制备D-(+)-生物素中间产物的改进方法 本发明涉及制造一种适合于作为制造D-(+)-生物素用的中间产物的杂环化合物的改进方法，和制造D-(+)-生物素本身的方法。
D-(+)-生物素是长期来已知的物质，因此早已有许多制备它的方法。为工业生产方法所共有的地方是在一些特殊阶段将羧丁基侧链连接于环体系的必要性。为此已公开了各种解决这一问题的方法，例如，根据键接机制C4+C1→C5或另外C3+(C3-C1＝C2)→C5(例如CH专利说明书556867)。
也已知的是，借助于威梯锡(Witting)反应(例如，欧洲专利公开EP0084337)在一个步骤中将侧链键接于环体系。然而，所有这些方法具有具有以下缺点：它们或者经过多个反应步骤来进行，或者为了分离所需要最终产物还需要较大的开支。
此外，EP专利公开0154225公开了让结构式I的硫代内酯与4-(2，4，10-三氧代金刚烷基)丁基镁溴化物进行反应来引入侧链。
还有，通过使用1，4-二卤代镁丁烷进行“双-格利雅反应”和随后用二氧化碳羧化来引入羧丁基侧链的方法长期以来是已知的。根据JP-B-003,580/71和DE专利公开2058234，该在乙醚和甲苯的溶剂混合物中进行。
另一方面，JP-A-280,037/84和EP-A-0273270建议在四甲基亚乙基二胺(TMEDA)存在下在四氢呋喃中进行该反应。
在所有这些情况下，结构式III的加成产物：首先被分离，至少作为粗萃取物，和然后脱水。
然而这些方法具有各种缺点，这些缺点使得这些方法不适合工业实施。
只有根据在JP-A-280,037/84中描述的方法，才能够以极高地收率制备结构式I的D-(+)-生物素中间体。
然而，这要求使用助溶剂TMEDA，它被分类为刺激物，结果反应混合物的后处理变得特别费力，因为这一助溶剂必须进入废液中。
还有，上述方法是在高稀释度下进行的，在-40℃和-45℃之间的温度下进行的羧化反应只能很困难地以工业规模实现。
另外，结构式III的格利雅(Grignard)加合物的脱水是在甲苯/四氢呋喃的混合物中进行的，在后处理之后，它必须分离出来用于循环在复杂工艺中。
因而，本发明的目的是提供一种方法，其中结构式I的D-(+)-生物素中间体能够在作为溶剂的四氢呋喃中，无须使用助溶剂TMEDA，以改进的时空产率制得。
这样需要一种工业上简单的方法，改进这一方法侧链能够以良好的收率连接于环体系，和只要可能，在“单釜方法”中。现在根据本发明的方法则有可能。
所以，本发明涉及制备结构式I的D-(+)-生物素中间体的改进方法：其中R是H或C1-6-烷基，通过让结构式II的硫代内酯：其中R具有上述定义，与1，4-二镁氯代丁烷和二氧化碳在惰性溶剂中进行反应，随后通过使用无机酸消除水，特征在于连续进行以下步骤：
a)让1，4-二氯丁烷与车床切削镁屑在催化量的1，2-二溴乙烷存在下在作为溶剂的四氢呋喃中反应，
b)添加已溶于-25℃和-15℃之间的温度下的四氢呋喃中的结构式II硫代内酯，和如果合适，随后进行搅拌，
c)让温度在-25℃和+15℃之间的CO2通过，
d)添加硫酸用于中和和脱水，
e)分离各相并在减压下浓缩，
f)将残余物溶于作为溶剂的烃中，并用含水碱洗涤有机相，
g)用无机酸酸化含水相，用烃萃取含水相，
h)在减压下浓缩g)的有机相。
根据本发明的方法中的优选的实施方案是：
a)方法：其中步骤a)是在40和70℃之间的温度下进行的。
b)方法：在步骤a)中，相对于1mol1，4-二氯丁烷，使用1.6-2.2mol的镁，0.005-0.020mol的1，2-二溴乙烷，和总共1.5-2.2kg四氢呋喃。
