一种阿糖胞苷的制备方法 【发明领域】
本发明涉及化学制药领域，具体而言，本发明涉及一种核苷酸类药物阿糖胞苷的制备方法。
背景技术
阿糖胞苷的化学名为：1-β-D-阿拉伯糖基胞嘧啶核苷，英文名为Cytarabine，简称Ara-C，其化学结构如下：
阿糖胞苷
阿糖胞苷是一种抗病毒药物，也用于抗肿瘤，特别是白血病。文献报道的阿糖胞苷的制备方法有：
1.以阿拉伯糖为原料的全合成法(DE2027305A和DE2601399A)：
本法丙炔腈的制备步骤较长，且需用到易发生爆炸的丙炔酰胺，难以适应工业化生产；
2.以胞苷为原料，经环胞苷合成阿糖胞苷：
此条路线，文献报道的方法很多。但既使是最近的文献(US5610292A)，环胞苷的收率也只有29％，收率很低，成本高。另外，由于环胞苷开环，不可避免会出现一些胞苷，由于其性质与阿糖胞苷非常相似，很难精制达到药典要求；
3.以阿糖尿苷为原料合成阿糖胞苷：
在这条路线中，当X＝Cl(DE2146733A)或SH(US3116282A)时，需在高压釜中密封氨解，反应条件苛刻，设备投资大；当X＝
时(US4754026A)，在制备过程中，会副产氯化钾和水，因为氯化钾极易吸潮，反应体系很难分离纯化，不适合工业化生产；
4.将阿糖尿苷直接氨解，合成阿糖胞苷(EP757056A)：
此法看似简单，收率也高，但存在两弱点：①、需高温加压(135℃，15bar)氨解，对设备要求高；②、由于大量使用了六甲基双硅胺(22.42克阿糖尿苷需用187.5ml六甲基双硅胺)，不仅对环境造成较大污而且因副产大量的硅化合物对离子交换树脂损害极大，故成本高，不经济；
5.1982年KJ Divakar等报道了以尿苷为起始原料合成阿糖胞苷的方法，其中包含了下述工艺路线(J.Chem.Soc.Perkin.Trans 1 1982，1171-1176)：
但是此方法应用于工业生产存在以下缺点：
①、该文献在制备化合物VII时，是将阿糖尿苷与乙酐在吡啶中反应，此处吡啶用量与阿糖尿苷比超过了1∶10(26.5g阿糖尿苷需用275克吡啶)，由于吡啶价格昂贵，难以回收，使用这么大量的吡啶不仅对环境造成影响，而且使成本大大增加；
②、该文献在制备化合物IX时，是将1.2.4-三氮唑，三氯氧磷和三乙胺在乙腈中反应后，再与化合物VII反应，该方法乙腈用量与化合物VII的比为1∶22，乙腈也是一价格昂贵地溶剂，在本步反应中难以回收套用，同上理也会使生产成本增加；还有这么多的溶剂也不利于阿糖胞苷大规模生产；另外，在该法中，本步反应三乙胺、三氯化磷和1.2.4-三氮唑的用量较大；
③、该文献在最后一步制备化合物I时是将化合物IX先与氨水二氧六环混合物反应，再与甲醇氨反应，浓缩后直接在乙醇中结晶，制备阿糖胞苷，此处不仅二氧六环用量大(与化合物IX的量比为1∶10)，成本高，而且由于缺乏有效的纯化分离方法，所得阿糖胞苷质量差，达不到欧美药典要求。
发明目的
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一条适合于工业化生产的简便、经济、合理的制备高质量阿糖胞苷的方法。
【发明内容】
本发明以阿糖尿苷为原料，通过下列反应步骤，制备得到合成阿糖胞苷：
具体步骤为：
1、将阿糖原苷悬浮于吡啶中，与乙酐或乙酰氯或乙酰溴反应，浓缩后精制得化合物VII。此处，乙酐或乙酰氯或乙酰溴的摩尔数与阿糖尿苷的比为1∶1.25-1∶9，较好为1∶3-1∶6，最好为1∶3-1∶45；吡啶与阿糖胞苷的重量比为1∶1-1∶10，最好为1∶2-1∶4；反应温度为0-100℃；
