃以下搅拌1小时后，置冰冷却条件下过夜。作为进一步处理，每次用70ml 5％碳酸氢钠溶液洗涤反应混合液3次，再每次用70ml水洗3次。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发、用乙醇重结晶，得到7.8g(70.7％)表面白色结晶的标题产物，m.p138-140℃。分析：
C13H15N3O2的计算值：C63.66；H6.16
N17.13％
实验值：C63.69；H6.21
N17.18％
例24
制备N-?6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-乙酸酰胺
用冰盐将2.18g(0.01mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-乙酸、1.55ml(0.011mol)三乙胺和60ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-12℃，7分钟内，向上述混合液滴加0.945g(0.01mol)氯甲酸甲酯和5ml氯仿的溶液。搅拌5分钟后，在-15℃，10分钟内，再滴加溶有0.65g(0.011mol)丙胺的10ml氯仿。反应混合液在-15℃搅拌1小时后，置冰冷却条件下过夜。作为进一步处理，每次用40ml 5％碳酸氢钠溶液洗涤反应混合液3次，再每次用40ml水洗3次。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤和蒸发，再与冷的乙酸乙酯一起充分研磨蒸发的残余物后，用乙酸乙酯重结晶后，得到0.8g(30.9％)标题产物，m.p：96-98℃。分析：
C14H17N3O2的计算值：C64.85；H6.61；
N16.20％
实验值：C64.81；H6.72；
N16.28％
例25
制备N-(1-乙氧羰基-2-甲基丙基)-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺
用冰盐将5.717g(0.028mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、4.34ml(0.031mol)三乙胺和120ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-10℃，10分钟内，向上述混合液滴加2.52ml(0.026mol)氯甲酸甲酯和10ml氯仿的溶液。搅拌5分钟后，在-12℃，30分钟内，再滴加溶有3.7g(0.028mol)2-氨基异丁乙酯的20ml氯仿。反应混合液在-10℃下搅拌1小时后，置冰冷却条件下过夜。作为进一步处理，每次用50ml 5％碳酸氢钠溶液洗涤反应混合液3次，再每次用50ml水洗3次。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发、用乙醇重结晶，得到5.7g(64.2％)浅黄色结晶的标题产物，m.p：136℃分析：
C16H19N3O2的计算值：C60.56；H6.03；
N13.24％
实验值：C60.63；H6.13；
N13.27％
例26
制备N-金钢烷基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺
用冰盐将4.08g(0.02mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、3.1ml(0.022mol)三乙胺和120ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-15℃，10分钟内，向上述混合液滴加2.52ml(0.026mol)氯甲酸甲酯和10ml氯仿的溶液。搅拌5分钟后，在-15℃，15分钟内，再滴加溶有3.33g(0.022mol)1-金钢烷基胺的20ml氯仿。反应混合液在-10℃以下搅拌1小时后，置冰冷却条件下过夜。作为进一步处理，每次用70ml 5％碳酸氢钠溶液洗涤反应混合液3次，再每次用70ml水洗3次。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发、再用乙醇重结晶，得到4.4g(65.2％)浅黄色结晶的标题产物，m.p：190-193℃。分析：
C20H28N3O2的计算值：C71.19；H6.87；
N12.45％
实验值：C71.24；H6.97；
N12.51％
例27
制备6-甲基-4-氧-3-吡咯烷基羰基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶
用冰盐将20.4g(0.1mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、15.5ml(0.11mol)三乙胺和600ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-10℃，30-35分钟内，向上述混合液滴加10ml(0.1mol)氯甲酸甲酯和50ml氯仿的溶液。搅拌20分钟后，在-5℃至-8℃，1小时内，再滴加溶有9g(0.11mol)吡咯烷的100ml氯仿。在上述温度下搅拌反应混合液1小时后，将其置于冰冷却条件下过夜。作为进一步处理，每次用400ml 5％碳酸氢钠溶液洗涤反应混合液3次，再每次用400ml水洗3次。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发。将油状残余物在石油醚中悬浮后，用乙醇重结晶得到8.3g(32.3％)黄色晶体的标题产物，m.p：132-134℃。分析：
C14H15N3O2的计算值：C65.36；H5.88；
