制备(1H-四唑-5-基)四唑并[1，5-a]喹啉 和1，5-二氮杂萘的方法 本发明涉及制备含两个四唑环，其中一个四唑环与三环系稠合，第二个四唑环是该环系的取代基的化合物的方法。在美国专利4,496,569中描述的相似化合物已知用作抗过敏剂。具体地说，它们可用于治疗其中抗原-抗体反应是造成疾病的原因的病症，例如，外因性气喘，枯草热，荨麻疹，湿疹或特应性皮炎和上呼吸道病症如过敏性鼻炎。
以前，人们相信通过多环系中的氰取代基的叠氮化物反应向四唑的转化需要存在酸促进剂，如氯化铵。在喹啉或1，5-二氮杂萘双环系中，其中第一员环进一步包含一个1-α-离去基以及氰取代基，与叠氮化物反应产生一个其中四唑取代基置换氰基的三环的四唑稠合的化合物。典型地，碱金属或四烷基叠氮化物被用作普通的叠氮化合物源。然而，碱金属和四烷基叠氮化物不被认为是叠氮化物的足够活泼形式以将多环系中的氰基取代基转化为相应的四唑。
因而，为了将叠氮化钠转化为更容易与氰基反应形成四唑的更活泼的叠氮化铵或叠氮酸，氯化铵被认为是必需的。然而，叠氮化铵和叠氮酸都是有毒的并对休克敏感，而叠氮酸是极度挥发性的，最好在合成途径中避免形成和/或使用这些化合物。
本发明描述一种合成下式化合物的方法：其中n为0，1或2；R为C1-4烷基，C1-4烷氧基，低级卤素，甲硫基，甲基磺酰基或两个R可结合为亚甲二氧基；B要么为氮要么为CH，条件是当R为甲硫基或甲基磺酰基时，n必须为1；包括，在合适溶剂中，下式的氰基取代的双环化合物：其中X是合适的离去基如氯，氟，溴，碘或SO2R1，其中：，C1-6直链烷基，-CF3，X1为H，-CH3，Br或Cl；而氰基在标明的位置3或4取代；与合适量的适当碱金属叠氮化物或四烷基铵叠氮化物反应。
本文所用地“C1-4烷基”意指任何饱和或支链的1至4个碳原子的烃基。包括在此术语范围内的有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，等等。
本文所用的“C1-4烷氧基”意指任何饱和的直链或支链的含氧并具有1至4个碳原子的基团，其中基团集中在氧上。包括在此术语范围内的有甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基等等。
本文所用的“低级卤素”意指氟，氯或溴。其中n为0，1或2，R为C1-4烷基，C1-4烷氧基，低级卤素，甲硫基，甲基磺酰基，或两个R可结合为亚甲二氧基；B要么为氮要么为CH；而X为适当的离去基如氯，氟，溴或SO2R1，其中：，C1-6直链烷基，-CF3，X1为H，-CH3，Br或Cl；M为低级碱金属阳离子或四烷基铵叠氮化物；条件是当R为甲硫基或甲基磺酰基时，n必须为1。
在途径A中原料(式I)，卤代氰化物，在双环的位置3或4包含一个氰基取代基。在双环起始化合物(式I)3或4位的氰基取代基分别在如指明的稠合的三环系(式II)的4或5位变为四唑取代基。R取代基可只连接在式I的5，6或7位，并如指出的分别在式II的6，7或8位出现。例如，式I(双环化合物)的5位对应于式II(稠合的三环系)的6位。相似地，位置6和7对应于式II的位置7和8。当n为0时，位置5，6和7含一个氢原子。当n为1或2而R既不为甲硫基也不为甲基磺酰基时，R可在位置5，6或7的任何一个或其结合存在。当n为1时，R可为甲硫基或甲基磺酰基。当两个R基结合形成亚甲二氧基时，取代在相邻的位置发生。例如，5和6或6和7。
氰基取代的双环原料与合适量的适当碱金属或四烷基铵叠氮化物在适当溶剂中，在有效时间和温度条件下反应，直到所需的最终产物的形成完成。
本文所用的“适当的碱金属叠氮化物”意指任何包含叠氮化物阴离子N3-和低原子量碱金属阳离子的无机叠氮化物。例如，可提及的是叠氮化锂，叠氮化钠，叠氮化钾。优选的碱金属叠氮化物是叠氮化钠。本文所用的“合适的四烷基铵叠氮化物”意指式“(R4N)+N3-”的有机叠氮化物，其中R可以是直链或支链的C1-18低级烷基。作为例子可提及的是四甲基铵叠氮化物，四乙基铵叠氮化物，三甲基-乙基铵叠氮化物，二甲基-二乙基铵叠氮化物和四丁基铵叠氮化物。
