带有预定脱落速度药物微粒的纤维团及其制做方法 本发明涉及纤维处理技术，尤指一种带有预定脱落速度的药物微粒的纤维团以及这种纤维团的制做方法。
人们对纤维吸附其它物质的研究由来已久，但兴趣处于两个极端。一是使吸附尽可能牢固，如印染，希望纤维与染料的吸附越强越好，色泽均匀，永不褪色；另一个极端是洗涤容易，目的是使纤维上吸附的物质脱落，脱落得越彻底越好。值得注意的是在前一个极端吸附是化学的层状的分子级别的。在后一个极端，最容易脱落的是简单物理附着的大颗粒，譬如落在衣服上的砂子，灰尘。现在的问题是，可否考虑使之处于这二个极端的某种中间，即是先使纤维吸附一定直径的许多微粒，然后又按预定的脱落速度使这些微粒定速、定量的脱落，从而实现某种用途。举例来说，能否将超细的可溶性药物微粒通过该种纤维团，均匀地，按每天100μg—100mg的剂量的方式撒遍全身皮肤。由于人体每天分泌20—40g油脂，在皮肤角质层外有一层极薄的油脂层。药物落到油脂层中会逐渐溶解，并可透皮吸收。这是现有的粉剂、膏剂、贴剂、胶囊剂、冲剂、片剂以及针剂等都无法做到的。
本发明的目地是提供一种带有预定脱落速度药物微粒的纤维团，以及公开这种纤维团的制做方法。如果说纤维团作为药物的戴体，本发明也可以说是一种新颖的药剂，暂且称为纤维剂。
本发明的目的是这样实现的：带有预定脱落速度药物微粒的纤维团是通过下面所述的方法制做的：
1)采用药物溶液在纤维表面进行冷冻或挥发，使药物折出，得到其超细结晶于纤维上；
2)将带有药物结晶的纤维进行无序杂乱的排列组成纤维团。
图1是本发明制备工艺简要的流程图；图中，阿拉伯数字1—11是含药溶液的制备过程。罗马数字I—VI是带药物微粒纤维团的制做过程。图1中A、B、C、D及5a、5b、5c、5d；5a、6b、6c、6d表示用不同溶媒所得的药液。每一过程的说明如下：A、含药溶液的制备：
(1)干法粉碎：是指对原始药物在不加任何液体辅料的情况下施以挤压、撞击、研磨、劈裂和截切等，即通过切药机、研槽、滚碎碾压机及万能磨粉机，使药物粉碎，达到通过10—200目筛的程度。
(2)或采用湿法粉碎：即用加液操作进行粉碎。某些药物通过加湿处理后变得易于粉碎，能得到极细的粉末，还可防止粉尘飞扬。一些珍贵的药物常用此法处理。一般通过球磨机完成。
(3)干燥：用湿法粉碎后的药物倾出清液后在低温或常温下进行挥发。
(4)过筛：将上述所得药物微粒，按《中国药典1977年版》规定的药筛和粉末等级进行过筛。小量过筛用手工操作，大量时以转动筛、摇动筛或振动筛的方式处理。
(5)渗漉：将上述过筛所得的药物微粒，加入溶媒润湿膨胀后，装在渗漉筒中，溶媒自上而下地渗过药层，然后在下部收集渗漉液。渗漉装置如图2所示。图中标记：1、溶媒；2、细沙；3、滤纸；4、药粉；5、脱脂棉；6、玻璃管；7、夹子或活塞；8、橡皮管；9、渗漉筒。渗漉方法为：取上述药物微粒1000g置于有盖容器内，加指定的溶媒600—800ml，均匀润湿后密闭，放置15分钟至6小时。同时取脱脂棉一团(或玻璃丝)轻轻垫于渗漉筒底部，用溶媒润湿。然后将润湿的药粉分数次装入渗漉筒中，每装一次都均匀压平。装完后，用一层滤纸或纱布覆盖于上面，再铺洗净的细砂或小石子一层。将橡皮管的螺旋夹放松，缓缓加适量溶媒，待溶媒自出口流出为止。夹紧橡皮管，将流出的溶媒倒回筒内，并使溶媒高出药面数厘米，加盖，放置过滤，然后放松螺旋夹，使滤液缓缓流出。流出速度除个别制剂药典有规定之外，一般以100克药料计算，每分钟流出1—5ml。在渗漉过程中，需随时从上部补充溶媒。溶媒不得低于药料。使药物微粒中的有效成份充分浸出。收集漉液的量，一般达到药料量的85％时，另器保存，以后再收集稀漉液到有效成份提全。