N16.33％
实验值：C65.01；H6.04；
N16.57％
例28
制备N-丙基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺甲磺酸盐
将1.527g(0.00623mol)N-丙基-6-甲基-氧-4H-吡啶并〔1，2- a〕嘧啶-3-羧基酰胺加热溶解后，向清亮的黄色溶液中滴加0.61ml(0.009mol)甲磺酸。冷却后，析出1.84g(86.8％)白色结晶的标题盐，m.p：183-185℃。分析：
C14H18N3O5S的计算值：C49.40；H5.33；
N12.34％
实验值：C49.31；H5.25；
N12.38％
例29
制备N-丙基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺盐酸盐
加热使10g(0.041mol)N-丙基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺溶于150ml乙醇中，向清亮的黄色溶液(pH＝1)滴加10ml含20％盐酸的乙醇，冷却后，滤出析出的结晶，得到9.3g(81.0％)标题盐，m.R：206-208℃。分析：
C13H16CIN3O2的计算值：C55.42；H5.72；
N14.91％
实验值：C55.47；H5.81；
N14.87％
例30
制备N-环戊基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺盐酸盐
加热使3g(0.011mol)N-环戊基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺溶于45ml乙醇中，向该清亮色溶液(pH＝1)滴加到10ml含20％盐酸的乙醇，冷却后，滤出析出的结晶标题盐2.5g(75.53％)，m.p：205-209℃。分析：
C15H18CIN3O2的计算值：C58.54；H5.89；
N13.65％
实验值：C58.27；H6.11；
N13.69％
例31
制备N-环戊基-7-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺
用冰盐将1.22g(0.006mol)7-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2- a〕嘧啶-3-羧酸，0.84ml(0.006mol)三乙胺和40ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-18℃，10分钟内，向上述混合液滴加0.46ml(0.006mol)氯甲酸甲酯和3ml氯仿的溶液。搅拌5分钟后，再滴加溶有0.56g(0.0066mol)环戊胺的6ml氯仿，然后在-10℃下搅拌1小时，置冰冷却条件下过夜。作为进一步处理，每次用15ml 5％碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物3次，再每次用15ml水洗3次。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发、用乙醇重结晶，得到0.8g(49.2％)白色结晶的标题化合物，m.p：162-164℃。分析：
C15H17N3O2的计算值：C66.04；H6.31；
N15.49％
实验值：C66.19；H6.57；
N15.42％
例32
制备N-环戊基-8-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺
用冰盐将1.22g(0.006mol)8-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸，0.84ml(0.006mol)氯甲酸甲酯和3ml氯仿的溶液。搅拌5分钟后，再滴加溶有0.56g(0.0066mol)环戊胺的6ml氯仿。反应混合液在-10℃搅拌1小时后，置冰冷却条件下过夜。作为进一步处理，每次用15ml 5％。碳酸氢钠溶液洗涤反应混合液3次，再每次用15ml水洗3次。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发、用乙醇重结晶，得到0.9g(55％)结晶的标题化合物，m.p：220-222℃。分析：
C15H17N3O2的计算值：C66.04，H6.31，
N15.49％
实验值：C66.11，H6.38，
N15.41％
例33
制备N-环戊基-9-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺
用冰盐将1.22g(0.006mol)9-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸，0.84ml(0.006mol)三乙胺和40ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-15℃，10分钟内，向上述混合液滴加0.46ml(0.006mol)氯甲酸甲酯和3ml氯仿的溶液。搅拌5分钟后，再滴加溶有0.56g(0.0066mol)环戊胺的6ml氯仿。反应混合液在-10℃搅拌1小时后，置冰冷却条件下过夜。作为进一步处理，每次用15ml 5％碳酸氢钠溶液洗涤反应混合液3次，再每次用15ml水洗3次。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发、用乙醇重结晶，得到0.6g(36.9％)白色结晶的标题化合物，m.p：170-171℃。分析：
C15H17N3O2计算值：C66.04，H6.31，
N15.49％
实验值：C65.94，H6.27，
N15.53％