本发明涉及新的苯并吡喃及其他苯稠合的白三烯B4（LTB4）拮抗剂，涉及含有这类化合物的药用组合物，以及使用这类化合物作为LTB4拮抗剂的方法。 本发明化合物抑制白三烯B4的作用，因此，可用于治疗由LTB4诱发的下述疾病，例如，感染性疾病，其中包括：风湿性关节炎，骨性关节炎，感染性肠炎，牛皮癣，及其他皮肤病，例如，湿疹，红斑，瘙痒，痤疮，中风，和其他形式的再灌注损伤，移植排斥，自身免疫疾病，气喘，以及以中性白细胞浸润为特征的其他疾病。
欧洲专利出版物276，064和292，977公开了下述白三烯B4拮抗剂，在上述出版物中分别称之为二苯醚，二苯（甲）酮及其他含有两个苯基的化合物，和7-（3-烷氧基-4-烷酰基苯氧基）烷氧基苯并吡喃衍生物。
按照本发明，发现了具有LTB4拮抗性质的下述式Ⅰ化合物：
式中A是O，CH2，S，NH，或N（C1-6烷基）;n是0，1或2;R1是在b或c位的取代基，例如，是羧基;顺式或反式-（CH2）m-CR4＝CR5-CO2H;基中m是0，1或2，R1是羧基，四唑基或CH2OH，X是O，CH2，S，NH或N（C1-6烷基）;-（CH2）mCR4R5R6，其中m如前文限定;R4和R5是氢或分别独立为C1-6烷基，或者与和它们相连接的碳原子一起形成C3-7环烷基，R6是羟基，羧基，或四唑基;或者是-CONR7R8其中R7和R8是氢或分别独立为C1-6烷基，C1-4全氟烷基，C1-6烷基亚磺酰基，苯基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，苯基磺酰基，R9一取代的苯基或羟基，其例外情况是：R7和R8不可以同时是羟基;R2，R9，R15和R16是氢或分别独立是下述基团中的一个或任两个：氟，氯，C1-6烷基，R1-6烷氧基，C1-4全氟烷基，C1-4全氟烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰基;R3是-（CH2）qCHR11R12，-（CH2）qR12，-O（CH2）pCHR11R12，或-O（CH2）pR12，式中，p是0，1或2，和q是0，1，2或3;R11是氢，C1-6烷基或R16取代的苯基，其中R16如前文所限定;R12是C1-6烷基或C3-6环烷基;或者是苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基，萘基，喹啉基，异喹啉基，嘧啶基或吡嗪基，上述各基团可任意地由苯基，R15，或R15取代的苯基取代，其中R15如前文限定;本发明还涉及含有羧基的上述式Ⅰ化合物的盐和酯，其中，所说酯含有酯基R13，R13选自C1-6烷基，苯基（C1-6）烷基，C3-7环烷基，和由氟、氯、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基。
优选的本发明化合物是下述式Ⅰ）化合物：式中A是氧地那些化合物;式中n是1的那些化合物，式中R1位于C，并且是下述基团的那些化合物：1-羧基乙基，2-羧基-2-丙基，1-羧基丙基，3-羧基-3-戊基，1-羧基环戊基，1-羧基环己基或1-（5-四唑基）环戊基;式中R2是氢或氟的那些化合物;和式中R3是苄基，4-氟苄基，4-苯基苄基或4-（4-氟苯基）苄基的那些化合物。
具体的式Ⅰ化合物是下述化合物，式中A是氧，n是1，R1是c位取代基，并且R1是1-羧基乙基，2-羧基-2-丙基，1-羧基丙基，3-羧基-3-戊基，1-羧基环戊基，1-羧基环己基或1-（5-四唑基）环戊基，R2是氢或氟，R3是苄基，4-氟苄基，4-苯基苄基，4-（4-氟苯基）苄基，苯乙基或苯氧基。
更具体的式Ⅰ化合物是下述化合物，式中n是1，A是0，R1是位于c位的1-羧基环戊基，R2是氢，R3是苄基或4-苯基苄基，并且，R3与相邻的羟基呈反式构型。其他具体的式Ⅰ化合物是下述化合物：式中R3是苄基，R1是羧基乙基，2-羧基丙基，1-羧基丙基，3-羧基-3-戊基，1-羧基环己基，或1-（5-四唑基）环戊基;下述化合物，式中R3是苄基，R2是位于a位的氟，R1是1-羧基环戊基，R3与相邻位的羟基呈反式构型;和下述化合物，式中R3是苯乙基，R2是氢，R1是1-羧基环戊基，R3与相邻的羟基呈顺式构型。
本发明还涉及用于治疗LTB4引发的疾病的药用组合物，该组合物包括治疗LTB4诱发疾病之有效量的，前文限定的式Ⅰ化合物和药物上可以接受的载体。优选的组合物是其中式Ⅰ化合物为优选化合物的那些组合物。
本发明进一步包括抑制LTB3受体结合的方法，即，给需要这类抑制的对象服用前文限定的式Ⅰ化合物。
本发明进一步包括制备下式化合物的方法
式中A是O，CH2，S，NH或N（C1-6）烷基;n是0，1或2;R2，R9，R15和R16是氢或分别独立为下述基团中的1个或任何两个：氟，氯，溴，C1-6烷基，R1-6烷氧基，C1-4全氟烷基，C1-4全氟烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，或C1-6烷基磺酰基;R3是-（CH2）qCHR11R12，-（CH2）qR12，-O（CH2）pCHR11R12， ，或（CH2）pR12，其中，p是0，1或2，和q是0，1，2或3;R4和R5是氢或分别独立为C1-6烷基，或者R4和R5与和它们相连接的碳原子一起形成C3-7环烷基;R11是氢，C1-6烷基或R16取代的苯基，其中R16如前文限定;R12是C1-6烷基或C3-8环烷基;或者是苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基，萘基，喹啉基，异喹啉基，嘧啶基或吡嗪基，所述每个基团可任意地由苯基，R15或R15取代的苯基取代，其中R15如前文限定;R13是C1-6烷基，苯基（C1-6）烷基，环烷基或由氟、氯、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苄基;该方法包括由下式Ⅲ化合物
式中A、n、R2和R3如前文限定，与下式Ⅳ烯酮缩三甲基硅醇反应，
式中R4，R5和R13如前文限定，R14是C1-4烷基或苯基，m是Si或Zn，并且将所形成的化合物还原。
本发明还包括前文式Ⅲ化合物，式中R2，R9，R15和R16是氢或分别独立为下述基团中的1个或任意2个：氟，氯，C1-6烷基，R1-6烷氧基，C1-4全氟烷基，C1-4全氟烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，或C1-6烷基磺酰基;R3是-（CH2）qCHR11R12，-（CH2）qR12，-O（CH2）pCHR11R12，或-O（CH2）pR12，其中，p是0，1或2，q是0，1，2或3;R4和R5是氢或分别独立为C1-6烷基，或者R4和R5与和它们相连接的碳原子一起形成C3-7环烷基;R11是氢，C1-6烷基或R16取代的苯基，其中R16如前文限定;R12是C1-6烷基或C3-8环烷基;或者是苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基，萘基，喹啉基，异喹啉基，嘧啶基，或吡嗪基，所述每一个基团可任意地由苯基，R15，或R15取代的苯基（其中R15如前文限定）取代。
在本文中使用的术语“C1-6烷基”，例如，对R1至R14的限定，意指含有1至6个碳原子的饱和单价、直链或支链脂肪烷烃基团，例如，甲基，乙基，丙基，叔丁基，己基等等。与此类似，术语“C3-7环烷基和C3-8环烷基”意指分别含有3至7或8个碳原子的环烷基，例如，环丙基，环己基，环辛基等等。
当式Ⅰ化合物中A是氧、n是1时，可将该化合物描述为3，4-二氢苯并吡喃或苯并二氢吡喃。
本发明化合物具有两个不对称碳原子（如下式中星号所示）：
按照标准命名法，可以参照R和S旋转排列来描述立体异构体。当在本文描述为S，R，或R，S时，意指单个的对映异构体纯的化合物，反之，S＊，R＊，和R＊，S＊意指外消旋混合物。本发明包括式Ⅰ化合物的外消旋混合物和旋光异构体。
按照本发明的具体方法，前述式Ⅱ化合物（它们是更具体的式Ⅰ化合物，其中R1是-（CH2）mCR4R5R6，m是0，R6是羧基或其酯）可由下述方法制得，即，由前述式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物反应，形成式Ⅴ化合物（未标出）;然后还原，形成式Ⅱ化合物。
化合物Ⅲ和Ⅳ的反应一般在溶剂中进行。适宜的溶剂是醚，例如，四氢呋喃，乙醚，乙二醇二甲醚，和1，4-二噁烷，偶极非质子溶剂，例如，二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，乙腈，二甲亚砜，六甲磷酰胺，N，N-二甲基丙烯脲，非极性芳香族溶剂，例如，二甲苯，苯，氯苯，和甲苯，卤化溶剂，例如，二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷。具体的适宜溶剂是：二甲苯或者是乙二醇二甲醚和二甲基甲酰胺的等体积混合物。根据所采用溶剂的沸点，反应温度为-78℃至200℃，通常为约80℃至约150℃。
该反应可以在下述路易斯酸存在下进行：例如，氯化锌，氯化铝，溴化镁，氯化锡，和氯化钛。如果采用路易斯酸，其用量为每摩尔化合物Ⅲ用约0.05至约2当量。
一般采用钯类催化剂进行该反应。适宜的钯催化剂是：四（三苯基膦）钯，双苯腈钯氯化物，烯丙基钯氯化物二聚体，氯化钯，乙酸钯，钯-炭，双乙腈钯氯化物。具体的催化剂包括：5%（重量）烯丙基钯氯化物二聚体或5%（重量）双苯腈钯氯化物。一般每摩尔底物使用约0.001当量至1当量催化剂。
该反应一般在膦配位体存在下进行，例如，三苯膦，三（邻甲苯基）膦和三（-2-呋喃基）膦，其用量是每摩尔底物采用约0.1至5，优选1～2摩尔当量的膦配位体。
按照惯用方法，在醇溶剂中，在环境温度下，用硼氢化钠还原式Ⅴ化合物，形成式Ⅰ化合物。
按照反应式Ⅰ，由式中A，n和R2的定义均如式Ⅰ中限定的式Ⅵ化合物可以制得式中R3是（CH2）qCHR11R12或（CH2）qR12的式Ⅲ化合物。
反应式Ⅰ
在适宜的溶剂（如：二氯甲烷）中，在三乙胺存在下，由式Ⅵ化合物与三氟甲磺酸酐（也称之为triflic酐）反应，形成式Ⅶ化合物。
当R3限定为-（CH2）qCHR11R12或-（CH2）qR12时，可以通过下述两步程序将R3引入式Ⅶ化合物，该程序包括：由式Ⅶ化合物分别与式R11R12CH（CH2）q-1CHO或R12（CH2）q-1CHO醛反应，形成式ⅧA或ⅧB化合物，然后氢化。在吡咯烷催化剂或盐酸催化剂存在下，在乙酸中进行与醛的反应。按照常规方法，用氢和钯催化剂进行氢化反应。
式Ⅵ化合物一般可由市场购得。但也可以由先有技术方法制得。例如，在氢氧化钠作用下，由R2取代的2′，4′-二羟基-3-氯苯基乙基（甲）酮（下文称之为化合物1）经环合可以制得式中A是氧，n是1的式Ⅵ化合物。在酸，优选三氟甲磺酸存在下，由R2一取代的间苯二酚与3-氯丙酸反应，可以制得化合物1。与此类似，由R2-取代的4′或5′-羟基-2′-巯基-3-氯苯基乙基（甲）酮（可由R2-取代的3-羟基硫酚制得）可制得式中A是硫，n是1的式Ⅵ化合物。
与此类似，分别由R2-取代的间苯二酚或3-羟基硫酚与4-氯丁酸反应，在氢氧化钠作用下环合，可以制得式中n是2，A是O或S的式Ⅵ化合物。
当将R3限定为-O（CH2）pCHR11R12或-O（CH2）pR12时，可以将该R3基团引入式Ⅵ化合物，更加普遍的是通过下述反应式Ⅱ归纳的方法引入式Ⅸ化合物。式Ⅵ化合物是式中R1为CF3SO3的式Ⅸ化合物
反应式Ⅱ
参照下述的反应式Ⅲ，由式ⅩⅢ化合物（式中用氢置换R3）与R1I（R1如前文限定）反应，可以制得比Ⅸ化合物。
将式Ⅸ化合物与20%氢氧化钾混合，加入苯基二乙酰氧基碘，可以制得式Ⅹ化合物。
式Ⅹ化合物与Br（CH2）pCHR11R12，或Br（CH2）pR12结合，形成式Ⅺ化合物，通过用酸（如：盐酸）水解，将Ⅺ转化为式Ⅻ化合物。式Ⅻ化合物经还原（如前文所述将式Ⅴ化合物还原）形成式Ⅰ化合物。
