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1、10申请公布号CN104161840A43申请公布日20141126CN104161840A21申请号201410443431522申请日20140902A61K36/734200601A61P9/10200601A61P25/22200601A61P25/24200601A61P9/0620060171申请人山东沃华医药科技股份有限公司地址261205山东省潍坊市高新区梨园街3517号72发明人周万辉曾英姿张丹赵磊于洪亮王冬梅程世娟74专利代理机构北京康盛知识产权代理有限公司11331代理人张良54发明名称心可舒制剂在制备治疗冠心病合并心律失常伴随焦虑、抑郁心理问题药物的应用及制备方法57摘。
2、要本发明公开了心可舒制剂在制备治疗冠心病合并心律失常伴随焦虑、抑郁心理问题药物的应用及制备方法。本发明由以下重量的原料配比而成葛根300900G、山楂300900G、丹参300900G、三七2060G和木香2060G。本发明还公开了心可舒制剂在制备治疗冠心病合并心律失常伴随的焦虑、抑郁心理问题药物的制备方法。本发明所述的心可舒制剂在治疗患者疗程中发现，患有冠心病合并心律失常的患者在服用心可舒制剂后不仅冠心病合并心律失常的症状明显缓解，并且焦虑、抑郁等心理问题有了明显的缓解。51INTCL权利要求书1页说明书6页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页10申请公布。
3、号CN104161840ACN104161840A1/1页21心可舒制剂在制备治疗冠心病合并心律失常伴随焦虑、抑郁心理问题药物的应用，其特征在于所述心可舒制剂由以下重量的原料配比而成葛根300900G、山楂300900G、丹参300900G、三七2060G和木香2060G。2根据权利要求1所述的心可舒制剂在制备治疗冠心病合并心律失常伴随焦虑、抑郁心理问题药物的应用，其特征在于所述心可舒制剂由由以下重量的原料配比而成葛根600G、山楂600G、丹参600G、三七40G和木香40G。3心可舒制剂在制备治疗冠心病合并心律失常伴随焦虑、抑郁心理问题药物的制备方法，其特征在于所述制备方法包括以下步骤将2。
4、00G的山楂、40G三七、40G木香碎成细粉；剩余的400G山楂，600G葛根加60乙醇温浸30分钟以后，加热回流提取2次，第一次25小时，第二次2小时，合并两次提取液，减压回收乙醇，滤过，滤液备用；600G丹参加水煎煮2次，第一次2小时，第二次15小时，合并煎煮液，滤过，将上述滤液与煎煮液混合均匀，浓缩至相对密度124126，得到浸膏；加入所述细分，混匀；加入载体，制成心可舒制剂。4根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述浸膏通过渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析方法中的一种或多种得到。5根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述相对密度在7580下测得。6根据权利要求3所述的制。
5、备方法，其特征在于所述载体选自甘露醇、山梨醇、山梨酸或钾盐、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素A、维生素C、维生素E、维生素D、氮酮、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土温60、土温80、司班80、蜂蜡、羊毛脂、液体石蜡、十六醇、没食子酸酯类、琼脂、三乙醇胺、碱性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活。
6、性剂、聚乙二醇、环糊精、环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁中的一种或多种任意组合。7根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述载体以重量计可以是心可舒制剂总重量的01999。8根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述心可舒制剂为片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、丸剂、微丸剂、散剂、合剂、滴丸剂、膏剂、注射剂、霜剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。权利要求书CN104161840A1/6页3心可舒制剂在制备治疗冠心病合并心律失常伴随焦虑、抑郁心理问题药物的应用及制备方法技术领域0001本发明涉及一种药物组合物的新用途，特别涉及心可舒制剂在制备治疗冠心病合并心律失常伴随焦虑、抑郁。