2、将1.2.4-三氮唑(R＝H)或3-硝基-1.2.4-三氮唑(R＝NO2)和三氯氧磷溶于隋性有机溶剂，冷却，滴加三乙胺，完毕加入化合物VII后，在0-60℃反应1-20小时，水洗浓缩后，得化合物X；此处隋性有机溶剂是指C1-C4的卤代烷烃或C3-C10的酮或C4-C12的醚或四氢呋喃或二氧六环或C1-C8的酸与C1-C8的醇形成的酯。此处C1-C4的卤代烷烃是指但不仅限于二氯甲烷、氯仿、1.1.1-三氯乙烷等；C3-C10的酮是指但不仅限于丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮等；C4-C12的醚是指但不仅限于乙醚、二丙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚等。C1-C8的酸与C1-C8的醇形成的酯是指但不仅限于乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯等。隋性有机溶剂总量(体积ml)与化合物VII(重量g)的比为1∶5-15。
3、将化合物X与氨水二氧六环或氨水四氢呋喃混合物反应后，浓缩，再与甲醇氨反应，再浓缩，残留物水溶解后，上阳离子交换树脂，先用水洗除杂质，再用碱性洗脱液洗脱，洗脱液浓缩后，用水-丙酮或水-乙醇精制得符合欧美药典的阿糖尿苷。此处阳离子交换树脂是指苯乙烯-二乙烯苯共聚体上带有磺酸基的阳离子交换树脂，其交联度在2％-10％之间，颗粒大小在50-1000目之间。如国产树脂001X2，001X4，001X8；进口树脂如DOWEX50W系列，Amberlite IR-120，Lewatit-100，Diaion SK-1等。碱性洗脱液是指0.1％-10％的氨水或0.1％-10％的C1-C9的有机胺水溶液。其中C1-C9的有机胺是指但不仅限于甲胺，乙胺，二甲胺，三乙胺，乙醇胺或者它们的混合物等。
与现有技术中的方法相比，本发明方法具如下优点：
1、本发明选用的溶剂价廉量少，工业化制备收率高，可有效控制生产成本；
2、本发明选用强酸性阳离子交换树脂分离纯化阿糖胞苷粗品能得到符合美国药典的阿糖胞苷成品。
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。
实施例1：阿糖尿苷乙酯(化合物VII)的制备：
将吡啶26.2kg加入反应罐中，搅拌，依次加入阿糖尿苷11.5kg、乙酐18.6kg，室温搅拌反应3小时。反应毕，加入甲醇11.5升，搅拌0.5小时，减压浓缩至吡啶蒸不出。加入乙醇搅拌加热溶解。冷至0℃以下过夜。出料、抽滤、烘干，得化合物VII 15.8kg，收率91％。
实施例2：三氮唑尿苷(化合物IX)的制备：
将氯仿150L加入反应罐，搅拌，加入三氮唑15kg。冷至5℃以下，加入三氯氧磷9.225kg。加毕三氯氧磷，继续搅拌至5℃以下，滴加三乙胺33.75L。控制滴加速度，使最高升温不超过8℃。将阿糖尿苷乙酯(化合物VII)15kg加入上述反应罐中。室温搅拌过夜。反应完全，加入水150L，搅拌，放出氯仿层。水相用氯仿60L×2，萃取两次，将有机相与前氯仿层合并，无水硫酸镁干燥。抽滤，滤除硫酸镁，滤液浓缩干氯仿后加入无水乙醇，搅拌回流溶解。冷至0℃以下过夜。抽滤，滤出固体，固体用少量乙醇洗涤后，烘干(70℃)，得三氮唑尿苷(化合物IX)14.3kg，收率84％。
实施例3：阿糖胞苷的制备：
将二氧六环68.5kg加入反应罐，开搅拌冷至15℃，通氨气5～6小时。加入三氮唑尿苷(化合物X)13.7kg及氨水9.6kg，室温搅拌过夜。减压浓缩二氧六环至不再有液体馏出。加入甲醇氨54.8kg，反应过夜。反应毕，减压浓缩至干。将残留物溶入无离子水60L，上001X4离子交换树脂。先用去离子水淋洗，后用5％稀氨水洗脱，收集含产品洗脱液，减压真空浓缩至干为粗品。将粗品用水乙醇回流溶解。趁热过滤，滤液进精烘包结晶罐。结晶过夜。抽滤，滤出结晶，结晶用少量乙醇洗涤后，烘干得阿糖胞苷5.75kg，收率70％，产品全检符合美国药典要求。