(6)回流：当用热溶媒提出药物微粒中的有效成份时，一般用回流或连续提取方法进行。
回流方法如下：将渗漉后的药料放入适当大小的圆底烧瓶中，添加指定溶媒没过药面，总体积不超过烧瓶体积2/3时，接冷凝器，在水浴上加热回流2—4小时，将提出液滤出后，药渣中再加溶媒，反复2—3次后合并提取液。
连续提取是针对某些药料质地坚实，不易被提出有效成份时使用。用索氏提取器或依其构造原理改进的装置进行。连续加热不适用于不耐热成份的提取。
(7)过滤：按常规手续操作。
(8)蒸馏：可视不同药物采用a、常温蒸馏；b、减压蒸馏；c、水蒸汽蒸馏。
(9)蒸发：对含药溶液的浓缩一般通过蒸发进行。
(10)储备：经过上述过程所得到的含药溶液分别保存，也可根据药性配方后保存。
(11)浓度调整：由石油醚和乙醚提取所得的药物溶液浓缩至浓度10—30％；由酒精和水提取所得的药物溶液在浸清前调整至接近饱和。B、带药物微粒纤维团的制做：
I、清洗：动物纤维如羊毛、羊绒、驼绒等用羊毛清洗剂清洗；
植物纤维可不必清洗(如棉花)；合成纤维用洗衣粉清洗。清洗之后用清水冲净。
II、干燥：经清洗后的上述纤维团用离心机甩干，甩干后可以用烘箱烘干，(100—110℃)也可以自然风干。
III、浸渍：将经上述清洗干燥后的纤维团浸入上述准备好的含药溶液中，一次浸泡量控制在纤维团均匀浸没于含药溶液，并使随搅拌缓慢游动。
浸渍容器在5L—1000L之间
浸渍温度在室温25℃±10℃
浸渍时间2—24小时
IV、结晶、干燥：将浸泡了药料的上述纤维团从含药溶液中取出，待溶剂蒸发后，就可以在纤维上得到药物的结晶物，为了得到比较小的结晶，可以用极性比水小的溶剂(如乙醇、丙酮、乙醚等)在离心甩干后进行洗涤，甩干后的纤维团再进行烘干。从药物水溶液或乙醇溶液中得到的带药纤维在100—110℃烘干，从其它溶剂中得到的带药纤维团采用自然风干。结晶与烘干后，得到药料在纤维上形成微粒的纤维团。
药料与纤维重量百分比D由下式决定
式中：m湿是纤维在甩干后的湿重
m干是纤维的干重
C是药物溶液的浓度
由此，控制离心机的甩干力度和甩干时间。就可以控制纤维团上吸附药料的浓度。
V、喷雾：由石油醚和乙醚提取药料所得的溶液直接喷雾到纤维上。喷雾速度为2—3ml/分，喷雾后在空气中干燥，室温(25℃±10℃)，时间4—8小时。
VI、梳整：经过上述步骤所得的带药物微粒的纤维团经手工或在梳绒机上梳绒1—3次，达到使药物微粒脱落程度进入稳定阶段。
根据上述工艺制做出的带有预定脱落速度药物微粒的纤维团如图3、4：图中标记：11、脱落系数大的药物微粒；12、脱落系数小的药物微粒。图3、4。为本发明纤维团的电子显微镜拍摄的放大图象示意图。图3是一张纯纤维的照片。说明：纤维直径放大了1000倍的情况(扫描电镜拍摄，背景为黑色)图4说明颗粒为椭圆状的药物微粒脱落系数小，形状为不规则片状的微粒脱落系数大。
脱落速度测定：将一定重量的带有预定脱落速度药物微粒的纤维团放在一块干净的镀铬平片上(如无镀铬平片，可用玻璃板或塑料薄膜代替)用直径为40—50mm的光滑滚筒，轻轻滚压该纤维团。每滚压30次之后，用95％乙醇冲洗滚筒和镀铬平片，将冲洗液冲洗入小烧杯中，烘干溶液，测量脱落药物的重量；或直接秤量该纤维团的重量，进行比较。也可以取一定量吸附了药物微粒的纤维团。放入一干燥容器内加一干净恒重的重物，封口后，在振荡器上振荡，控制振荡强度和时间，最后取出纤维进行比较。
