成骨生长肽的鼻腔给药制剂.pdf

本发明是一种成骨生长肽(Osteogenic GrowthPeptide，OGP)制剂，特别是用于预防和治疗骨质疏松症，促进骨折骨愈合、缩短愈合时间、促进造血功能的成骨生长肽的鼻腔给药制剂。该制剂含有主药成骨生长肽(OGP)或其药学上可接受的盐，可为溶液型或由含有冷冻干燥的主药和附带的溶解用的溶液所组成，加入一定的辅助剂、吸收促进剂，实现OGP的鼻粘膜吸收，具有保存稳定、使用方便、安全、有效、高效等优点。

1.  一种含成骨生长肽的鼻腔给药制剂，其特征在于其中含有主药成骨生长肽(OGP)或其药学上可接受的盐，可为溶液型或由含有冷冻干燥的主药和附带的溶解用的溶液所组成，溶液型制剂中加入一定的辅助剂、吸收促进剂、主药成骨生长肽，实现OGP的鼻粘膜吸收，经分装、灭菌制得成骨生长肽的鼻腔给药制剂；或由冷冻干燥的主药和所附带的溶解用溶剂组成，首先主药需先冷冻干燥，并放置于密闭的容器中，对于所附带的溶解用溶剂，可加入一定的辅助剂，可为吸收促进剂，经分装、灭菌制得成骨生长肽的鼻腔给药制剂。

2.  根据权利要求书1所述的鼻腔给药制剂，其特征在于其中成骨生长肽或其药学上可接受的盐以鼻喷剂或滴鼻剂给药。

3.  根据权利要求2所述的鼻腔给药制剂，其特征在于鼻喷剂、滴鼻剂可为溶液型或由含有冷冻干燥的主药和附带的溶解用的溶液所组成。

4.  根据权利要求3所述的鼻腔给药制剂，其特征在于所附带的溶解用溶液中含有辅助成分，可为吸收促进剂、增溶剂、乳化剂、稳定剂、稀释剂、防腐剂、增稠剂、芳香剂及pH缓冲剂等。

5.  根据权利要求4所述的鼻腔给药制剂，其特征在于其中所含的吸收促进剂是胆酸盐类、饱和或不饱和脂肪酸及其酯、醇类、醚类、亚砜类、酰胺与内酰胺类、离子型与非离子型表面活性剂、环糊精类及其烷基取代物、螯合剂、聚乙二醇类、糖甙类、聚丙烯酸类、柠檬烯、磷脂类等。