按照反应式Ⅲ，将式中R3如式Ⅰ中限定的式Ⅲ化合物转化为式中R1是（CH2）mCR4＝CR5-CO2H的式Ⅰ化合物。
反应式Ⅲ
按照前文式Ⅲ与Ⅳ化合物反应所述方法，在膦配位体存在下，由式Ⅲ化合物与（CH3）3SnSn（CH3）3及钯催化剂（如：Pd（PPh3）4）反应，形成式ⅩⅢ化合物。由式ⅩⅢ化合物与R13O2CR5C＝CR4-（CH2）mZ酯保护化合物（式中R4，R5，R13和m如式Ⅰ中限定，Z是碘、溴或CF3SO3）反应，可以将式ⅩⅢ转化为式ⅪⅤ化合物。该偶合反应如前文所述，在钯催化剂（如：二（三苯膦）钯氯化物）存在下进行。
先将式ⅪⅤ酮酯还原为相应的羟基化合物（未标出分子式），然后水解成相应的式Ⅰ酸。用硼氢化钠进行该还原反应。一般该还原反应在溶剂中进行。适宜的溶剂是含有1-6个碳原子的低级醇，低级醇与有机溶剂（如：四氢呋喃或二噁烷）的混合物，以及可与水混溶的低级醇或其他可与水混溶的有机溶剂和水的混合物。该溶剂优选低级醇，例如，甲醇或乙醇。该反应温度一般为-78℃至约100℃，更经常的是约0℃至约25℃。
该还原步骤产生式Ⅰ酯化合物的立体异构混合物，其结构式如下：
采用柱层析法可以分离这些顺式和反式异构体。
在分离顺、反异构体后，即可采用多种方法拆分所得对映异构体混合物。方法之一是：在极性溶剂（如：乙酸乙酯）中，使式中R1含有羧基（COOH）的式Ⅰ化合物与手性碱（如：麻黄碱）反应，形成非对映异构体的盐而分离之。然后用酸，例如，无机酸水溶液（如：盐酸水溶液）处理之，将其转化为光学纯的酸。方法之二是：使式中R1含有羧酸酯基的式Ⅰ化合物与光学活性的酸（如：扁桃酸或N-叔丁氧羰基-D-色氨酸）反应，形成带有羟基的非对映异构体酯，后者经分离后在甲醇或乙醇中用碱（如：氢氧化钠）处理转化为光学纯的酸。采用碱的水溶液，例如，采用碱金属氢氧化物（如：氢氧化钠），在约室温至所使用溶剂或溶剂混合物的回流温度下，可方便地除去拆分酯基并将R1中的羧酸酯基水解。在共溶剂，如，甲醇，乙醇或四氢呋喃存在下进行该反应。
先用甲氧羰基置换式Ⅲ中间体化合物中的CF3SO3-基团，然后水解，即可制得式中R1是羧基，R2是氢的式Ⅰ化合物。在乙酸钯，1，1′-二（二苯膦）二茂铁（DPPF），甲醇和三乙胺存在下，用一氧化碳进行该置换反应。
水解反应参照前述反应式Ⅲ进行。
式中R1为-（CH2）mCR4R5R6（m，R4，R5和R6的定义如前文式Ⅰ中所述）的式Ⅰ化合物在下文中称之为式ⅩⅪ化合物（未示出）。尽管下文的化学描述介绍了式中R1是-（CH2）mCR4R5R6，特别R1为-（CH2）mCR4R5CO2C2H5的式ⅩⅥ化合物的制备方法，但是，应该理解：相同的化学反应适用于具有不同R1（参照对式Ⅰ的限定）的式ⅩⅥ化合物，这些不同的R1应对下述反应条件呈惰性的。式ⅩⅪ，R6是四唑基。
由下式化合物可制得标题化合物
按照这一方法，先使式ⅩⅥ化合物在咪唑和二甲基甲酰胺存在下与氯代叔丁基二甲基硅烷反应，以保护羟基。这一方法为本领域的公知技术。使被保护了的化合物在二甲苯中与氨及三乙基铝反应，以用氰基置换-CO2C2H5基团。通过在甲苯中与三甲基甲锡烷基叠氮化物反应，使三甲基甲锡烷基-四唑基置换氰基。在四氢呋喃中与四丁铵氟化物反应，可以完成向四唑基的转化并除去硅烷基保护基。
当式ⅩⅥ中的具体的取代基R1处于c位置时，式ⅩⅥ起始原料与式中R13是乙基、m是0的前述式Ⅱ化合物相同。前文所叙述了这一起始原料的制备方法。
在下文反应式Ⅳ中，当起始原料ⅩⅥ中的具体取代基R1处于b位，m是0，1或2，n是1，A是O，S，NH或N（C1-6）烷基时，该起始原料ⅩⅥ为分子式ⅩⅣ，并可以按反应式Ⅳ方法制备
依次进行下述反应将式ⅩⅦ化合物转化为式ⅩⅧ化合物：（1）与烯丙基腈反应，（2）用浓盐酸水解，和（3）用多磷酸环合。参照反应式Ⅰ的描述，引入R3基团形成式ⅩⅨ化合物。参照反应式Ⅲ中将化合物ⅩⅣ转化为化僵物Ⅰ的方法，将式ⅩⅨ化合物氢化，水解。
采用已知的方法，例如，下文制备实施例2所示方法，通过引入基团R4和R5，由3-羟基苯基乙酸可以制得式ⅩⅦ化合物。
在反应式Ⅳ步骤（1）中由式ⅩⅦ化合物与BrCH2CN或BrCH2CH2CH2CN反应，然后参照反应式Ⅳ进一步转化，可以制得式中R1处于b位，m是0，1或2，n是0或2，A是O，S，NH，或N（C1-6）烷基的起始原料ⅩⅥ。
按反应式Ⅴ所示，可以制得式中R1处于b位，A是CH2，m是0，1或2，n是0，1或2的起始原料ⅩⅥ。
反应式Ⅴ
在弗瑞德-克来福催化剂（例如，氯化铝）存在下，使苯衍生物（2）与丙二酸、琥珀酸或戊二酸的单酰氯单酯反应。用丙二硫醇和三氟化硼催化剂将酮（3）转化为相应的丙二硫醇。用阮尼镍将形成的化合物还原成化合物（4）。将化合物（4）皂化，用多磷酸闭环，即形成双环化合物（5）。按反应式Ⅰ所述，引入基团R3。
采用类似于前述化合物ⅩⅥ（式中R2基团处于b位）的方法，可以制得式中R1处于c位，n和A如式Ⅰ中限定，m是1或2的起始原料ⅩⅥ。式ⅩⅪ，R6是CO2H
按照前述制备方法，将式中R1是-（CH2）mCR4R5CO2CH3的式Ⅰ化合物皂化，可以制得标题化合物。
式ⅩⅪ，R6是OH
将式中R1是-（CH2）mCO2CH3，m是0，1或2的式Ⅰ化合物用惯用的氢化铝锂氢化，可以制得式中m是0，1或2，R4和R5分别为氢的标题化合物。
式中m是0，1或2，R4和R5分别为烷基的标题化合物可由下述方法制得：由相应的式中R4和R5为氢的化合物与一当量含有R4的格利雅试剂（例如，R4MgCl）反应，然后与一当量的含有R5的格利雅试剂（例如，R5MgCl）反应即得。
按照类似的方法，制得了式中m是0，1或2，R4和R5一起形成C3-7环烷基的标题化合物，即，由相应的式中R4和R5为氢的化合物与由C3-7二卤代烷衍生的格利雅试剂，例如，ClMg（C3-7烷基）MgCl反应。
式中R4和R5是氢，R6是，其中R′是羧基，四唑基或CH2OH，X是O或S，NH或NH（C1-6）烷基，m是1，2或3的式ⅩⅪ化合物可由下述方法制得：在碱（如：三乙胺或氢化钠）存在下，在反应惰性溶剂中，由式化合物与式ⅩⅢ三氟甲磺酸酯反应。
该三氟甲磺酸酯可由三氟甲磺酸酐与式中m是0，1或2，R4和R5是氢，R6是羟基的化合物ⅩⅪ反应，该化合物的合成如前文所述。
由式中R1是羧基的相应化合物与式NHR7R8胺反应，可以制得式中R1是-CONR7R8的式Ⅰ化合物。
采用惯用方法，由含有羧基的式Ⅰ化合物与碱，例如，碱金属氢氧化物，如：氢氧化钠，或碱土金属氢氧化物，如：氢氧化镁反应，可以制得该式Ⅰ化合物的盐。按照惯用方法，由含有羧基的式Ⅰ化合物的酸基与C1-6醇反应，可以制得该式Ⅰ化合物的酯，所述醇的例子有乙醇，苯基（C1-6）烷醇，C3-7环烷醇，苯酚或由1至3个氟、氯、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯酚。
给人施用本发明化合物，用于治疗LTB4诱发的疾病，施用途径包括：口服，胃肠道外给药，局部给药，以及采用栓剂和灌肠剂给药。口服给药剂量为约0.5至1000mg/天，最好是约5-500mg/天，每天给药1次或最多分3次给药。静脉给药剂量为约0.1-500mg/天，最好是约1.0-100mg/天。静脉给药包括连续滴入，正如本领域普通技术人员所周知的，根据下述因素可对剂量作出必要的改变：受治者的年龄、体重及病症，及所选用的给药途径。
本发明化合物可以单独施用，但是，一般应将其与药用载体制成混合物施用，所述载体是根据打算给药的途径及标准制药的实践进行选择的。例如，可以采用下述剂型口服给药：含有像淀粉或乳糖这类赋形剂的片剂，或者是只含有本发明化合物或含有赋形剂的混合物的胶囊剂，或者是含有香味剂或着色剂的酏剂或混悬液。它们也可以通过胃肠道外注射给药，例如，肌肉、静脉、或皮下注射给药。就胃肠道外给药而言，最好的应用剂型是无菌水溶液，该溶液可以含有其他溶质，例如，使溶液达到等渗的足够的盐或葡萄糖。
通过下术方法，可以测定本发明化合物的LTB4活性，即，比较本发明化合物与放射性同位素标记的LTB4在豚鼠脾膜上竞争特异性LTB4受体位点的能力。按照Cheng等人在<J.Pharmacology and Experimental Therapeutics232：80，1985>中所述方法制备豚鼠脾膜。在150μl含有50mM三羟甲基氨基甲烷缓冲剂，pH7.3，10mM MgCl2，9%甲醇，0.7nM3H-LTB4（NEN，约200Ci/mmol）和0.33mg/ml豚鼠脾膜的溶液中进行3H-LTB4结合测定。加入浓度为5μM的未标记LTB4以测定非特异性结合。以不同的浓度加入实验化合物以评价它们对3H-LTB4结合的影响。将该反应物在4℃孵育30分钟。经玻璃纤维滤器过滤收集膜结合的3H-LTB4，用闪烁计数测定结合量。试验化合物的IC50值是50%特异性3H-LTB4结合受抑制时的化合物浓度。
下述实施例解释本发明化合物的制备。
实施例1
A.2′，4′-二羟基-3-氯丙酰基苯
将三氟甲磺酸（1kg）一次加到搅拌下的间苯二酚（200g，1.82mol）和3-氯丙酸（200g，1.84mol）的混合物中。用45分钟缓慢地将该溶液加热至80℃，然后用15分钟冷至室温，倒入氯仿（4.0L）中。将有机部分慢慢地倒入水（4.0L）中，分层，用氯仿（2×2.0L）提取水层。合并有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩，得到橙色半固体（244.1g），该粗品直接用于下一步反应。
1H-NMR（300 MHz，CDCl3）：12.56（1H，s），7.63（1H，d，J＝7.6Hz），6.37-6.46（2H，m），3.92（2H，t，J＝6.3Hz），3.41（2H，t，J＝6.3Hz）.
B.7-羟基苯并吡喃-4-酮
将步骤（A）化合物（244.1g）一次加入冷却的（5℃）2N氢氧化钠（10.0L）溶液中。采用温水浴，用2小时将该溶液温热至室温，用6M硫酸（1.2L）调至pH2.0。用3×3.0L乙酸乙酯提取混合物，用盐水（1×2.0L）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩，得到一棕黄色固体，用己烷研制，过滤，得到173.7g（收率：58%）标题化合物，m.p.136-137℃。
C.7-[三氟甲磺酰氧基]苯并吡喃-4-酮
搅拌下，将三乙胺（320g，3.16mole）和二甲氨基吡啶（2.5g）加到-78℃步骤（B）化合物（173.7g，1.05mol）在二氯甲烷（3.0L）中的溶液中。待全部溶解后，用20分钟时间滴加三氟甲磺酸酐（327g，1.16mole），在-78℃将该反应物搅拌30分钟，然后用2小时温热至室温。将该反应混合物倒入饱和氯化铵溶液（2.5升）中，分层。用2×2.0L二氯甲烷提取水层。合并有机部分，用水（1×1.0L）洗涤，用硫酸镁干燥，过滤。减压浓缩，得到红色油。在硅胶（1kg）上层析，用（8∶1）己烷∶乙酸乙酯洗脱，除去溶剂后，得到211.1g（收率69%）标题产物。
m.p.43-44℃。
D.7-[（三氟甲磺酰基）氧基]-3-苯基亚甲基苯并吡喃-4-酮
搅拌下，将苯甲醛（11.1ml，109mmole）加到步骤C产物（27g，91.2mmole）在183ml甲醇中的溶解中。将该混合物在室温下搅拌过夜，冷却至0℃，过滤。用50ml冰冷却的甲醇将所得固体洗涤1次，然后减压下干燥;得到35.2g（收率75%）标题产物。
m.p.133-135℃。
1H NMR（300 MHz，CDCl3）：8.11（1H，d，J＝8.7Hz），7.91（1H，bs），7.40-7.51（2H，m），7.24-7.38（3H，m），6.97（1H，dd，J＝8.7Hz，2.4Hz），6.91（1H，d，J＝2.4Hz），5.40（1H，bs）.