图5为本发明药物微粒脱落速度与微粒密度的关系示意图，测定结果纤维为驼绒，其直径d＝80μ，微粒为：
A 混合 乳香 没药 防风 透骨草 红花
B 条件不同与A成份一样
C 酰水扬酸
如图5测定结果所示：说明在药物重量与纤维团之比为0.1—1.0％的范围内，药物微粒的脱落速度与药物密度成正比；高于1％的脱落过快，形成粉尘；低于0.1％时形成不脱落区。在实际应用中，通过梳绒即上述梳整过程，使纤维团含药量进入这一区域的。
实际测定的纤维团上药物微粒的脱落速度遵守下面规律：dwdf=kf•Dρ2---(1)]]>
式(1)中：D是药物与纤维团的重量百分比。ρ是纤维团的表观密度。纤维团越松散，其表观密度越小，相互摩擦越少，脱落的越少；纤维团相对紧，相互摩擦大，脱落就越容易。kf为脱落系数。由带有预定脱落速度药物微粒的纤维团的制做程序10，11和III、IV、V决定。本发明的纤维团上的药物微粒脱落速度在10-2μg—10-1mg(药物)/g(纤维)·每天。
图6为本发明纤维团上药物微粒的最大直径与烘干时间的关系，测定结果示意图。
图中：纤维：A、驼绒；B、羊毛；C、聚丙烯腈纤维
药物：防风
药物微粒的脱落速度与微粒直径有很大关系。为使药物的脱落缓慢，恒速。药物微粒应控制在0.5—5μ之间，药物微粒的直径由制做程序VI决定，与干燥时间有很密切的关系。
但药物微粒脱落的速度还可以通过调整纤维上药物的吸附强度来控制。调整溶剂的极性可以改变微粒结晶吸附在纤维上的强度。按照水、乙醇、丙酮、乙醚、石油醚的顺序依次处理吸附药物的纤维时，能降低吸附强度。用合成纤维代替动、植物纤维时，也能降低吸附强度。
对于同一种药物而言，吸附强度的顺序是：
植物纤维 ＞ 动物纤维 ＞ 合成纤维 (棉、麻、纸) (羊毛、驼毛) 腈纶棉药物微粒脱落可由其半衰期确定：t/2＝0.693
下表举例说明了在实验室强化摩擦的条件下，药物微粒脱落半衰期纤维 药物 脱落级数 脱落系数 脱落半衰期(天)驼绒 透骨草 I 0.060 12
秦艽 II 0.54 (1.3)
羌活 I 0.069 10
独活 I 0.060 12
防风 I 0.046 15
红花 O 8.3×10-4 820
艾叶 I 0.053 13
当归 II 0.058 (11.5)
川芎 II 0.030 (23)羊绒 透骨草 I 0.076 9
川芎 II 0.032 (22)腈纶棉 透骨草 I 0.12 5.8
乙酰水扬酸I 0.25 2.4实施例1：防风羊毛纤维团的制做
防风30g，粉碎至通过1号筛。先后用乙醚和95％乙醇各200ml浸泡四小时并过滤。滤液自然挥发至20ml。残渣用冷水浸泡四小时后加热至沸，保持微沸120分钟。取煎出液过滤，滤液稀释至200ml，冷却后与乙醚、乙醇的提取液合并。
精确秤取2克左右的羊毛浸入100ml上述溶液中，除去气泡，浸渍2小时，同时进行搅拌，溶液温度为15—30℃，浸渍后取出羊毛，在离心机上甩干30秒。甩干的羊毛用2ml丙酮润湿再度甩干，放入已升温至80℃的烘箱烘10分钟，取出自然风干。
羊毛对防风的吸附量为0.031g/g羊毛。经梳整后降为0.015g/g羊毛。脱落速度为1—3mg/Kg·羊毛·hr。实施例2：阿司匹林聚丙烯腈纤维团的制做
1g乙烯水扬酸(阿司匹林)溶于10ml 95％乙醇溶液中，制成10％溶液，用1g聚丙烯腈纤维加入2ml上述溶液浸湿，甩干到湿重量为1.5g。自然风干，得到含乙酰水扬酸药物微粒5％的聚丙烯腈纤维。这种纤维随关节活动时，每天脱落约为10mg/g纤维。实施例3：复方驼绒纤维团的制做