6.  根据权利要求4所述的鼻腔给药制剂，其特征在于上述吸收促进剂可以单用也可以合并使用。

7.  根据权利要求4所述的鼻腔给药制剂，其特征在于附带的溶液可含有天然或合成高分子化合物。

8.  根据权利要求3所述的鼻腔给药制剂，其特征在于溶液型所含辅助成分与上述附带的溶解用的溶液相同。

成骨生长肽的鼻腔给药制剂
                        技术领域
本发明是一种新型的鼻腔给药制剂，特别是用于预防和治疗骨质疏松症，促进骨折骨愈合、缩短愈合时间和促进造血功能的成骨生长肽(OsteogenicGrowth Peptide，OGP)的鼻腔给药制剂。
                        背景技术
成骨生长肽(Osteogenic Growth Peptide，OGP)是一种能促进骨细胞生长的14-氨基酸多肽，序列为Ala-Leu-Lys-Arg-Glu-Arg-Gly-Thr-Leu-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly，它通过作用于成骨细胞系的ROS、MC3T3、E1和NH3T3成纤维细胞，促进成骨细胞的活性，提高骨量，在骨质疏松症及骨折的预防及治疗方面有广阔的应用前景。
OGP在大鼠骨质疏松模型的实验研究表明，OGP地作用机理是通过成骨的增加来提高骨量峰值，减缓骨丢失时间，从而达到治疗骨质疏松的效果。与目前临床上使用的通过抑制破骨细胞活性来达到提高骨量的鲑鱼降钙素相比，其作用机理完全不同，据用显著的优势。
对于骨质疏松症患者，需长期给药治疗。如果采用注射给药，给药十分不方便，具对心血管的副作用较大，病人必须在医生的管理下接受治疗，顺应性差。
                        发明内容
本发明的目的是提供一种含有成骨生长肽或其药学上可接受的盐的鼻腔给药制剂，通过加入一定的辅助剂、吸收促进剂，实现OGP的鼻粘膜吸收，并且能够长期使用，安全、有效、使用方便、能减少病人痛苦的、适合长期给药的OGP新剂型。
本发明成骨生长肽(Osteogenic Growth Peptide，OGP)的鼻腔给药制剂可为溶液型或由含有冷冻干燥的主药和附带的溶解用的溶液所组成。具体制备步骤如下：溶液型制剂中加入一定的辅助剂、吸收促进剂、主药成骨生长肽，实现OGP的鼻粘膜吸收，经分装、灭菌制得成骨生长肽的鼻腔给药制剂；或由冷冻干燥的主药和所附带的溶解用溶剂组成，首先主药需先冷冻干燥，并放置于密闭的容器中，对于所附带的溶解用溶剂，可加入一定的辅助剂，可为吸收促进剂，经分装、灭菌制得成骨生长肽的鼻腔给药制剂。
本发明中附带溶剂中所含的吸收促进剂，可为(1)胆酸盐类：如胆酸盐、去氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、葡萄糖胆酸盐、甘氨胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、甘氨脱氧胆酸盐、乌索去氧胆酸盐、牛磺二氢甾酸霉素钠、溶血磷脂酰胆碱；(2)饱和或不饱和脂肪酸及其酯：如月桂酸、癸酸、甘草酸、甘草次酸、肉豆蔻酸、油酸、月桂酸酯、甘氨酸钠、亮氨酸盐、苯丙氨酸钠、聚氧乙烯酯类、癸酸酯、辛酸酯、酰基肉碱、单或双硬脂酸甘油酯、棕榈酸酯、乳酸乙酯；(3)醇类：如丙二醇、异丙醇、十八醇、甘油、月桂醇、磷酯酰肌醇等；(4)醚类：如聚乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚等；(5)亚砜类：如二甲基亚砜、十二烷基甲基亚砜；(5)酰胺与内酰胺类：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、环乙月桂酰胺、十二烷基氮酮、拢牛儿基氮酮；(6)离子型、非离子型表面活性剂：如十二烷基硫酸钠、氯化十六烷基吡啶、聚左旋精氨酸、辛酸单甘油酯、吐温80、司盘20、苄泽35、不饱和环脲等；(7)环糊精与烷基取代的β环糊精类：如β环糊精、α环糊精、γ环糊精、羟丙基β环糊精、二甲基β环糊精等；(8)螯合剂：如EDTA、柠檬酸、水杨酸盐；(9)聚乙二醇类：如聚乙二醇400；(10)糖甙类：如皂甙；(11)聚丙烯酸类、柠檬烯、牛磺双氢褐霉素钠；(12)磷脂类：如溶血卵磷脂、棕榈酰溶血卵磷脂、硬脂酰溶血卵磷脂等。上述吸收促进剂可单用或合并使用。
上述辅助剂还可包括增溶剂，乳化剂，稳定剂，防腐剂，增稠剂，芳香剂，PH缓冲剂等。
本发明中附带溶剂中加入的高分子化合物，可为(1)β环糊精及其烷基取代物，如β环糊精、羟丙基β环糊精、二甲基β环糊精等；(2)纤维素类及其衍生物，如微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、低取代-羟丙基纤维素等；(3)聚乙二醇类，如聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等。(4)卡波普，如卡波普934、卡波普923等。(5)壳聚糖。加入这些高分子化合物，能增加制剂的粘稠性，延长药物与鼻粘膜的接触时间，提高了生物利用度。
本发明所附带溶剂中可加入芳香剂，如薄荷脑、薄荷油、冰片、桉叶油等。