7、心理问题药物的应用及制备方法。背景技术0002冠心病与心律失常均是常见的心血管疾病，二者往往共存甚至相互转化。流行病学调查显示，神经系统还与冠心病合并心律失常的关系密切。近来研究表明精神心理因素会通过多种机制影响心脏电活动，其发病机制是复杂的、多途径的，中枢神经系统存在调节应激致室性心律失常的特殊通路，血浆高儿茶酚胺水平致心电不稳定、焦虑、紧张等因素诱发冠状动脉痉挛,血小板被激活,使心肌血流灌注改变导致心肌电稳定性发生变化。抑郁、焦虑等心理障碍是室性心律失常、心脏性猝死SUDDENCARDIACDEATH,简称SCD的独立危险因素，已有研究证明很多冠心病心律失常患者伴随有心理疾病，约2040的。
8、心脏病患者达到抑郁障碍或焦虑症的诊断标准。上世纪八十年代，KATZ就发现53的室性早搏与焦虑等精神障碍有关。0003对我国5省市1220例合并器质性心脏病的室性早搏患者的调查发现27的患者有明显的抑郁症状。而抑郁、焦虑等心理障碍不仅降低患者的生活质量，而且增加心血管事件和死亡率。0004药物是治疗抑郁、焦虑等心理障碍的主要方法，抗抑郁、焦虑药物主要包括三环类TCA、5羟色胺再摄取抑制剂SSRIS和去甲肾上腺素及5羟色胺再摄取抑制剂SNRI等，如果药物无效或不能耐受时，电休克往往是一种非常有效的方法。然而这两种治疗手段均有致心律失常的副作用，显然不适于冠心病合并心律失常患者使用。0005心可舒国。
9、内目前有片剂、胶囊、颗粒等剂型的产品上市。心可舒制剂之一的心可舒胶囊现行标准为卫生部药品标准中药成方制第十五册标准号为WS3B285698及药典业字发【2004】398号文。发明内容0006本发明心可舒制剂治疗冠心病合并心律失常疗效显著，同时对患者的焦虑、抑郁等不良情绪有明显的改善作用。0007有鉴于此，本发明的一个目的是提出心可舒制剂在制备治疗冠心病合并心律失常伴随焦虑、抑郁心理问题药物中的应用。0008本发明的心可舒制剂由以下重量的原料配比而成葛根300900G、山楂300900G、丹参300900G、三七2060G和木香2060G。0009本发明的另一个目的是提出心可舒制剂治疗冠心病合并。
10、心律失常伴随的焦虑、抑郁心理问题药物的制备方法。0010所述的制备方法包括以下步骤将200G的山楂、40G三七、40G木香碎成细粉；剩说明书CN104161840A2/6页4余的400G山楂，600G葛根加60乙醇温浸30分钟以后，加热回流提取2次，第一次25小时，第二次2小时，合并两次提取液，减压回收乙醇，滤过，滤液备用；600G丹参加水煎煮2次，第一次2小时，第二次15小时，合并煎煮液，滤过，将上述滤液与煎煮液混合均匀，浓缩至相对密度124126，得到浸膏，加入所述细粉，混匀；加入载体，制成心可舒制剂。0011本发明所述的心可舒制剂在治疗患者疗程中发现，患有冠心病合并心律失常的患者在服用心。
11、可舒制剂后不仅冠心病合并心律失常的症状明显缓解，并且焦虑、抑郁等心理问题有了明显的缓解。0012为了上述以及相关的目的，一个或多个实施例包括后面将详细说明并在权利要求中特别指出的特征。具体实施方式0013以下优选实施例，对本发明作详细描述，以使本领域的技术人员能够实践它们。0014下面对本发明做详细描述。0015在一些说明性实施例中，所述心可舒制剂由以下重量的原料配比而成葛根300900G、山楂300900G、丹参300900G、三七2060G和木香2060G。0016在一些说明性实施例中，所述心可舒制剂由由以下重量的原料配比而成葛根600G、山楂600G、丹参600G、三七40G和木香40G。