E.7-[（三氟甲磺酰基）氧基]-3-苯甲基-苯并吡喃-4-酮
将10%钯-炭催化剂（1.3g）加到在500ml帕尔振荡瓶中的步骤D化合物（26.6g，69.2mmole）的250ml乙酸乙酯溶液中。在40psi下将混合物氢化，约3小时后停止吸氢时为止。该混合物经celite硅藻土过滤，除去钯催化剂，经硅胶层析纯化（己烷-乙醚）;得到25.1g（收率94%）标题产物，m.p.56-58℃。
1H NMR（300 MHz，CDCl3）：8.01（1H，d，J＝8.5Hz），7.20-7.35（5H，m），6.81-6.96（2H，m），4.42（1H，dd，J＝11.6，4.4Hz），4.22（1H，dd，J＝11.6Hz，8.7Hz），3.26（1H，dd，J＝14.0，4.4Hz），2.90-3.05（1H，m），2.70（1H，dd，J＝14.0，8.7Hz）.
实施例2
A.2-（3-羟基苯基）丙酸乙酯
通过装有3A分子筛的索格利回流装置，将由100g（0.658mol）3-羟基苯基乙酸，6.0ml浓硫酸，和800ml乙醇组成的混合物回流3小时。将该反应物冷却，用旋转蒸发器浓缩至油状，将该残余物加到500ml冰冷却的饱和碳酸氢钠溶液和1升乙醚中。用硫酸镁干燥醚提取物，蒸发，得到116g（98%）油状3-羟基苯基乙酸乙酯。
在0℃，将少量4-甲基苯磺酸单水合物晶体加到116g（0.644mol）上述3-羟基苯基乙酸酯在645ml二氯甲烷和64.6ml（0.71mol）二氢吡喃中的溶液中。将该反应物在0℃搅拌3小时，然后将其加到200ml饱和碳酸氢钠溶液中。用硫酸镁干燥有机提取物，蒸发，得到161g（95%）3-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-苯基乙酸乙酯，为油状物。
将268ml（0.671mol）2.5M正丁锂的己烷溶液加到0℃下94.0ml（0.671mol）二异丙胺在600ml四氢呋喃中的溶液中。将所得溶液冷却至-78℃，然后用30分钟加入161g（0.610mol）前述3-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]苯基乙酸乙酯在160ml四氢呋喃中的溶液。将该反应混合物搅拌10分钟，然后一次加入45.6ml（0.732mol）碘甲烷。再用20分钟使反应物温热至室温，加入580ml6N硫酸处理反应混合物并加热至48℃水解45分钟。将反应物冷却，用1升乙醚提取。用250ml饱和碳酸氢钠和250ml饱和氯化钠溶液洗涤乙醚提取物。将提取液用硫酸镁干燥，蒸发，残余物经蒸馏，得到110g（93%）标题产物。B.P.（0.7 t）145-147℃。
1H NMR（60 MHz，CDCl3）：1.19（t，J＝7Hz，CH3），1.46（d，J＝7Hz，CH3），3.65（q，J＝7Hz，CH），4.14（q，J＝7Hz，CH2），6.02（s，OH）和6.7-7.4（m，ArH）.
B.2-（3-（2-氰基乙氧基）苯基）丙酸乙酯
将由24.5g（0.126mol）实施例2A化合物，61ml叔丁醇，24.9ml（0.378mol）丙烯腈，490mg（8.75mmol）氢氧化钾粉末组成的混合物在70℃加热4小时。补加15ml（0.228mol）丙烯腈和100mg（1.79mmol）氢氧化钾粉末，将反应物在70℃再加热1小时。将反应物冷却，用旋转蒸发器浓缩，将残余物溶解在200ml乙醚中，用3×200ml 0.5N氢氧化钠洗涤。用硫酸镁干燥有机提取液，蒸发，得到9.44g（30%）油状标题产物。合并碱性提取物，用4N盐酸酸化，用乙醚提取，用硫酸镁干燥醚提取物，蒸发，得到16.9g起始化合物粗品，2-（3-羟基苯基）乙酸单水合物。
标题产物：
1H NMR（60 MHz，CDCl3）：1.19（t，J＝7Hz，CH3），1.46（d，J＝7Hz，CH3），2.76（t，J＝7Hz，CH2CN），3.68（q，J＝7Hz，CH），3.95-4.2（m，2CH2O）和6.7-7.4（m，ArH）.
C.2-（3-（2-羧基乙氧基）苯基）丙酸
将由9.44g（38.2mmol）实施例2B化合物，23ml浓盐酸组成的混合物加热回流6.5小时。用冰将反应物冷却，过滤，洗涤得到固体。减压干燥，得到7.75g粗产物，经苯重结晶，得到3.90g（43%）标题产物。
m.p.144-146℃（苯）
1H NMR（300 MHz，d6-DMSO）：1.35（d，J＝6Hz，CH3），2.69（t，J＝6Hz，CH2COO），3.64（q，J＝6Hz，CH），4.14（t，J＝6Hz，CH2COO），6.8（m，3ArH）和7.22（dd，J＝8&8Hz，1ArH）.
D.3，4-二氢-α-甲基-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-乙酸甲酯
将35.8g（0.150mol）2-（3-（2-羧基乙氧基）苯基）丙酸和440g多磷酸的混合物在70℃加热45分钟。将热的反应混合物倒入1.5升冰水中。用300ml乙酸乙酯将骤冷的反应物提取3次。合并有机提取液，依次用300ml水，300ml饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸发，得29.9g（90%）固体，为酸混合物。将该酸混合物粗品（29.9g，0.136mol）在200ml丙酮中的溶液，和12.9ml（0.136mol）硫酸二甲酯在200ml丙酮中的溶液用1小时时间同时加入回流下的22.4g（0.162mol）碳酸钾在180ml丙酮中的浆液中。将所得混合物回流1小时，然后加入1.3ml（13.7mmol）硫酸二甲酯。将反应物再搅拌1小时，然后冷却，过滤。将滤液用旋转蒸发器蒸发成油状物，该油经硅胶柱层析（1.1kg硅胶）纯化，用100%二氯甲烷至10%乙醚-二氯甲烷洗脱，依次洗脱出15.3（48%）标题产物（固体），3.00g（9%）异构产物，3，4-二氯-α-甲基-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-5-乙酸甲酯。
标题产物：
1H NMR（300 MHz，CDCl3）：1.46（d，J＝7Hz，CH3），2.76（t，J＝6Hz，CH2），3.65（s，OCH3），4.50（t，J＝6Hz，OCH2），6.88（d，J＝2Hz，ArH），6.92（dd，J＝8&2Hz，C-6ArH）和7.82（d，J＝8Hz，C-5ArH）.
E.3，4-二氢-α-甲基-4-氧代-3-（苯基亚甲基）-2H-1-苯并吡喃-7-乙酸甲酯
将5.56ml（64.1mmol）吡咯烷加到15.0g（64.1mmol）实施例2D标题化合物和64ml（0.630mol）苯甲醛的溶液中。将该反应物搅拌4天，然后经柱层析（750g硅胶）纯化，用10-50%乙醚-己烷洗脱，得到19.2g（95%）油状标题化合物。
1H NMR（300 MHz，CDCl3）：1.51（d，J＝6Hz，CH3），3.69（s，OCH3），3.74（m，CH），5.35（d，J＝2Hz，CH2O），6.90（d，J＝2Hz，C-8 ArH），6.99（dd，J＝8 & 2Hz，C-6 ArH），7.25-7.55（m，5ArH），7.86（bs，vinyl H）和7.97（d，J＝8Hz，ArH）.
F.3，4-二氢-α-甲基-4-氧代-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃-7-乙酸甲酯
将19.1g（59.3mmol）实施例2F化合物，250mg 5%钯-炭（50%水）、150ml甲醇的混合物在帕尔装置中，45psi氢气压下氢化1.75小时。反应物经硅藻土助滤剂过滤，蒸发，得到一油状物（19.2g，100%）。该产物直接使用，或者经柱层析（900g硅胶）纯化，用50%乙醚-己烷洗脱。
1H NMR（300 MHz，CDCl3），非对映异构体混合物1.50（d，J＝7Hz，CH3），1.51（d，J＝7Hz，CH3），2.6-2.76（m，PhCH），2.82-2.96（m，CH），3.18-3.31（m，PhCH），3.68（s，OCH3），3.61（q，J＝7Hz，CH），4.08-4.2（m，OCH），4.27-4.4（m，OCH），6.86-6.97（m，ArH），7.15-7.41（m，ArH）和7.85（d，J＝8Hz，ArH）.
G.3，4-顺式和反式-3，4-二氢-4-羟基-α-甲基-4-氧代-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃-7-乙酸甲酸
将3.38g（88.9mmol）硼氢化钠加到0℃下，19.2g（59.3mmol）实施例2F化合物（非对映异构体的混合物）在200ml甲醇和100ml四氢呋喃中的溶液中。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后将其加到500ml饱和氯化钠溶液中。用3×500ml乙醚提取骤冷的反应混合物;合并醚提取液，用硫酸镁干燥，蒸发，得到一油状物。该粗油经柱层析（1kg硅胶）纯化，用50%乙醚-己烷洗脱，依次洗出：10.98g（57%）顺式异构体和4.9g（24%）反式异构体，及两者的非对映异构体混合物。
顺式异构体：
1H NMR（300 MHz，CDCl3）：1.48（d，J＝7Hz，CH3），2.33（m，CH），2.69（m，PhCH）2.89（m，PhCH）3.65（s，OCH3）3.66（obscured by 3.65s，CH）4.09（m，OCH2），4.50（d，J＝3.44Hz，OCH），6.78（bs，ArH），6.82（bd，J＝8Hz，ArH），7.16（d，J＝8Hz，ArH）和7.2-7.4（m，5ArH），
反式异构体
1H NMR（300 MHz，CDCl3）：1.50（d，J＝7Hz，CH3），2.21（m，CH），2.53（dd，J＝13 & 8Hz，PhCH），2.71（dd，J＝13 & 6Hz，PhCH），3.67（s，OCH3），3.67（obscured by 3.67 s，CH），3.95（dd，J＝10&6Hz，OCH），4.19（dd，J＝10 & 2Hz，OCH），4.47（d，J＝4.28Hz，OCH），6.79（s，ArH），6.86（d，J＝8Hz，ArH），7.15（d，J＝8Hz，ArH）和7.2-7.4（m，5ArH）.
H.反式-3，4-二氢-4-羟基-α-甲基-4-氧代-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃-7-乙酸甲酯的O-乙酰基扁桃酸酯非对映异构体A和B
将2.58g（7.91mmol）实施例2G化合物的反式异构体（非对映异构体的混合物），1.84g（9.49mmol）R-（-）-O-乙酰基扁桃酸，1.16g（9.49mmol）4-N，N-二甲氨基吡啶，1.79g（8.70mmol）二环己基碳化二亚胺在16ml二氯甲烷中的混合物在25℃搅拌16小时。将该反应混合物过滤，蒸发滤液得到一油状物。该粗油经柱层析（800g硅胶）纯化，用1-1.5%乙醚-二氯甲烷洗脱。合并纯级份，将不纯的级份再次层析，得到总量为1.52g（39%）极性较小的非对映异构体A和1.52g（39%）极性较大的非对映异构体B，各自为非对映异构体的混合物，两者的纯度＞95%。
非对映异构体A：
1H NMR（300 MHz，CDCl3）：1.44（d，J＝7Hz，CH3），2.15（s，CH3），2.33（m，CH），2.47（dd，J＝10和10Hz，PhCH），2.69（dd，J＝10和5Hz，PhCH），3.65（s，OCH3），3.65（obscured by 3.65s，CH），3.93（m，OCH），4.08（m，OCH），5.61（d，J＝2.57Hz，OCH），5.79（s，CH），6.69（d，J＝8Hz，ArH），6.76（s，ArH），6.80（d，J＝8Hz，ArH）和7.1-7.4（m，5ArH）.
非对映异构体B：
1H NMR（300 MHz，CDCl3）：1.46（d，J＝7Hz，CH3），1.99（m，CH），2.19（s，CH3），2.36（dd，J＝12和9Hz，PhCH），2.51（dd，J＝12和6Hz，PhCH），3.68（s，OCH3），3.68（obscured by 3.68s，CH），3.79（m，OCH2），5.69（d，J＝3.63，OCH），5.86（s，CH），6.79（d，J＝2Hz，ArH），6.86（dd，J＝8和2Hz，ArH），7.02（d，J＝8Hz，ArH）和7.1-7.5（m，5ArH）.
I.反式-3，4-二氢-4-羟基-α-甲基-4-氧代-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃-7-乙酸，非对映异构体A
将1.43g（2.86mmol）来自实施例2H的非对映异构体A，16ml 1N氢氧化钠和16ml甲醇的混合物加热回流90分钟。将反应混合物冷却至0℃，用20ml 1N盐酸酸化。将所得混合物用氯化钠饱和，然后用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯提取物蒸发至油状物。将该粗油用柱层析（300g硅胶）纯化，用25%乙酸乙酯-二氯甲烷洗脱，得到810mg（91%）标题化合物。
[α]22°D＝+25.05°（c＝20.6mg/ml，CH3OH）.
IR（CHCl3）：3200（b），1706，1620，1604，1575，和1503cm-1.