将桂枝、透骨草、追地枫、红花、艾叶、防风、乳香，制浸药按1∶2.5∶1.5∶1.5∶1.5∶1.5∶1.5的比例进行粉碎过筛(2号)按照石油醚、乙醚、乙醇(5％)、水的顺序进行渗滤和回流，制成药物溶液并混合，浸渍驼绒。浸渍后的驼绒经甩干后在烘箱中(100℃)烘干。通过梳整使驼绒中中草药含量降至1—1.2％，平均脱落量3—5ml/Kg·驼绒·hr。实施例4：透骨草驼绒纤维团的制做
将30g透骨草粉碎，通过1号筛，用200ml乙醇浸泡2小时，过滤，滤液自然挥发至30ml 。将残渣用冷水400ml浸泡2小时，然后加热并保持微沸2小时，过滤。将滤液稀释或浓缩至200ml与乙醇提取液合并。
将2g驼绒浸入100ml上述溶液中，除去气泡，浸渍2小时，并随时搅拌，浸渍温度25℃±10℃。浸渍完成后，取出，在离心机中甩干10秒。纤维取出后放入已升温至90℃的烘箱中，20分钟后取出。梳整10次。
上述方式制备的驼绒纤维团含透骨草成分0.021g/g，按发明效果所规定的实验方法测定的脱落速度为1.5mg药/小时Kg驼绒。实施例5：追地枫驼绒纤维团的制做
制备方法同透骨草驼绒纤维。但浸渍后的纤维放入-15℃的冷冻柜内冷冻1小时后取出风干。梳整10次。
上述方式制备的驼绒纤维团含追地枫成份0.024g/g，脱落速度为0.7mg药物/小时·Kg驼绒。实施例6：红花驼绒纤维团的制做
制备方法同追地枫驼绒纤维团的制做。所制得的纤维含红花成份的比例为0.030g/g。脱落速度为0.42mg药物/小时·Kg·驼绒。实施例7：当归驼绒纤维团的制做
制备方法同实施例5，所制得的纤维含当归有效成份为0.025g/g，脱落速度为0.72mg/hr·Kg驼绒。实施例8：川芎驼绒纤维团的制做
制备方法同实施例5，所得纤维含川芎有效成份为0.015g/g，脱落速度为1.2mg/hr·Kg驼绒。实施例9：制乳香驼绒纤维团的制做
取10g制乳香湿法粉碎。用100ml乙醇浸泡2小时滤出清液，浓缩清液至20ml，滤出物用冷水200ml浸泡1小时后加热微沸保持2小时，过滤，滤液稀释或浓缩至100ml后与乙醇提取液合并。
将2g驼绒浸入100ml上述溶液中，除去气泡，浸渍2小时，温度25℃±1℃，浸渍完成后，制备方法同实施例5。所得驼绒纤维含制乳香有效成份0.042g/g，脱落速度为2.0mg/小时·Kg驼绒。实施例10：制没药驼绒纤维团的制做
制法如实施例9，含药有效成份0.035g/g，脱落速度1.5mg/小时·Kg驼绒。实施例11：羌活聚丙烯腈纤维团的制做
将20g羌活粉碎，通过1号筛，用100ml乙醇浸泡2小时，滤出清液，浓缩至20ml。残渣用冷水400ml浸泡2小时，加热保持微沸1小时，过滤，滤液浓缩或稀释至100ml与乙醇浓缩液合并。
取2g聚丙烯腈纤维浸入上述溶液中，浸渍30分钟，保持温度25℃±1℃，浸渍完成后在离心机上甩干20秒，甩干完成后放入-10℃的冰箱中冷冻1小时，然后取出自然风干。
此法制得的聚丙烯腈纤维含药0.035g/g，脱落速度为1.5mg/hr·Kg聚丙烯腈。实施例12：秦艽聚丙烯腈纤维团的制做
制法如实施例11，制得的纤维含药量0.047g/g，脱落速度为2.3mg/hr·Kg聚丙烯腈。实施例13：独活聚丙烯腈纤维团的制做
制法如实施例11，制得的纤维含药量0.050g/g，脱落速度为3.0mg/hr·Kg聚丙烯腈。