本发明中所附带溶剂可为缓冲液，如枸橼酸盐缓冲液、硼砂-碳酸钠缓冲液、磷酸盐缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液等，其PH范围为3-10。
本发明也可为溶液型制剂，除OGP主药外，其它成分与上述溶解用的溶液相同。
本发明提供的成骨生长肽的鼻腔给药制剂，通过加入一定的辅助剂、吸收促进剂，实现OGP的鼻粘膜吸收，可用于预防和治疗骨质疏松症，促进骨折骨愈合、缩短愈合时间、促进造血功能，并且能够长期使用，安全、有效、使用方便、能减少病人痛苦、适合长期给药的OGP新剂型。
                        具体实施方式
实施例1
①一定量的成骨生长肽经冷冻干燥装入密闭容器。
②羟丙基β环糊精                            10g
十二烷基硫酸钠                              0.8g
薄荷脑                                      0.2g
羟苯乙酯                                    0.05g
醋酸-醋酸钠缓冲液(PH6.0)加到                100ml
制法：将羟丙基β环糊精溶解在适量的醋酸-醋酸钠缓冲液中，再依次加入十二烷基硫酸钠、薄荷脑、羟苯乙酯，充分搅拌使全部溶解，最后加醋酸-醋酸钠缓冲液至足量，分装，100℃流通蒸气灭菌30min，即得。
实施例2
①一定量的成骨生长肽经冷冻干燥装入密闭的容器。
②羟丙甲纤维素                               2.0g
  甘油                                       0.2g
  肉豆蔻酸                                   1.0g
  冰片                                       0.2g
  山梨醇                                     0.5g
  磷酸盐缓冲液(PH6.6)加到                    100ml
制法：将羟丙甲纤维素用适量磷酸盐缓冲液浸泡溶胀，再依次加入甘油、肉豆蔻酸、冰片、山梨醇，充分搅拌使全部溶解，最后加磷酸盐缓冲液至足量，分装，100℃流通蒸气灭菌30min即得。
实施例3
①一定量的成骨生长肽经冷冻干燥装入密闭的容器。
②壳聚糖                                      5.0g
甘氨胆酸钠                                    1.0g
薄荷油                                        0.1g
吐温80                                        0.6ml
羟苯乙酯                                      0.05g
蒸馏水           加至                         100ml
制法：将壳聚糖加适量蒸馏水浸泡溶胀；羟苯乙酯溶于适量热蒸馏水；薄荷油、甘氨胆酸钠、吐温80置乳钵中研匀；混合上述三液，加蒸馏水至足量，用氢氧化钠液调PH为6.5左右，分装，100℃流通蒸气灭菌30min即得。
实施例4
①一定量的成骨生长肽经冷冻干燥装入密闭容器。
②卡波普934                                          1.5g
  丙二醇                                             10g
  月桂氮酮                                         0.5g
  羟苯乙酯                                           0.05g
  蒸馏水        加至                                 100ml
制法：将卡波普934加适量蒸馏水溶胀；羟苯乙酯溶于适量热蒸馏水；混合上述二液，加入丙二醇，月桂氮  酮混匀，加蒸馏水至足量，用氢氧化钠液调PH为6.5左右，分装，100℃流通蒸气灭菌30min即得。
实施例5
成骨生长肽                                              200mg
β环糊精                                                10g
丙二醇                                                  8ml
聚乙二醇400                                             10ml
磷酸盐缓冲液(PH.6.6)       加至                         100ml
制法：将β环糊精用适量磷酸盐缓冲液浸泡溶胀，再依次加入丙二醇、聚乙二醇400、成骨生长肽，超声处理10min，最后加磷酸盐缓冲液至足量，分装即得。
本发明通过以上描述和实施例进行了说明，以上描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。