分析 计算值C19H20O4：C 73.06，H 6.45
实测值：C 72.66，H 6.79
J.反式-3，4-二氢-4-羟基-α-甲基-4-氧代-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃-7-乙酸，非对映异构体B
采用实施例2I的方法，由实施例2H的1.43g（2.86mmole）非对映异构体B，16ml 1N NaOH，16ml甲醇制得了344mg（39%）标题化合物。
[α]22°2＝-32.67°（c＝20.6mg/ml，CH3OH）
IR（CHCl3）：3200（b），1705，1619，1604，1575和1502cm-1.
分析 计算值C19H20O4.1/5 H2O：C，72.23;H，6.51
实测值：C，72.48;H，6.42
K.反式-3，4-二氢-4-羟基-α-甲基-4-氧代-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃-7-乙酸钠盐，非对映异构体A
将2.26ml（2.26mmol）1N氢氧化钠加到705mg（2.26mmol）实施例2I非对映异构体A在50ml乙醇中的溶液中。将反应物用旋转蒸发器蒸发，补加2×25ml乙醇，每次加入后用旋转蒸发器蒸发。所得固体先用二氯甲烷，再用己烷研制，然后减压干燥，得到642mg（85%）固体状标题化合物。
分析 计算值C19H19O4Na.1/2 H2O：C，66.46;H，5.87
实测值：C，66.22;H，5.92
L.反式-3，4-二氢-4-羟基-α-甲基-4-氧代-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃-7-乙酸钠盐，非对映异构体B
采用实施例2K的方法，由292mg（0.936mmol）实施例2J的非对映异构体B，0.94ml 1N NaOH制得了267mg（85%）固体状标题化合物。
分析 计算值C19H19O4Na.1/2 H2O：C，66.46;H，5.87
实测值：C，66.31;H，5.92
实施例3
A.实施例2G化合物反式异构体的N-α-叔丁氧羰基-D-色氨酸酯
将5.57g（27.0mmol）二环己基碳化二亚胺加到实施例2G反式异构体8.02g（24.6mmol）和8.97g（29.5mmol）N-α-叔丁氧羰基-D-色氨酸在25ml二氯甲烷中的溶液中。然后将该反应混合物在25℃搅拌3小时，过滤，将滤液蒸发至油状物。该粗油经柱层析（2kg硅胶）纯化，用3-10%乙醚-二氯甲烷洗脱，得到标题化合物的极性较小的非对映异构体A（7.24g，48%），和极性较强的非对映异构体B（6.97g，46%），各自为非对映异构体混合物。
非对映异构体A酯
1H NMR（300 MHz，CDCl3）：1.42（s，C（CH3）3），1.56（d，J＝6Hz，CH3），2.10（m，CH），2.5（m，2H），3.1（m，1H），3.23（m，1H），3.75和3.79（s，OCH3），3.7（m，2H，被3.75和3.79掩盖），4.66（m，1H），5.07（m，1H），5.55和5.99（s，NH），5.93和6.03（s，NH），6.8（m，2ArH），6.9-7.16（m，4ArH），7.25（m，5ArH），7.52（bd，1ArH）和8.26和8.35（s，1H）.
[α]25°D＝+68.92°（C＝24.3mg/ml，CH3OH）.
非对映异构体B酯
1H NMR（300 MHz，CDCl3）：1.38（s，C（CH3）3），1.48（d，J＝7Hz，CH3），1.83（m，CH），2.35-2.6（m，2H），3.1-3.4（m，2H），3.69（s，OCH3），3.7（m，被3.69掩盖，2H），4.61（m，1H），5.1（m，1H），5.59（bs，NH），6.7-6.85（m，3ArH），7-7.4（m，8ArH），7.55（m，1ArH）和8.10（bs，1H）.
[α]25°D＝-91.05°（C＝20.8mg/ml，CH3OH）.
B.反式-3，4-二氢-4-羟基-α-甲基-4-氧代-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃-9-乙酸-非对映异构体B
采用实施例2I的方法，由6.87g（11.2mmol）实施例3A非对映异构体B得到2.52g（69%）（为非对映异构体的混合物）标题化合物的非对映异构体B。
[α]20°D＝-34.53°（C＝10.8mg/ml，CH3OH）.
1H NMR（300 MHz，D6-DMSO-NaOD-D2O）：1.23（d，J＝7Hz，CH3），2.05（m，CH），2.42（dd，J＝13.7 & 8.9Hz，CH），2.68（dd，J＝13.7 & 6.2Hz，CH），3.29（9，J＝7Hz，CH），3.83（dd，J＝10.8 & 5.1CH），4.07（dd，J＝10.8 & 2.5Hz，CH），4.23（d，J＝4.6Hz，CH），6.68和6.71（d，J＝2Hz，ArH），6.82和6.84（dd，J＝7 & 2Hz，ArH）和7.13-7.37（m，6ArH）.
C.反式-3，4-二氢-4-羟基-α-甲基-4-氧代-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃-7-乙酸
采用实施例2I的方法，由7.14g（11.7mmol）实施例3B的非对映异构体得到一粗产物，该粗产物经柱层析（280g硅胶）纯化，用3%乙酸-氯仿洗脱，得到标题化合物（为非对映异构体混合物）的非对映异构体A，2.75g（72%）。
[α]20°D＝+33.00°（C＝11.05mg/ml，CH3OH）.
1H NMR（300 MHz，D6-DMSO-NaOD-D2O）：1.21（d，J＝7Hz，CH3），2.06（m，CH），2.42（dd，J＝13.6和8.8Hz，CH），2.67（dd，J＝13.7和6.3Hz，CH），3.23（q，J＝7Hz，CH），3.83（dd，J＝11和5Hz，CH），4.06（dd，J＝10.8和2.5Hz），4.24（d，J＝4.5Hz，CH），6.69和6.72（d，J＝2Hz，ArH），6.82和6.84（dd，J＝8和2Hz，ArH）和7.11-7.33（m，6ArH）.
D.反式-3，4-二氢-4-羟基-α-甲基-4-氧代-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃-7-乙酸-对映体A1和A2
将实施例3C非对映异构体A（812mg）用丙酮-己烷分级结晶，得到111mg（14%）熔点较高的非对映异构体，对映异构体A1，和100mg（12%）熔点较高的非对映异构体，对映异构体A2。
对映体A1
M.P.＝182-183.5℃
1H NMR（300 MHz，D6-DMSO）：1.32（d，J＝7Hz，CH3），2.1（m，CH），2.42（dd，J＝13.7&9.0Hz，CH），2.71（dd，J＝13.7和6.1Hz，CH），3.59（q，J＝7Hz，CH），3.86（dd，J＝10.9&5.5Hz，CH），4.08（dd，J＝10.9&2.7Hz，CH），4.27（d，J＝4.7Hz，CH），5.47（bs，OH），6.68（d，J＝2Hz，ArH），6.83（dd，J＝8&2Hz，ArH）和7.17-7.34（m，6ArH）.
[α]23°D＝+71.10°（C＝20mg/ml，CH3OH）.
分析 计算值C19C20O4：C，73.06;H，6.45
实测值：C，72.75;H，6.42
对映体 A2
M.P.160.5-161.5℃
1H NMR（300 MHz，D6-DMSO）：1.32（d，J＝7Hz，CH3），2.1（m，CH），2.41（dd，J＝1.37&9Hz，CH），2.71（dd，J＝13.6&6.1Hz，CH），3.59（d，J＝7Hz，CH），3.86（dd，J＝11 & 5.4Hz，CH），4.08（dd，J＝11 & 2.7Hz，CH），4.27（d，J＝4.6Hz，CH），5.46（bs，OH），6.68（d，J＝2Hz，ArH），6.83（dd，J＝8&2Hz，ArH）和7.17-7.34（m，6 ArH）.
[α]23°D＝+5.15°（c＝20mg/ml，CH3OH）
分析 计算值 C19H20O4：C，73.06;H，6.45
实测值：C，72.71;H，6.33
E.反式-3，4-二氢-4-羟基-α-甲基-4-氧代-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃-7-乙酸
将实施例2J的非对映异构体B（1.02g）用丙酮-己烷分级结晶，得到168mg（16%）熔点较高的非对映异构体，对映体B2。
对映体 B1
M.P.＝182-184℃
1H NMR（300 MHz，D6-DMSO）：1.32（d，J＝7Hz，CH3），2.05（m，CH），2.42（dd，J＝13.7&9Hz，CH），2.71（dd，J＝13.7&6Hz，CH），3.59（q，J＝7Hz，CH），3.86（dd，J＝11和5.4Hz，CH），4.08（dd，J＝11&2.7Hz，CH），4.28（bs，CH），5.46（bs，OH），6.68（d，J＝2Hz，ArH），6.83（dd，J＝8&2Hz，ArH）和7.17-7.37（m，6ArH）.
[α]23°D＝-70.84°（c＝20mg/ml，CH3OH）
分析 计算值C19H20O4：C，73.06;H，6.45
实测值：C，72.73;H，6.43
对映体 B2
M.P.＝161-162.5℃
1H NMR（300 MHz，D6-DMSO）：1.32（d，J＝7Hz，CH3），2.05（m，CH），2.41（dd，J＝13.7&9Hz，CH），2.71（dd，J＝13.7&6.1Hz，CH），3.59（q，J＝7Hz，CH），3.86（dd，J＝12&5.5Hz，CH），4.08（dd，J＝12&2.7Hz，CH），4.27（d，J＝4.7Hz，CH），5.46（bs，OH），6.68（d，J＝2Hz，ArH），6.83（dd，J＝8&2Hz，ArH），7.17-7.34（m，6ArH）.
[α]23°D＝-4.92°（c＝20mg/ml，CH3OH）
分析 计算值C19H20O4：C，73.06;H，6.45
实测值：C，72.89;H，6.42
实施例4
2-（3-苯基甲基-4-苯并二氢吡喃酮-7-基）环戊甲酸乙酯
将3-苄基-7-三氟甲基磺酰氧基苯并二氢吡喃-4-酮（35.0g，91.0mmole）溶解在二甲基甲酰胺（230ml）和二甲氧基乙烷（230ml）的混合物中。在该溶液中按下列顺序加入下述物质：三（2-甲苯基）膦（7.48g，24.6mmole），二（苯腈）钯（Ⅱ）氯化物（2.44g，6.37mmole），环戊甲酸乙酯的三甲基硅基乙烯酮缩物（29.26g，136.5mmole），和1.0M氯化锌乙醚溶液（25ml，25mmole）。所得澄清黄色溶液回流1小时。此时，补加三甲基硅基乙烯酮缩物（9.75g，45.5mmole），再连续回流1小时。将冷的混合物用水（1升）稀释，用乙醚提取。合并醚提取液，用水（1升）洗涤，然后用硫酸镁干燥，将提取液过滤，浓缩，得到黄色油状物，经硅胶层析（8∶92-乙酸乙酯/己烷），得到22.13g（64%）白色固体;m.p.50-56℃。
1H NMR（CDCl3）：1.23（t，J＝7.0Hz，3H），1.75（m，4H），1.9（m，2H），2.6（m，2H），2.70（dd，J＝10.5，13.8Hz，1H），2.9（m，1H），3.26（dd，J＝4.3，13.8Hz，1H），4.08（d，J＝7.0Hz，2H），4.15（dd，J＝8.2，11.5Hz，1H），4.35（dd，J＝4.3，11.5Hz），6.95（d，J＝1.7Hz，1H），7.02（dd，J＝1.7，8.3Hz，1H），7.2-7.4（m，5H），7.84（d，J＝8.3Hz，1H）.
B.2-（4-羟基-3-（苯基甲基）苯并二氢吡喃-7-基）环戊甲酸乙酯
将步骤A化合物（111.99g，295.9mmole）溶解在乙醇（2.5升）中，在室温下，小心地用硼氢化钠（12.3g，325.5mmole）处理。3小时后，将反应混合物浓缩到很小的体积，用乙醚稀释。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤醚提取液，用硫酸钠干燥。将提取液过滤，浓缩至油状物，经硅胶层析（20∶80-乙酸乙酯/己烷），得到63.4g（56%）高Rf值产物，为油状的2-（（3R＊，4R＊）-4-羟基-3-（苯基甲基）-苯并二氢吡喃-7-基）环戊甲酸乙酯;
1H NMR（CDCl3）：1.15（t，J＝7.1Hz，3H），1.7（m，4H），1.8-1.9（m，2H），2.3（m，1H），2.5-2.6（m，2H），2.66（dd，J＝7.2，13.6Hz，1H），2.86（dd，J＝8.4，13.6Hz，1H），4.0-4.1（m，4H），4.47（br t，1H），6.85（d，J＝1.8Hz，1H），6.88（dd，J＝1.8，7.9Hz，1H），7.12（d，J＝7.9Hz，1H），7.1-7.35（m，5H）;
和43.3g（38%）低Rf产物，为油状2-（（3S＊，4R＊）-4-羟基-3-（苯基甲基）-苯并二氢吡喃-7-基）环戊甲酸乙酯：
1H-NMR（CDCl3）：1.17（t，J＝7.0Hz，3H），
1.7（m，4H），1.8-1.9（m，2H），2.2（m，1H），2.52（dd，J＝9.3，13.7Hz，1H），2.6（m，2H），2.70（dd，J＝6.3，13.7Hz，1H），3.95（dd，J＝3.7，11.2Hz，1H），4.07（q，J＝7.0Hz，2H），4.18（dd，J＝2.6，11.2Hz，1H）4.47（br，t，1H），6.88（d，J＝1.8Hz，1H），6.94（dd，J＝1.8，8.0，1H），7.15-7.3（m，6H）.