12、。0017其中，原料为生药。0018在一些说明性实施例中，心可舒制剂在制备治疗冠心病合并心律失常伴随的焦虑、抑郁心理问题药物的制备方法，包括以下步骤将200G的山楂、40G三七、40G木香碎成细粉；剩余的400G山楂，600G葛根加60乙醇温浸30分钟以后，加热回流提取2次，第一次25小时，第二次2小时，合并两次提取液，减压回收乙醇，滤过，滤液备用；600G丹参加水煎煮2次，第一次2小时，第二次15小时，合并煎煮液，滤过，将上述滤液与煎煮液混合均匀，浓缩至相对密度124126，得到浸膏；加入所述细粉，混匀；加入载体，制成心可舒制剂。0019其中，按照上述制备方法制备心可舒制剂，可制成1000剂。
13、，如胶囊剂1000剂指胶囊制剂1000粒，片剂1000剂指片剂1000片，口服液是指口服液1000ML等。以上重量配比在生产时可以按照实际生产，相应增大或减小比例，但是各原料之间的重量配比的比例不变。并且佐药和使药可以用适当的具有相同药性的中药替换。0020在一些说明性实施例中，所述浸膏通过渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析方法中的一种或多种得到。0021在一些说明性实施例中，所述相对密度在7580下测得。0022在一些说明性实施例中，所述载体选自甘露醇、山梨醇、山梨酸或钾盐、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素A、维生素C、维生素E、维生素D、氮酮。
14、、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土温60、土温80、司班80、蜂蜡、羊毛脂、液体石蜡、十六醇、没食子酸酯类、琼脂、三乙醇胺、碱性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸钙、碳酸氢钙、表面说明书CN104161840A3/6页5活性剂、聚乙二醇、环糊精、环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁中的一种或多种任意组合。0023在一些说明性实施例中，。
15、所述载体以重量计可以是心可舒制剂总重量的01999。0024在一些说明性实施例中，所述心可舒制剂为片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、丸剂、微丸剂、散剂、合剂、滴丸剂、膏剂、注射剂、霜剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。0025其中，最优选的是片剂。在使用时，根据病人的情况，例如重症或轻症；肥胖或瘦小的病人，相应调整配比，增加或减少不超过100。对于心可舒片剂/胶囊剂，一日13次，1次110片/粒。0026以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。0027实施例1片剂的制备0028配方葛根600G，山楂600G，丹参600G，三七40G，木香40G。0029制备方法将200G的山楂、40G。
16、三七、40G木香碎成细粉；剩余的400G山楂，600G葛根加60乙醇温浸30分钟以后，加热回流提取2次，第一次25小时，第二次2小时，合并两次提取液，减压回收乙醇，滤过，滤液备用；600G丹参加水煎煮2次，第一次2小时，第二次15小时，合并煎煮液，滤过，将上述滤液与煎煮液混合均匀，浓缩至相对密度1241267580测得。将浸膏与细分混合均匀，制成颗粒，干燥、压片，包衣，即得。0030实施例2胶囊剂的制备0031配方葛根600G，山楂600G，丹参600G，三七40G，木香40G。0032制备方法将200G的山楂、40G三七、40G木香碎成细粉；剩余的400G山楂，600G葛根加60乙醇温浸30。
17、分钟以后，加热回流提取2次，第一次25小时，第二次2小时，合并两次提取液，减压回收乙醇，滤过，滤液备用；600G丹参加水煎煮2次，第一次2小时，第二次15小时，合并煎煮液，滤过，将上述滤液与煎煮液混合均匀，浓缩至相对密度1241267580测得。将浸膏与细分混合均匀，制成颗粒，装胶囊即得。0033实施例3分散片的制备0034配方葛根450G，山楂450G，丹参450G，三七20G，木香20G。0035制备方法将150G的山楂、20G三七、20G木香碎成细粉；剩余的300G山楂，450G葛根加60乙醇温浸30分钟以后，加热回流提取2次，第一次25小时，第二次2小时，合并两次提取液，减压回收乙醇，。