c)方法：在步骤b)中，相对于1mol在步骤a)中使用的1，4-二氯丁烷，使用0.6-1.0mol已溶于0.8-1.2kg的四氢呋喃的结构式II硫代内酯。
d)方法：在步骤b)中，随后在减压下进行搅拌，优选在0.1-0.3巴之间。
e)方法：其中步骤c)是在0.5-1.0巴之间的压力下进行，尤其当二氧化碳在15-45分钟时间内流过时，和/或在二氧化碳通过之后得到的混合物在压力不变的条件下被升温至30℃和60℃之间的温度。
f)方法：其中步骤d)是在45℃和70℃之间的温度下进行。
g)方法：其中步骤e)是在30℃和55℃之间的温度下进行。
h)方法：在步骤f)中，选择芳族烃和有机相用PH为8.0-9.5的碱溶液洗涤，PH优选在8.4-9.1之间。
本发明进一步涉及由本发明的方法制备的结构式I化合物的应用，该化合物用来按本身已知的方式制备D-(+)-生物素。
用作起始原料[sic]的结构式II的化合物和根据本发明制备的结构式I的化合物是已知的化合物(例如，EP0084377R＝苄基或EP0273270R＝1-苯基乙基)。
脱水后的结构式I化合物是早已提到的已知的化合物(例如EP专利公开084377)并能够按已知方式转化成D-(+)-生物素，即通过氢化双键和除去在氮原子上的保护基团(例如CH专利说明书556867)。
项目的实施例用来说明本发明。
实施例1
顺式-2-氧代-1，3-二苄基-4-(4-羧丁-1-烯)六氢-1H-噻嗯并[3，4-d]咪唑的制备
在氮气气氛下，首先将41.5g(1.69mol)车床切削镁屑加入到489.5gTHF中，混合物加热煮沸。117.0g(0.91mol)二氯丁烷在1246.0g THF中的溶液和1.23g(0.0065mol)二溴乙烷经大约1小时被加入到这一悬浮液中。反应混合物加热煮沸45分钟和随后在室温下搅拌16小时。
然后冷却至-15℃。在-14℃和-16℃之间的温度下，将222.2g(0.65mol)(+)-cis-1，3-二苯基六氢-1H-噻嗯并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮在867.8g THF中的溶液在95分钟内滴加进去。
搅拌10分钟后，反应器在5分钟内被抽真空至0.2巴。
在-20℃的温度和压力0.6巴下通二氧化碳，温度缓慢升至0℃。
在高达15℃的温度下进一步通二氧化碳，压力稳定在0.9巴。
反应混合物温热至+50℃，在40分钟内保持压力不变。
然后，按如下方式在10分钟内添加1000g的30％硫酸：
在10分钟内添加150ml的硫酸，温度缓慢升至60-62℃。剩余的硫酸在15分钟内加入，温度下降至52℃。反应混合物的温度然后保持在52-56℃之间并搅拌70分钟。在这一温度下发生相分离，真空浓缩有机相。残余物溶混在650ml甲苯中，分离残留的硫酸，有机相用250ml水洗涤。
有机相然后用715ml的1体积摩尔浓度(1molar)氢氧化钠溶液处理。在相分离之后，含水相用250ml甲苯萃取两次。合并有机相，真空蒸发。含水相用650ml甲苯处理并用45ml浓盐酸调节至PH6.5。分离有机相，真空蒸发。获得228.3g(理论值的83.1％)白色针状的所需产物，熔点8083.5℃。
从0.5mol的(+)-cis-1，3-二(1-苯基乙基)六氢-1H-噻嗯并[3，4-d]咪唑(-2，4-二酮)[sic]，类似地获得164.9g(理论值的73.2％)黄色油状的cis-2-氧代-1，3-二(1-苯基乙基)-4-(4-羧丁-1-烯)六氢-1H-噻嗯并[3，4-d]咪唑。