C.2-（（3S＊，4R＊）-4-（4-甲氧基苯氧基）-3-（苯基甲基）-苯并二氢吡喃-7-基）环戊甲酸乙酯
在室温下，一次将偶氮二羧酸二乙酯（43.6g，250mmole）加到2-（（3R＊，4R＊）-4-羟基-3-（苯基甲基）-苯并二氢吡喃-7-基）环戊甲酸乙酯（63.4g，167mmole），三苯基膦（65.6g，250mmole），4-甲氧基苯酚（62.1g，500mmole）在四氢呋喃（1.9升）中的溶液中。于室温下反应15分钟后，将该反应混合物回流1小时。将反应混合物冷却，减压浓缩，将残余物溶解在乙醚中。依次用0.1N NaOH溶液，1.0N盐酸和水洗涤醚溶液，用硫酸镁干燥提取物，过滤，浓缩至油性固体。使该固体经硅胶层析（10∶90，乙酸乙酯/己烷），得到47.7g（58.8%）油状纯净产物：
1H NMR（CDCl3）：1.19（t，J＝7.1Hz，3H），1.7（m，4H），1.8-1.9（m，1H），2.4（m，1H），2.6-2.7（m，4H），3.76（s，3H），4.02（br d，J＝11.0Hz，1H），4.06（d，J＝7.1Hz，2H），4.28（dd，J＝2.3，11.0，1H），4.85（br s，1H），6.66（d，J＝9.1Hz，2H），6.74（d，J＝9.1Hz，2H），6.95（m，2H），7.1-7.2（m，3H），7.2-7.35（m，3H）.
D.2-（（3S＊，4R＊）-4-羟基-3-（苯基甲基）-苯并二氢吡喃-7-基）环戊烷甲酸乙酯
将步骤C化合物（47.7g，98.1mmole）溶解在乙腈（3升）和水（750ml）的混合物中，冷却至0℃。一次加入134g（245mmole）高铈硝酸铵，将该混合物在5℃搅拌20分钟，然后用乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥提取物，过滤，浓缩至油状物。该物质经硅胶层析（15∶85-乙酸乙酯/己烷）得到24.78g（66.4%）纯净的产物，它与步骤A化合物经硼氢化钠还原而制得的化合物相同。
E.N-α-叔丁氧羰基-D-色氨酸（（3S，4R）-3-苄基-7-（1-乙酯基环戊基）苯并二氢吡喃-4-基）酯
将步骤D化合物（68.17g，179mmole），N-α-叔丁氧羰基（丁氧羰基）-D-色氨酸（65.52g，215mmole），和4-二甲氨吡啶（24.1g，197mmole）溶解在干燥的二氯甲烷（1.8升）中，在室温下一次加入二环己基碳化二亚胺（40.7g，197mmole）处理之。12小时后将该反应物过滤，将滤饼用二氯甲烷处理。依次用1N盐酸（2×400ml），饱和碳酸氢钠溶液（400ml）洗涤滤液。然后用硫酸镁干燥二氯甲烷提取液，过滤，减压浓缩，残油经硅胶层析（20∶80-乙酸乙酯/己烷），得到55.30g（46.3%）标题化合物，
1H-NMR（CDCl3）：1.25（t，3H），1.43（s，9H），1.75（m，4H）2.0（m，2H）2.1（m，1H），2.4-2.7（m，4H），3.09（dd，1H），3.22（dd，1H），3.7（m，2H），4.2（m，2H），4.65（m，1H），5.1（d，1H），5.6（s，1H），5.9（s，1H），6.9（m，2H），7.0（m，1H），7.1（m，3H），7.2-7.3（m，5H），7.51（d，1H），8.2（s，1H）;
和48.56g（40.7%）低Rf值产物，N-α-叔丁氧羰基-D-色氨酸（（3R，4S）-3-苄基-7-（1-乙酯基环戊基）-苯并二氢吡喃-4-基）酯;
m.p.76-80℃;
1H MNR（CDCl3）：1.20（t，3H），1.39（s，9H），1.7（m，4H），1.8-1.95（m，3H），2.40（dd，1H），2.51（dd，1H），2.55-2.6（m，2H），3.18（dd，1H），3.29（dd，1H），3.7（m，3H），4.11（q，2H），4.6（m，1H），4.98（d，1H），5.58（s，1H），6.73（d，1H），6.8-6.85（m，2H），7.0-7.3（m，8H），7.53（d，1H），8.06（s，1H）.
F.2-（（3S，4R）-4-羟基-3-（苯基甲基）苯并二氢吡喃-7-基）环戊烷甲酸
将步骤E的标题化合物（55.3g，82.9mmole）在1∶1的1.0N NaOH和乙醇的混合物（1660ml）中回流17小时。用1.0M硫酸（450ml）将该冷却的混合物酸化，然后用水（500ml）稀释。用乙醚（1500ml，500ml）提取该混合物，合并醚提取液，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。将提取液过滤、浓缩，得到一玻璃状物，后者经硅胶层析（5∶10∶85-乙酸/乙酸乙酯/己烷），得到24.19g（82.8%）产物，再经环己烷/乙酸乙酯重结晶，得到21.28g（72.9%）白色固体;
M.p.164-165℃;
1H NMR（CDCl3）：1.7（m 4H），1.9（m，2H），2.2（m，2H），2.5-2.75（m，3H），3.95（dd，J＝3.8，11.3Hz，1H），4.19（dd，J＝2.6，11.2Hz，1H），4.47（d，J＝3.9Hz，1H），6.09（d，J＝1.8Hz，1H），6.97（dd，J＝1.8，8.0Hz，1H），7.15-7.3（m，6H）;
[α]°D：＝29.9°。
实施例5
A.2-（（3S＊，4R＊）-4-（1，1-二甲基乙基）二甲基硅氧基-3-（苯基甲基）-苯并二氢吡喃-7-基）环戊烷甲酸乙酯
将2-（（3S＊，4R＊）-4-羟基-3-（苯基甲基）-苯并二氢吡喃-7-基）环戊烷甲酸乙酯（4.71g，12.9mmole），（2，2-二甲基乙基）二甲基硅基氯（2.52g，16.7mmole）和咪唑（1.10g，16.7mmole）在无水DMF（64ml）中合并，于室温下搅拌24小时。将该混合物用乙醚稀释，用水洗涤三次，干燥，过滤，浓缩后得到一油状物，直接用于下一步反应。
1H NMR（CDCl3）：0.00（s，6H），0.82（s，9H），1.18（t，3H），1.7（m，4H），1.9（m，2H），2.05（m，1H），2.50（d，2H），2.6（m，2H），3.99（dd，1H），4.10（q，2H），4.26（dd，1H），4.39（br s，1H），6.9（m，2H），7.05-7.3（m，6H）.
B.2-（（3S＊，4R＊）-4-（1，1-二甲基乙基）二甲基硅氧基-3-（苯基甲基）-苯并二氢吡喃-7-基）环戊烷腈
用氨气饱和三甲基铝（18ml 2.0M甲基溶液，37.3mmol）和二甲苯（70ml）的混合物，加入步骤A的酯（4.10g，9.32mmol），回流至该酯被消耗完为止，用水处理冷却的反应物，过滤去沉淀的铝盐，滤液用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗，干燥，过滤，浓缩至油状，该油经色谱法得1.83g期望的腈。
1H NMR（CDCl3）：0.00（s，6H），0.83（s，9H），1.9-2.2（m，9H），2.4-2.55（m，4H），4.00（dd，1H），4.28（dd，1H），4.49（brs，1H），6.93（d，1H），7.02（dd，1H），7.1（m，3H），7.2-7.3（m，3H）.
C.2-（（3S＊，4R＊）-4-（1，1-二甲基乙基）二甲基硅氧基-3-（苯基甲基）-苯并二氢吡喃-7-基）环戊-1-基）-1-三甲基甲锡烷四唑
将步骤B的腈（700mg，1.56mmole）和叠氮三甲基甲锡烷（1.22g，5.92mmole）一起在无水甲苯（20ml）中回流72小时。将该反应混合物冷却，过滤，将滤液浓缩至油状物，层析后得到620mg油状四唑。
1H NMR（CDCl3）：0.00（s，6H），0.85（s，9H），1.9（m，3H），2.05（m，2H），2.09（s，9H），2.3-2.4（m，2H），2.52（d，2H），2.6（m，2H），4.01（dd，1H），4.28（dd，1H），4.40（br s，1H），6.8-6.9（m，2H），7.1-7.15（m，3H），7.2-7.35（m，3H）.
D.5-（1-（（3S＊，4R＊）-4-羟基-3-（苯基甲基）-苯并二氢吡喃-7-基）环戊-1-基）四唑
将步骤C的甲锡烷四唑（620mg，0.94mmole）和氟化四丁铵（2.8ml，1.0M四氢呋喃溶液，2.8mmole）在无水THF（10ml）中于室温下搅拌72小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，用1N HCl洗涤，过滤，浓缩。将所得的油层析，得到13mg去甲锡烷产物，43mg所希望的去甲锡烷和去甲硅烷的产物及286mg去甲硅烷产物。将去甲硅烷产物溶解在THF（10ml）中，用氟化四丁铵（2.8ml，1.0M在THF中的溶液，2.8mmole）处理。于室温下5天后，用前述方法处理混合物，层析，得到87mg白色泡沫状标题化合物。
1H-NMR（CDCl3）：1.9-2.1（m，6H），2.2（m，1H），2.45（m，2H），2.51（dd，J＝9.2，13.8Hz，1H），2.71（dd，J＝6.5，13.8Hz，1H），3.98（dd，J＝4.4，11.1Hz，1H），4.21（dd，J＝2.6，11.1Hz，1H），4.49（d，J＝4.0Hz，1H），6.94（d，J＝2.0Hz，1H），7.08（dd，J＝2.0，8.0Hz，1H），7.15-7.35（m，6H）.
实施例6
（（3S＊，4S＊）-4-羟基-3-（苯基甲基）-苯并二氢吡喃-7-基）二甲基乙酸钠羧酸盐
采用实施例4F的方法，由（（3S＊，4S＊）-4-羟基-3-（苯基甲基）-苯并二氢吡喃-7-基）二甲基乙酸甲酯（226mg，0.66mmole）制得了212mg（98%）泡沫状酸。用等当量的NaOH乙醇溶液处理该酸，然后浓缩，得到245mg钠盐，为浅橙色泡沫：
1H NMR（d6-Me2SO）：1.29
（s，6H），2.25（m，1H），2.55（m，1H）（大部分被d3-Me2SO峰掩盖），2.79（dd，J＝7.5，13.4Hz，1H），3.95（m，2H），4.31（br s，1H），5.25（br s，1H），6.74（br s，1H），6.86（br d，J＝8.0Hz，1H），7.02（d，J＝8.0Hz，1H），7.1（m，1H），7.2（m，3H）。
实施例7
（（3S＊，4R＊）-4-羟基-3-（苯基甲基）-苯并二氢吡喃-7-基）二甲基乙酸钠羧酸盐
采用实施例4F的方法，由（（3S＊，4R＊）-4-羟基-3-（苯基甲基）-苯并二氢吡喃-7-基）二甲基乙酸甲酯（214mg，0.63mmole）得到180mg（88%）油状酸。用等当量的NaOH乙醇溶液处理该酸，然后浓缩，得到212mg钠盐，为淡褐色泡沫状物：
1H NMR（d6-Me2SO）：1.32（s，6H），2.05（m，1H），2.43（dd，J＝9.0，13.7Hz，1H），2.67（dd，J＝6.1，13.7Hz，1H），3.82（dd，J＝5.1，10.8Hz，1H），4.06（dd，J＝2.5，10.8Hz，1H），4.23（d，J＝4.5Hz），6.76（d，J＝1.5Hz，1H），6.92（br d，J＝8.0Hz，1H），7.1-7.5（m，6H）.
实施例8
2-（（3S＊，4R＊）-4-羟基-3-苯基甲基）-苯并二氢吡喃-7-基）环戊烷羧酸
采用实施例4F的方法，由实施例4B的标题化合物（低Rf值产物，1.00g，2.63mmole）经水解，重结晶（环己烷-乙酸乙酯）后，得到758mg（82%）白色结晶固体：
mp 153-155℃，1H
NMR（CDCl3）：1.75（m，4H），1.9（m，2H），2.2（m，2H），2.51（dd，J＝9.3，13.7Hz，1H），2.6（m，2H），2.70（dd，J＝6.3，13.7Hz，1H），3.94（dd，J＝4.2，11.1Hz，1H），4.18（dd，J＝2.6，11.1Hz，1H），4.47（d，J＝4.0Hz，1H），6.90（d，J＝1.8Hz，1H），6.98（dd，J＝1.8，8.0Hz，1H），7.15-7.35（m 6H）;mass spectrum，m/e（relative intensity）：M+352（56），260（100），215（27），189（17），161（26），107（21），91（73）.分析 计算值C22H24O4：C，74.80;H，6.86.实测值：C，74.98;H.6.90.
实施例9
2-（（3R＊，4R＊）-4-羟基-3-（苯基甲基）-苯并二氢吡喃-7-基）环戊烷甲酸
采用实施例4F的方法，由实施例4B的标题化合物（Rf值较高的产物）（2.35g，6.18mmole）经水解，重结晶（环己烷-EtOAc），得到800mg（37%）白色结晶固体：
mp 129-130℃，1H NMR（CDCl3）：1.70
（m，4H），1.8-1.9（m，2H），2.3（m，2H），2.5-2.6（m，2H），2.66（dd，J＝7.2，13.7Hz，1H），2.85（dd，J＝8.5，13.7Hz，1H），4.06（d，J＝7.9Hz，2H），4.46（d，J＝3.0Hz，1H），6.86（d，J＝1.8Hz，1H），6.90（dd，J＝1.8，8.0Hz，1H），7.13（d，J＝8.0Hz，1H），7.2-7.4（m，5H）.