18、滤过，滤液备用；450G丹参加水煎煮2次，第一次2小时，第二次15小时，合并煎煮液，滤过，将上述滤液与煎煮液混合均匀，浓缩至相对密度1241267580测得。将浸膏与细粉混合均匀，制成颗粒，干燥，压片、包衣，即得。0036以下通过临床研究资料进一步说明本发明的有益效果00371研究对象与方法003811研究对象0039在2012至2013年于山东大学附属齐鲁医院干部病房、心内科病房患者中筛选冠心病合并心律失常患者100例,按就诊顺序随机将患者分为治疗组和对照组。治疗组50例,其中男33例,女17例；年龄28岁76岁，平均年龄53岁；频发房性早搏12例，频发室性早搏15例，心房颤动17例，房性早。
19、搏并室性早搏3例,交界性早搏1例，室上性心动过速2例。对照组50例，其中男31例,女19例，年龄26岁79岁，平均年龄515岁；频说明书CN104161840A4/6页6发房性早搏11例，频发室性早搏17例，心房颤动16例，房性早搏并室性早搏1例，交界性早搏2例，室上性心动过速3例。两组在性别、年龄、病程及病情轻重等方面差异无统计学意义P005，具有可比性。0040入选标准符合有冠心病病史，经冠状动脉造影、彩色超声多普勒、心电图等检查，确诊为冠心病患者；有心悸、胸闷症状,心电图证实系心律失常引起,持续1个月以上者；应用汉密尔顿抑郁、焦虑量表HAMD、HAMA进行心理测量,HAMD量表总分20分。
20、且HAMA量表总分14分者。0041排除标准包括经检查证实为急性心肌梗死、甲亢性心脏病、严重贫血、电解质紊乱、洋地黄中毒、心功能级等引起的心律失常。过敏体质及对多种药物过敏者。精神病患者、大量吸烟饮酒患者。妊娠及哺乳期妇女。3级高血压或属高危以上者。00422研究方法0043治疗组口服心可舒片山东沃华医药科技股份有限公司提供每日3次，每次4片；0044对照组口服复方丹参片一次3片，每日3次；口服稳心颗粒每次9G，每日3次，口服喜太乐每日20MG；0045疗程均为4周。00463观察指标与方法004731心肌缺血总负荷0048应用动态心电图仪进行检测,标准为STT段水平或下斜型下移,幅度1MM,。
21、持续时间1MIN,下次缺血发作需在前次发作ST段恢复基线至少1MIN,以ST段压低的最大幅度MM及连续压低的持续时间MIN乘积的总和作为心肌缺血总负荷TIB。分别于治疗前、治疗4周末各进行1次临床测量。004932心律失常状态改善0050服药前、服药4周分别检查心电图及动态心电图,观察服药前后胸闷、心悸、等症状的缓解程度和发作次数减少程度。疗效评定1显效心律失常消失或减少90以上,心电图正常或明显改善,临床症状消失或明显改善。2有效心律失常较治疗前改善50以上,心电图改善,临床症状大部分消失或缓解。3无效心律失常发作无减轻,心电图及症状改善不明显或加重。005133焦虑与抑郁状态改善0052应。
22、用汉密尔顿抑郁量表HAMD评价抑郁严重度，焦虑量表HAMA评价伴发焦虑程度，并作为主要疗效指标。分别于治疗前、治疗4周末各进行1次量表评分。以心理治疗后HAMA、HAMD的减分率为指标，将疗效分为显效减分率75、有效75减分率25、无效减分率253级。减分率治疗前HAMA或HAMD分数治疗后分数/治疗前分数100。005334统计方法0054所有的统计检验均采用SPSS130统计软件，P值小于或等于005将被认为所检验的差别有统计意义。不同组计量资料将采用“均数标准差”进行统计描述。00554结果0056412组治疗前后TI变化见表1说明书CN104161840A5/6页70057表12组治疗。
23、前后TIB005800590060两组疗效比较,P005，有显著性差异。006142心律失常比较见表20062表22组治疗前后心律失常症状比较0063组别N显效有效无效治疗组5018293对照组50113270064两组疗效比较,P005，有显著性差异。006543焦虑抑郁状态改善程度比较见表3、表40066表32组治疗前后焦虑程度变化比较0067组别N显效有效无效治疗组5010319对照组50528170068表42组治疗前后抑郁程度变化比较0069组别N显效有效无效治疗组5012344对照组50731120070两组疗效比较,P005，有显著性差异。0071冠心病合并心律失常患者常伴随焦虑、抑郁等不良情绪，本研究结果显示，口服心可舒片可在有效控制病情的同时，明显改善患者焦虑抑郁等不良情绪。说明书CN104161840A6/6页80072熟练的技术人员可以针对每个特定应用，以变通的方式实现所描述的功能，但是，这种实现决策不应解释为背离本专利公开的保护范围。说明书CN104161840A。