实施例10
2-（（3S＊，4R＊）-4-羟基-3-（苯基甲基）苯并二氢吡喃-7-基）环己烷甲酸
采用实施例4F的方法，用甲醇作溶剂，将2-（（3S＊，4R＊）-4-羟基-3-（苯基甲基）苯并二氢吡喃-7-基）环己烷甲酸甲酯（543mg，1.43mmol）水解，经环己烷-EtOAc重结晶后，得到389mg（74%）白色晶体：
m.p.169-170℃，1H NMR
（CDCl3）：1.25-1.35（m，2H），1.5-1.6（m，2H），1.6-1.8（m，4H），2.2（m，1H），2.4-2.5（m，2H），2.51（dd，J＝9.4，13.8Hz，1H），2.70（dd，J＝6.3，13.8Hz，1H），3.95（dd，J＝4.3，11.2Hz，1H），4.17（dd，J＝2.6，11.2Hz，1H），4.47（d，J＝3.9Hz，1H），6.95（d，J＝1.9Hz，1H），7.03（dd，J＝1.9，8.1Hz，1H），7.15-7.35（m，6H）.
实施例11
2-（（3S，4R）-4-羟基-3-（苯基甲基）苯并二氢吡喃-7-基）环己烷甲酸
采用实施例4F的方法，将N-α-叔丁氧羰基-D-色氨酸（（3S，4R）-3-苄基-7-（1-甲酯基环己基）苯并二氢吡喃-4-基）酯（7.95g，12.0mmole）水解，经层析（5∶10∶85-乙酸∶EtOAc∶己烷），重结晶（环己烷-EtOAc），得到1.60g（36%）白色晶体：
m.p.166-167℃，[α]D+6.80;1H NMR
（CDCl3）：1.25-1.35（m，2H），1.5-1.6（m，2H），1.6-1.8（m，4H），2.2（m，1H），2.4-2.5（m，2H），2.51（dd，J＝9.4，13.8Hz，1H），2.70（dd，J＝6.3），13.8Hz，1H），3.95（dd，J＝4.3，11.2Hz，1H），4.17（dd，J＝2.6，11.2Hz，1H），4.47（d，J＝3.9Hz，1H），6.95（d，J＝1.9Hz，1H），7.03（dd，J＝1.9，8.1Hz，1H），7.15-7.35（m，6H）.
实施例12
2-（（3R，4S）-4-羟基-3-（苯基甲基）苯并二氢吡喃-7-基）环己烷甲酸
采用实施例4F的方法，将N-α-叔丁氧羰基-D-色氨酸（（3R，4S）-3-苄基-7-（1-甲酯基环己基）苯并二氢吡喃-4-基）酯（7.40g，11.1mmole）水解，经层析（5∶10∶85-HOAc∶EtOAc∶己烷）和重结晶（环己烷-EtOAc）后，得到1.19g（29%）白色晶体：
mp 165-167℃，[α]D-10.2°;1H-NMR
（CDCl3）：1.25-1.35（m，2H），1.5-1.6（m，2H），1.6-1.8（m，4H），2.2（m，1H），2.4-2.5（m，2H），2.51（dd，J＝9.4，13.8Hz，1H），2.70（dd，J＝6.3，13.8Hz，1H），3.95（dd，J＝4.3，11.2Hz，1H），4.17（dd，J＝2.6，11.2Hz，1H），4.47（d，J＝3.9Hz，1H），6.95（d，J＝1.9Hz，1H），7.03（dd，J＝1.9，8.1Hz，1H），7.15-7.35（m，6H）.
实施例13
（（3R＊，4R＊）-4-羟基-3-（苯基甲基）-苯并二氢吡喃-7-基）乙酸
采用实施例4F的方法，用甲醇作溶剂，由（（3S，4R）-4-羟基-3-（苯基甲基）苯并二氢吡喃-7-基）乙酸乙酯（181mg，0.49mmole）得到57mg（36%）酸，为油性固体。用等当量的NaOH乙醇溶液处理该酸，然后浓缩，得到31mg淡褐色泡沫状钠盐：
1H NMR（CDCl3）（游离酸）：0.92（t，J＝7.3Hz，3H），1.80（m，1H），2.07（m，1H），2.20（m，1H），2.51（dd，J＝9.2，13.7Hz，1H），2.70（dd，J＝6.3，13.7Hz，1H），3.41（t，J＝7.6Hz，1H），3.95（dd，J＝4.3，11.2Hz，1H），4.18（dd，J＝2.6，11.2Hz，1H），4.47（d，J＝4.0Hz），6.84（d，J＝1.9Hz，1H），6.9（m，1H），7.15-7.35（m，6H）.
实施例14
2-（（3S＊，4R＊）-4-羟基-3-（噻吩基甲基）苯并二氢吡喃-7-基）-环戊烷甲酸
采用实施例4F的方法，将标题化合物的甲酯（610mg，1.55mmole）水解，经层析（5∶20∶75-HOAc∶EtOAc∶己烷）和重结晶（环己烷-EtOAc）后，得到367mg（67%）白色晶体：
mp 145-146℃，1H NMR（CDCl3）：1.75
（m，4H），1.9（m，2H），2.25（m，2H），2.6（m，2H），2.79（dd，J＝8.9，14.9Hz，1H），2.89（dd，J＝6.5，14.9Hz，1H），4.03（dd，J＝4.3，11.2Hz，1H），4.23（dd，J＝2.6，11.2Hz，1H），4.50（d，J＝4.0Hz，1H），6.81（d，J＝3.4Hz，1H），6.90（d，J＝1.9Hz，1H），6.93（dd，J＝3.4，5.1Hz，1H），6.98（dd，J＝1.9，8.0Hz，1H），7.15（dd，J＝1.2，5.1Hz，1H），7.26（d，J＝8.0Hz，1H）.
实施例15
（（3S，4R）-4-羟基-3-（苯基甲基）苯并二氢吡喃-7-基）-二甲基乙酸
采用与实施例4F所述相同的方法，将N-α-叔丁氧羰基-D-色氨酸（（3S，4R）-3-苄基-7-（1-甲酯基-1-甲基乙基）苯并二氢吡喃-4-基）酯（786mg，1.25mmole）水解，经层析（4∶16∶80-HOAc∶EtOAc∶己烷）和重结晶（环己烷-EtOAc）后，得到282mg（69%）白色晶体：
mp 141-143℃;[α]D
+32.3°;1H NMR（CD3CN）：1.50（s，6H），2.15（m，1H），2.45（dd，J＝9.1，13.7Hz，1H），2.71（dd，J＝6.2，13.7Hz，1H），3.90（dd，J＝4.9，11.1Hz，1H），4.12（dd，J＝2.7，11.1Hz，1H），4.37（d，J＝4.4Hz，1H），6.79（d，J＝1.9Hz，1H），6.93（dd，J＝1.9，8.0Hz，1H），7.15-7.35（m，6H）.
实施例16
（（3R，4S）-4-羟基-3-（苯基甲基）-苯并二氢吡喃-7-基）二甲基乙酸
采用与实施例4F所述相同的方法，将N-α-叔丁氧羰基-D-色氨酸（（3R，4S）-3-苄基-7-（1-甲酯基-1-甲基乙基）苯并二氢吡喃-4-基）酯（191mg，0.56mmole）水解，经层析（4∶16∶80-HOAc∶EtOAc∶己烷）和重结晶（环己烷-EtOAc）后，得到129mg（70%）白色大块结晶：
mp143-144℃;
[α]D-33.8°;1H NMR（CDCl3）：1.57（s，6H），2.2（m，1H），2.52（dd，J＝9.2，13.7Hz，1H），2.71（dd，J＝6.3，13.7Hz，1H），3.95（dd，J＝3.6，11.1Hz，1H），4.19（dd，J＝2.7，11.1Hz，1H），4.48（d，J＝4.0Hz，1H），6.91（d，J＝1.9Hz，1H），6.98（dd，J＝1.9，8.0Hz，1H），7.15-7.35（m，6H）.
实施例17
A.3，3-（螺-2-苯基环丙基-7-甲氧基-2-H-1-苯并吡喃-4-酮
用10分钟时间，将二甲亚砜（140ml）滴加到搅拌下的三甲基氧代碘硫鎓（19.3g，87.6mmole）和NaH（60%，3.67g，91.7mmole）的浆液中。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后用5分钟滴加3-苯基亚甲基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-4-酮（11.1g，41.7mmole）在70ml二甲亚砜中的溶液。将该混合物搅拌4小时，倒入250ml 5% NH4Cl水溶液中。用乙酸乙酯（3×100ml）提取该混合物，用水和食盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。过滤，减压下蒸除溶剂，得到一黄色油状物，使该油通过一短硅胶柱，得到11.2g低熔点黄色固体。
1H-NMR（300MHz，CDCl3）δ7.86（1H，d，J＝8.8Hz），7.21-7.39（6H，m），6.61（1H，dd，J＝8.8，2.4Hz），6.36（1H，d，J＝2.4Hz），4.30（1H，d，J＝11.9Hz），3.92（1H，d，J＝11.9Hz），3.82（3H，s），3.01（1H，dd，J＝8.5，1.6Hz），1.98（1H，dd，8.9，4.8Hz），1.38（1H，dd，J＝8.5）.
B.3-苯基乙基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-4-酮
在帕尔振荡瓶中，于60℃，以钯-炭催化剂，在55psi氢气压下，将步骤A化合物（6.0g）在乙酸（100ml）中的溶液氢化20小时。将该溶液通过硅藻土过滤，除去溶剂。将固体粗品溶解在30ml乙酸和30ml HBr中，回流18小时。将该混合物冷却至室温，倒入200ml冰-水中，用CHCl3（3×75ml）提取，合并提取液，用水（3×）和食盐水洗涤，然后干燥，蒸发。得到一略带黑色的固体，层析（硅胶，1∶1己烷∶乙醚）得到4.26g纯净的标题化合物。
1HNMR（300 MHz，CDCl3）：7.81（1H，d，J＝8.9Hz），7.12-7.31（5H，m），6.55（1H，dd，J＝8.9Hz，2.4Hz），6.34（1H，d，J＝2.4Hz），5.89（1H，s），4.46（1H，dd，J＝11.4，4.4Hz），4.26（1H，dd，11.4，8.4Hz），2.69-2.83（2H，m），2.62（1H，m），2.22（1H，m），1.75（1H，m）.
实施例18
反式-3，4-二氢-4-羟基-3-（苯基甲基）-7-（2-羟基乙基）-2H-苯并吡喃
将氢化铝锂（2.16g，57.1mmole）用10分钟时间，在0℃下，分次加到搅拌着的3-苯基亚甲基-7-甲氧基羰基甲基-2H-1-苯并吡喃4-酮（4.2g，14.3mmole）在THF（70ml）中的溶液中。将该混合物缓慢地温热至室温，然后加热回流5小时。将该混合物冷却至0℃，用10分钟时间小心地加入200ml饱和酒石酸钠-钾溶液。将该混合物在室温下搅拌过夜，分出澄清的有机相，用乙醚（2×100ml）提取澄清的水层，合并有机层，用水和食盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。过滤后减压蒸发，层析（硅胶2∶1→1∶5己烷∶乙醚），得到2.61g标题化合物（收率：64%）。
1H-NMR（300 MHz，CDCl3）：7.13-7.35（6H，m），6.82（1H，dd，J＝7.9，0.6Hz），6.76（1H，d，J＝0.6Hz），4.49（1H，t，brd），4.23（1H，dd，J＝11.2，2.6Hz），3.98（1H，dd，J＝11.2，5.1Hz），3.87（2H，m），2.83（2H，t），2.70（1H，dd，J＝13.6，7.2Hz），2.52（1H，dd，J＝13.6，9.3Hz），2.14-2.26（1H，m）.
实施例19
A.反式-3，4-二氢-4-（叔丁基二甲基硅氧基）-3-（苯基甲基）-7-（2-羟基乙基）-2H-1-苯并吡喃
采用实施例5A的方法，将实施例18化合物（2.5g，8.7mmole）硅烷化，其中各试剂的用量为2当量。将粗制的二-硅烷基衍生物（3.63g）溶解在35ml乙醇中，加入（ppTs）（356mg，1.4mmole）。将该混合物在室温下搅拌24小时，减压下蒸发溶剂，残余物经层析（硅胶;3∶1己烷∶乙醚），得到标题化合物（1.48g）。
1H-NMR（300 MHz，CDCl3）：7.09-7.32（6H，m），6.78（1H，dd，J＝7.9，0.6Hz），6.74（1H，d，J＝0.6Hz），4.41（1H，s，brd），4.28（1H，dd，J＝10.8，2.2Hz），3.98（1H，rd，J＝10.8，1.6Hz），3.83-3.91（2H，m），2.82（2H，m），2.5（2H，m），2.05（1H，m），0.86（9H，s），0.02（6H，s）.
B.反式-3，4-二氢-4-（叔丁基二甲基硅氧基）-3-（苯基甲基）-7-[2-（3-乙氧羰基苯氧基）乙基]-2H-1-苯并吡喃
将偶氮二羧酸二乙酯（430μl，2.5mmole），三苯基膦（710mg，2.5mmole）和3-羟基苯甲酸乙酯（415mg，2.5mmole）加到搅拌着的步骤A化合物（720mg，18mmole）在四氢呋喃（10ml）中的溶液中。将该混合物回流3天，减压下除去溶剂，残余物经层析（硅胶，3∶1己烷∶乙醚），得到258mg标题化合物。
1H-NMR（300 MHz，CDCl3）：7.63（1H，d，J＝7.7Hz），7.57（1H，s），7.07-7.38（8H，m），6.87（1H，d，J＝8.1Hz），6.82（1H，s），4.43（1H，s），4.32（1H，d，brd），4.23（2H，m），4.02（1H，d，brd），3.981（3H，s），3.09（2H，t），2.55（2H，m），2.07（1H，m），0.89（9H，s），0.06（6H，s）.
C.反式-3，4-二氢-4-羟基-3-苯基甲基-7-[2-（2-乙氧羰基苯氧基）乙基-2H-1-苯并吡喃
采用实施例5D的方法，将步骤B化合物（240mg）去硅烷化，得到160mg黄色油状物。以甲醇作溶剂，用实施例2I方法处理该油，得到141mg标题化合物，经甲醇重结晶，熔点为158-159℃。
实施例20
A.7-甲酯基-苯并吡喃-4-酮
将甲醇（21.6ml），乙酸钯（110mg，0.533mmole），DPPF（590mg，1.066mmole）和三乙胺（7.477ml，53.3mmole）加到搅拌着的7-三氟甲基磺酰氧苯并吡喃-4-酮（7.89g，26.6mmole）在DMF（54ml）中的溶液中。在该溶液中通入一氧化碳气体，通气时间为5分钟，在一个大气压的CO气氛下，于50℃，将该混合物搅拌3小时。冷却后，将该混合物倒入120ml 1M硫酸中，用乙酸乙酯（2×75ml）提取。合并有机提取液，用食盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，层析（硅胶∶1∶1己烷∶乙醚），得到5.19g标题化合物（收率：94%）。
1H-NMR（300 MHz，CDCl3）：7.96（1H，d，J＝9.2Hz），7.60-7.65（2H，m），4.6（2H，t，J＝6.7Hz），2.88（2H，t，J＝6.7Hz）.
B.采用实施例ID方法，用甲醇作溶剂，由步骤A化合物（6.41g，31.0mmole）制得了6.44g白色固体状3-苯基亚甲基-7-甲酯基-苯并吡喃-4-酮，m.p.～180℃（分解）。
1H-NMR（300 MHz，CDCl3）：8.06（1H，d，J＝8.1Hz），7.90（1H，s，brd），7.79（1H，dd，J＝8.1，1.4hz），7.64（1H，d，J＝1.4Hz），7.298＝-7.50（5H，m），5.38（2H，s），3.94（3H，s）.
C.采用实施例2I方法，用乙酸乙酯作为溶剂，将步骤B化合物（6.44g）氢化2小时，得到6.4g 3-苯基甲基-7-甲酯基苯并吡喃-4-酮。
1H-NMR（300 MHz，CDCl3）：7.96（1H，dd，J＝8.1，0.6Hz），7.65-7.63（2H，m），7.16-7.35（5H，m），4.40（1H，dd，J＝11.6，4.3Hz），4.20（1H，dd，J＝11.6，8.7Hz），3.82（3H，s），3.28（1H，dd，J＝13.9，4.5Hz），2.92-3.05（1H，m），2.72（1H，dd，J＝13.9，10.3Hz），M.P.98-100℃。
D.采用实施例2G的方法，在甲醇中，将步骤C化合物（0.85g，2.8mmole）还原，得到反式（3，4-二氢-4-羟基）-3-苯基甲基-7-甲酯基-2H-1-苯并吡喃（320mg）。m.p.143-144℃。
E.4-羟基-3-（苯基甲基）-7-羧基-2H-1-苯并吡喃
采用实施例2I方法，用甲醇作为溶剂，将步骤D化合物（288mg，0.96mmole）皂化，得到标题化合物（247mg）。
1H-NMR（300 MHz，DMSOd6）：7.40-7.51（2H，m），7.13-7.32（6H，m），5.58（1H，d，brd），4.37（1H，t，brd），4.15（1H，dd，J＝11.3，2.5Hz），3.90（1H，dd，J＝11.3，5.2Hz），3.40-3.55（1H，m），3.30（1H，m），2.78（1H，dd，J＝13.7，6.5hz），2.45（1H，dd，J＝13.7，9.0Hz），2.09-2.19 91H，m）.
实施例21
3-二苯甲基-7-[（三氟甲磺酰基）氧基]苯并吡喃-4-酮
将二甲硫醚（20ml）加到碘化铜（2.2g，11.6mmole）在THF（20ml）中的浆液中。将该均相溶液冷却到0℃，用5分钟时间滴加苯基溴化镁（7.7ml，3M乙醚溶液）。于0℃搅拌20分钟后，将该混合物冷却到-30℃，然后用10分钟时间加入于25ml THF中的3-苯基亚甲基-7-[（三氟甲磺酰）氧基]苯并吡喃-4-酮（3.0g，7.8mmole）。在1小时内将该混合物温热到0℃，然后倒入冰冷的饱和氯化铵中。用乙醚（3×50ml）提取该混合物，用盐水洗涤，干燥，减压下蒸发。经层析（硅胶∶2∶1，己烷∶乙醚）得到标题化合物。
1H-NMR（300 MHz，CDCl3）：7.89（1H，d，J＝8.7Hz），7.20-7.42（10H，m），7.00（1H，d，J＝2.3Hz），6.94（dd，J＝8.7，2.3Hz），4.55（1H，d，J＝10.2），4.46（1H，dd，J＝11.9，3.4Hz），4.29（1H，dd，J＝11.9，5.7Hz），3.53-3.63（1H，m）.
实施例22
A.4-羟基-2H-1-苯并吡喃-7-乙酸甲酯
在乙酸乙酯中用重氮甲烷将苯并二氢吡喃酮-7-乙酸（10.26g）酯化，采用实施例2G方法将粗产物还原，得到收率为76%（8.2g）的标题化合物。
1H-NMR（300 MHz，CDCl3）：7.22（1H，d，J＝9.2Hz），6.79（1H，dd，J＝9.2，0.6Hz），6.71（1H，d，J＝0.6Hz），4.72（1H，t，brd），4.18-4.27（2H，m），3.68（3H，s），3.55（2H，s），2.99-2.18（2H，m）.
B.3，4-去氢-苯并吡喃-7-乙酸甲酯
在-78℃，将三乙胺（3.73ml，26.5mmole），和DMAP（25mg，催化量）加到搅拌下的步骤A化合物（2.26g，10.23mmole）在二氯甲烷（30ml）中的溶液内，然后用5分钟时间滴加纯的三氟甲磺酸酐（2.1ml，12.27mmole）。将该黄色溶液于-78℃搅拌30分钟，然后用1小时时间温热至室温，倒入饱和NH4Cl溶液中。用二氯甲烷（2×50ml）提取该混合物，合并提取液，用盐水洗涤，用MgSO4干燥。将该浆液过滤，减压蒸发，得到黄色油状物，层析（硅胶，1∶1，己烷∶乙醚），得到860mg（收率：43%）标题化合物。
1H-NMR（300 MHz，CDCl3）：6.89（1H，d，J＝9.2Hz），6.73（dd，J＝9.2，0.6Hz），6.18（1H，d，J＝0.6Hz），6.39（1H，d，J＝11.1Hz），5.72（1H，dt，J＝11.1，2.1Hz），4.75-4.80（2H，m），3.68（3H，s），3.63（1H，s）.
C.反式-4-羟基-3-苯基-2H-1-苯并吡喃-7-乙酸甲酯
将乙酸钯（448mg，2.0mmole），氯化锂（255mg，6.0mmole）和乙酸钠·3H2O（1.08g，8.0mmole）加到搅拌下的步骤B化合物（404mg，2.0mmole）在50%丙酮水溶液（20ml）中的溶液内。将该混合物搅拌15分钟，然后加入苯基氯化汞（0.626g，2.0mmole），将该混合物搅拌6小时。该黑色浆液经硅藻土过滤，用氯仿洗涤。用氯仿（2×25ml）提取水层，合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压下除去溶剂，层析（硅胶-4∶1乙醚∶己烷），得到60mg顺式异构体（先洗脱出）和230mg反式异构体（收率：39%）。
m.p.112-113℃。
1H-NMR（300 MHz，CDCl3）：7.15-7.43（6H，m），6.88（1H，d，J＝9.2Hz），6.8（1H，s），4.91（1H，d，J＝7.1Hz），4.14-4.39（2H，m），3.69（3H，s），3.58（2H，s），3.05-3.18（1H，m），2.4（1H，s，brd）.
实施例23
反式-3，4-二氢-4-羟基-3-（苯基甲基）-2H-1-苯并吡喃-7-丙酸
A.将烯丙基氯化钯二聚物（11mg，0.036mmole），三-邻甲苯基膦（40.4mg，0.144mmole）和1，1-乙氧基硅氧烷基环丙烷（0.191g，1.1mmole）加到搅拌下的3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃-4-酮-7-三氟甲磺酸酯（0.352g，0.911mmole）在3.3ml无水甲苯中的溶液内。向该溶液内通入氮气5分钟，然后封管加压，并将该混合物在140℃加热。1小时后，将该黑色混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，用CH2Cl2洗涤滤垫。减压下除去溶剂，层析（硅胶5∶1→1∶1己烷∶乙醚梯度洗脱），得到0.258g（收率83%）3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃-4-酮-7-丙酸甲酯。
1H-NMR（300 MHz，CDCl3）：7.84（1H，d，J＝7.9Hz），7.16-7.34（5H，m），6.86（1H，dd，J＝7.9，0.6Hz），6.86（1H，dd，J＝7.9，0.6Hz），6.79（1H，d，J＝0.6Hz），4.35（1H，dd，J＝4.3，11.5Hz），4.1-4.23（3H，m），3.29（1H，dd，J＝4.3，13.8Hz），2.82-2.99（3H，m），2.60-2.78（3H，m），1.26（3H，t）.
B.采用实施例2G的方法，采用甲醇作溶剂，于室温下反应，将步骤A化合物（700mg，2.16mmole）还原，采用实施例2I方法将4-羟基-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃-7-丙酸甲酯的反式异构体皂化，得到标题化合物（210mg），收率：30%，m.p.＝161-162℃。
实施例24
按照实施例2I的方法，由相应的酯水解，得到下述酸。除另外指明，在300MHz，于CDCl3中测量NMR数据。
实施例25
A.（3-羟基苯基）乙酸甲酯
采用实施例2A的方法，以甲醇作溶剂，由（3-羟基苯基）乙酸（25.0g，164mmole）得到了27.8g（100%）油状物。
1H-NMR（CDCl3）：3.57（s，2H），3.69（s，3H），5.26（s，1H），6.2-6.3（m，2H），6.82（d，J＝7.9Hz，1H），7.18（t，J＝7.9Hz，1H）.
B.（3-（（1，1-二甲基乙基）二甲基硅烷氧基）苯基）乙酸甲酯
采用实施例5A所述方法，由步骤A化合物（10.0g，60.2mmole）制得了16.0g（95%）油状硅烷醚：1H-NMR（CDCl3）：0.17（s，6H），0.94（s，9H），3.54（s，2H），3.66（s，3H），6.6-6.7（m，2H），6.80（d，J＝8Hz，1H），7.10（t，J＝8Hz，1H）.
C.二乙基-2-（3-（（1，1-二甲基乙基）二甲基硅氧基）苯基）乙酸甲酯
将氢化钠（2.143g，60%油分散体，53.6mmole）加到步骤B化合物（5.00g，17.9mmole）和碘己烷（6.96g，44.6mmole）在二甲亚砜（180ml）中的混合物中。于室温下搅拌48小时后，小心地加入饱和氯化铵溶液使该混合物骤冷，用乙酸乙酯（2×）提取。干燥提取液，过滤，浓缩至油状物，层析（5∶95-EtOAc∶己烷），得到1.045g（17%）油状标题化合物：
1H-NMR
（CDCl3）：0.17（s，6H），0.71（t，J＝7.4Hz，6H），0.96（s，9H），2.00（m，4H），3.62（s，3H），6.7（m，1H），6.8（m，1H），7.0（m，1H），7.15（m，1H）;和2.011g（51%）
甲基二乙基（3-羟基）苯基乙酸酯，油状物：1H-NMR（CDCl3）：0.71（t，J＝7.4Hz，6H），2.0（m，4H），3.63（s，3H），5.67（brs，1H），6.7-6.75（m，2H），6.8（m，1H），7.16（t，J＝7.8Hz，1H）.
D.二乙基（（3-羟基）苯基）乙酸甲酯
采用与实施例5D相同的方法，由步骤C标题化合物（1.00g，2.97mmole）得到411mg（62%）苯酚，为油状物，后者的NMR数据与步骤C副产物的数据相同。
E.二乙基（（3-（2-丙炔基-1-基）氧基）苯基）乙酸甲酯
将步骤D化合物（1.61g，7.20mmole），炔丙基溴（1.2g，10mmole）和碳酸钾（1.59g，11.5mmole）在室温下剧烈地搅拌48小时。将该反应混合物浓缩，将残余物置于饱和NH4Cl溶液和乙醚中。分离醚层，干燥，过滤，浓缩至油状物。将该油层析（10∶90-EtOAc∶己烷），得到1.39g（74%）所需炔丙醚（油状物）：
1H-NMR（CDCl3）：0.71（t，J＝7.4Hz，6H），1.9-2.1（m，4H），2.51（t，J＝2.4Hz，1H），3.63（s，3H），4.67（d，J＝2.4Hz，2H），6.8-6.9（m，3H），7.2-7.3（m，1H）.
F.（（3-（3-氯-2-丙炔基-1-基）氧基）苯基）二乙基乙酸甲酯
在-25℃，用二异丙基氨基锂（5.33ml，1.5M己烷溶液，8.0mmole）处理在THF（40ml）中的步骤E化合物。40分钟后，分次加入对甲苯磺酰氯（1.52g，8.0mmole），然后将该混合物在-25℃搅拌4小时。在仍保持冷却状态的同时，加入饱和NH4Cl溶液使反应物骤冷。用乙醚提取该混合物，分离醚层，用水洗涤，干燥，过滤浓缩至油状物。该油经层析（10∶90-EtOAc∶己烷），得到1.33g（62%）油状标题化合物：
1H-NMR（CDCl3）：0.71（t，J＝7.4Hz，6H），1.9-2.1（m，4H），3.64（s，3H），4.67（s，2H），6.8-6.9（m，3H），7.2-7.3（m，1H）.
G.（4-苯并二氯吡喃酮-7-基）二乙基乙酸甲酯
将步骤F化合物（1.33g，4.5mmole）加到预热至220℃的二甘醇中，连续加热5小时。用水稀释该经冷却的混合物，用EtOAc提取。将提取液干燥，过滤，浓缩至油状物。该油经层析（10∶90-EtOAc∶己烷）得到557mg（45%）油状苯并二氢吡喃酮：
1H-NMR（CDCl3）：0.72（t，J＝7.4Hz，6H），1.9-2.15（m，4H），2.78（t，J＝6.4Hz，2H），3.65（s，3H），4.53（t，J＝6.4Hz，2H），6.85-6.9（m，3H），8.1（d，J＝8.1Hz，1H）.
H.二乙基（3-苯基亚甲基-4-苯并二氢吡喃酮-7-基）乙酸甲酯
采用实施例1D的方法，由步骤G化合物（557mg，2.0mmole），苯甲醛（257mg，2.4mmole）和吡咯烷（223mg，2.4mmole）在甲醇中反应，经层析后，得到淡黄色油状缩合产物：
1H-NMR
（CDCl3）：0.73（t，J＝7.4Hz，6H），1.9-2.1（m，4H），3.66（s，3H），5.34（d，J＝1.8Hz，2H），6.86（d，J＝1.7Hz，1H），6.94（dd，J＝1.7，8.3Hz，1H），7.3-7.5（m，5H），7.86（br s（t？），1H），7.95（d，J＝8.3Hz，1H）.
I.二乙基（3-苯基甲基-4-苯并二氢吡喃-7-基）乙酸甲酯
采用实施例1E方法，以乙醇作溶液，由步骤H化合物（860mg，2.36mmole）反应，经层析（10∶90-EtOAc∶己烷）后，得到431mg（50%）油状还原化合物：
1H-NMR（CDCl3）：0.72（2t，6H），1.9-2.1（m，4H），2.71（dd，J＝10.4，13.8Hz，1H），2.85-2.95（m，1H），3.26（dd，J＝4.3，13.8Hz，1H），3.65（s，3H）4.16（dd，J＝8.4，11.5Hz，1H），4.35（dd，J＝4.4，11.5Hz，1H），6.85（d，J＝1.8Hz，1H），6.90（dd，J＝1.8，8.3Hz，1H），7.2-7.4（m，5H），7.84（d，J＝8.3Hz，1H）.
J.二乙基（（3R＊，4S＊）-3-苯基甲基-4-羟基苯并二氢吡喃-7-基）乙酸甲酯
采用实施例2G方法，用甲醇作溶剂，由步骤Ⅰ化合物（381mg，1.04mmole）和氢硼化钠（39mg，1.0mmole）反应，经层析（10∶90-EtOAc∶己烷）后，得到二乙基（（3R＊，4R＊）-3-苯基甲基-4-羟基苯并二氢吡喃-7-基）乙酸甲酯，为油状物：
1H-NMR（CDCl3）：0.70（2t，6H），1.9-2.1（m，4H），2.3（m，1H），2.67（dd，J＝7.1，13.7Hz，1H），2.86（dd，J＝8.6，13.6Hz，1H），3.62（s，3H），4.05-4.1（m，2H），4.47（br t，1H），6.7-6.8（m，2H），7.1-7.4（m，6H）;和147mg（38%）标题化合物（油状物）：1H-NMR（CDCl3）：0.72（t，J＝7.2Hz，6H），1.9-2.1（m，4H），2.2（m，1H），2.53（dd，J＝9.3，13.8Hz，1H），2.72（dd，J＝6.1，13.8Hz，1H），3.65（s，3H），3.95（dd，J＝4.3，11.2Hz，1H），4.18（dd，J＝2.7，11.2Hz，1H），4.48（br t，1H），6.76（d，J＝1.9Hz，1H），6.82（dd，J＝1.9，8.0Hz，1H），7.15-7.35（m，6H）.
K.二乙基（（3R＊，4S＊）-3-苯基甲基-4-羟基二氢吡喃-7-基）乙酸
采用实施例2I方法，以甲醇作为溶剂，由步骤J化合物（140mg，0.38mmole）反应，经层析（5∶10∶85-HOAc∶EtOAc∶己烷）后，得到83mg（62%）白色晶体：
m.p.67-69℃;1H-NMR
（CDCl3）：0.75（2t，6H），1.9-2.1（m，4H），2.2（m，1H），2.51（dd，J＝9.3，13.8Hz，1H），2.72（dd，J＝6.1，13.8Hz，1H），3.95（dd，J＝4.3，11.2Hz，1H），4.20（d，J＝2.7，11.2Hz，1H），4.49（d，J＝4.0Hz，1H），6.83（d，J＝1.9Hz，1H），6.89（dd，J＝1.9，8.0Hz，1H），7.15-7.35（m，6H）.
实施例26
（（3R＊，4S＊）-4-羟基-3-（苯基甲基）-苯并二氢吡喃-7-基）乙酰基甲胺
将（（3R＊，4S＊）-4-羟基-3-（苯基甲基）-苯并二氢吡喃-7-基）乙酸（320mg，1.07mmole）和N-甲基吗啉（0.12ml，1.07mmole）在THF（5ml）中的混合物加到冷至-20℃的氯甲酸异丁酯（0.14ml，1.07mmole）在THF（5ml）中的溶液内。于-20℃再反应10分钟后，向该溶液中通过入甲胺气体5分钟，然后使该混合物温热至室温，搅拌90分钟。将该混合物浓缩，残余物移置于EtOAc中。所得溶液用1N HCl和饱和氯化铵溶液洗涤，干燥，过滤，浓缩，得到白色固体。后者经重结晶（环己烷/EtOAc），得到124mg（37%）白色晶体状标题化合物：
m.p.183-185℃;1H-NMR（CDCl3）：2.05（m，1H），2.31（dd，J＝9.4，13.7Hz，1H）2.56/2.57（2s，3H），2.60（dd，J＝6.3，13.7Hz，1H），3.30（s，2H），3.74（dd，J＝4.8，11.1Hz，1H），4.05（dd，J＝2.4，11.1Hz，1H），4.2-4.3（m，2H），6.08（br s，1H），6.58（br s，1H），6.67（dd，J＝1.6，7.6Hz，1H），6.9-7.2（m，6H）.
实施例27
（（3R＊，4S＊）-4-羟基-3-（苯基甲基）-苯并二氢吡喃-7-基）二甲基乙酰基-甲胺
将（（3R＊，4S＊）-4-羟基-3-（苯基甲基）-苯并二氢吡喃-7-基）二甲基乙酸（202mg，0.62mmole），1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐（130mg，0.68mmole），甲胺（0.62ml.1.0M的THF溶液，0.62mmole）在CH2Cl2（5ml）中的混合物在室温下搅拌16小时。然后用水（2×）洗涤混合物，过滤，浓缩至油状物，后者经层析（25∶75-己烷∶EtOAc）得到141mg（67%）玻璃状产物：
1H-NMR（CDCl3）：1.54/1.55（2s，6H），2.2（m，1H），2.55（dd，J＝9.3，13.7Hz，1H），2.71/2.73（2s，3H），2.72（dd，1H）（largely obscured by the CH3N peak），3.96（dd，J＝7.3，11.2Hz，1H），4.20（dd，J＝2.6，11.2Hz，1H），4.51（brt，1H），5.29（br，s，1H），6.88（d，J＝1.9Hz，1H），6.94（dd，J＝1.9，8.0Hz，1H），7.15-7.35（m，6H）.
实施例28
（（3R＊，4S＊）-4-羟基-3-（苯基甲基苯并二氢吡喃-7-基）乙酰基吡咯烷
采用与实施例27相同的方法，由（（3R＊，4S＊）-4-羟基-3-（苯基甲基）苯并二氢吡喃-7-基）乙酸（490mg，1.5mmole），1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐（345mg，1.65mmole）和吡咯烷（117mg，1.65mmole）反应，经层析（50∶50-己烷∶EtOAc）后，得到172mg（30%）泡沫状物：
1H-NMR（CDCl3）：1.50（s，6H），1.5-1.7（m，4H），2.2（m，1H），2.55（dd，J＝9.1，13.7Hz），2.7-2.85（m，3H），3.49（br t，2H），3.96（dd，J＝7.3，11.2Hz，1H），4.20（dd，J＝2.6，11.2Hz，1H），4.49（br t，1H），6.77（brs，1H），6.80（br d，J＝7.9Hz，1H），7.15-7.35（m，6H）.
实施例29
（（3R＊，4S＊）-4-羟基-3-（苯基甲基）-苯并二氢吡喃-7-基）二甲基乙酰基（4-羟基-1-丁基）胺
采用实施例27的方法，由（（3R＊，4S＊）-4-羟基-3-（苯基甲基）-苯并二氢吡喃-7-基）二甲基乙酸（490mg，1.5mmole），1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐（345mg，1.8mmole）和4-羟基-1-丁醇（147mg，1.65mmole）反应，经层析（15∶85-己烷∶EtOAc）后，得到181mg（30%）玻璃状产物：
1H-NMR（CDCl3）：1.35-1.55（m，4H），1.58（s，6H），2.2（m，1H），2.55（dd，1H），2.73（dd，1H），3.15-3.3（m，2H），3.55（m，2H），3.98（dd，1H），4.23（dd，1H），4.51（br t，1H），5.35（br s，1H），6.90（d，1H），6.95（dd，1H），7.15-7.35（m，6H）.
实施例30
A.3-（（（3R＊，4S＊）-4-羟基-3-（苯基甲基）苯并二氢吡喃-7-基）二甲基乙酰氨基）苯甲酸乙酯
采用实施例27的方法，由（（3R＊，4S＊）-4-羟基-3-（苯基甲基）苯并二氢吡喃-7-基）二甲基乙酸（816mg，2.5mmole），1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐（575mg，3.0mmole）和3-氨基苯甲酸乙酯（413mg，2.5mmole）反应，经层析（80∶20-己烷∶EtOAc）后，得到372mg（32%）油状标题化合物。
B.3-（（（3R＊，4S＊）-4-羟基-3-（苯基甲基）苯并二氢吡喃-7-基）二甲基乙酰氨基）苯甲酸
按照实施例2I，由步骤A标题化合物（359mg，0.76mmole）反应，经层析（4∶16∶80-HOAc∶EtOAc∶己烷）后，得到149mg（44%）白色固体状酸：
m.p.＞200℃;1H-NMR（d6-Me2SO）：1.55（s，6H），2.1（m，1H），2.42（dd，1H），2.73（dd，1H），3.9（m，1H），4.08（br d，1H），4.8（br s，1H），5.45（br s，1H），6.79（br s，1H），6.90（br d，1H），7.15-7.35（m，9H），7.58（d，1H），7.84（d，1H），8.10（s，1H），9.25（s，1H）.
实施例31
按照所指出的实施例的方法，制得了下述化合物。熔点以℃表示。除另外指明外，在300MHz，于CDCl3中测得NMR数据。
实施例32
将4.28g（0.010mol）3，4-二氢-4-羟基-3-（4-苯基苄基）-2H-1-苯并吡喃-7-环戊烷甲酸的对映异构混合物和0.826g（0.005mole）（+）-麻黄碱溶解在150ml 3%的乙酸乙酯水溶液中。将该溶液搅拌过夜（20小时），减压下抽滤该盐，用乙酸乙酯（2×10ml）漂洗，空气干燥。该盐经3%乙酸乙酯水溶液（30∶1，体积（ml）∶质量（g））重结晶，直到旋光测定，纯度为＞95%为止（[α]22D＞+6.7，c＝1.0，MeOH）。该盐在乙酸乙酯中制浆，用稀HCl将pH调至2，将该混合物搅拌1小时。分相，用MgSO4干燥有机相，过滤，减压浓缩。粗酸经乙腈重结晶，得到1.7g（79%）白色晶体，m.p.170-172℃，该化合物对应于（3R，4S）异构体。
[α]22D＝-22.0（c＝1.0，MeOH）
分析 计算值 C28H28O4：C，78.48;H，6.59.实测值：C，78.51;，H，6.47.
采用上述方法，以（-）麻黄碱反应，得到（3S，4R）异构体，为白色晶体，m.p.＝169-171℃。
[α]22D＝-20.87（c＝1.0，MeOH）
分析 计算值C28H28O4：C，78.48;H，6.59.实测值：C，78.51;，H，6.53.