本文所用的，“合适量”的适当碱金属叠氮化物可在相对于氰基取代的双环起始化合物约2.0至约5.0摩尔当量。优选的量为约2.1摩尔当量。
本文所用的“适当溶剂”意指适于溶解腈和叠氮化物反应物以便于四唑形成的溶剂化合物。例如，可使用偶极的、非质子性溶剂。作为例子，可提及的是二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。优选的偶极，非质子性溶剂是二甲基甲酰胺。可被使用的其它溶剂有二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，四亚甲基砜(环丁砜)等等。
本文所用的“有效时间和温度”意指按一定方法控制的反应时间和温度以便于反应产物的形成。有效时间是足够产物形成的一段时间。它依赖于温度。有效温度是使其中反应物具有足够的能量在合理的时间内反应，但又没有太多的能量引起不希望有的副反应，或其中反应产物降解的温度。例如，有效反应时间一般约1至约48小时，优选地约2至24小时，更优选4至约8小时。有效温度一般在约20℃至约150℃之间，优选地约90℃至约125℃，而最优选地约105℃至约120℃。
从适当取代的N-乙酰苯胺可以制备2-氯-取代的，其中B为CH，而氰基连接在式I的3位的原料(2-氯-3-氰基喹啉)。N-乙酰苯胺可与磷酰氯和二甲基甲酰胺加热给出相应的2-氯-3-喹啉甲醛。该方法在Meth-Cohn等人，J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，1981，1520中详细讨论，该文献在本文引作参考。氯代喹啉甲醛然后在加热下与盐酸羟胺、甲酸和甲酸钠反应给出相应的3-氰基-2(1H)-喹啉酮。然后与过量的磷酰氯加热给出所需的2-氯-3-氰基喹啉。
另外，可以直接从适当的N-乙酰苯胺得到所需的2-氯-3-氰基喹啉。N-乙酰苯胺与二甲基甲酰胺和磷酰氯加热，在初始反应完成后，将(盐酸)羟胺加入反应混合物中，分离出早先指明的产物。这样，发生向喹啉的环化并得到氰基取代的产物。
在所有的基本反应物都相同时，制备氰基化合物的后一过程与前一过程的不同在于其中反应不是在每步工艺之后分离某些类型的产物而分步进行。由于在工艺中的这一差别，包括在两个工艺中的实际系列反应产物是不相同的。这样，用N-乙酰苯胺作原料，与二甲基甲酰胺和磷酰氯的反应以溶液给出带3-亚铵[-CH＝N+＝]取代基的环化的喹啉。此亚铵(盐)可实际上在溶液中使用而不必采取其中亚铵变为相应的(喹啉)-3-甲醛的水处理和分离。在分步的工艺中，甲醛与羟胺反应给出肟，然后脱水为腈，但在此反应过程中，在这里考虑的喹啉工艺中，2-氯取代基被水解为酮，需要另外的分离步骤得回2-氯取代物。相反，在一步工艺中，亚铵盐可被视为醛等价物，它直接与羟胺反应给出肟。但是，因为过量脱水剂存在(磷酰氯)，该肟立即脱水为腈而不影响2-氯原子。尽管该工艺在上面是针对醛等价物(亚铵盐)叙述的，但也可用醛进行相同的方法。也就是说，醛与磷酰氯和羟胺的反应也直接给出腈。
上述方法可被概括为通过与羟胺和磷酰氯反应提供了一种醛或醛等价物(如亚铵盐)向相应的腈的一般转化的方法。如本文所述的方法可以进一步概括为包括立即进行形成醛或如在合成用于本申请的亚铵中间体中得到的醛等价物或从芳香化合物通过Vilsmeier-类反应得到的醛的步骤。
实施例1
将2-氯-3-氰基喹啉(1.89g，0.01mol)和叠氮化纳(1.37g，0.021mol)在室温(15℃至30℃)下在100ml装有搅拌器，冷凝器，和温度计的圆底烧瓶中，在20-25ml二甲基甲酰胺中混合在一起。在贯穿反应过程中，用氮气冲洗烧瓶的顶部到漂白洗涤器。混合物逐渐加热至90℃至125℃之间的预定温度，直到所有单-四唑中间体消失(由HPLC确定)。这典型地用2至24小时。一旦反应完成，将反应物冷却至室温(15℃至30℃)并加入1ml等分的0.01N NaNO2。在一良好的通风橱中，混合物用稀HCL酸化至PH＝2，将任何未反应的叠氮化物转化为NOx和N2废气。过滤产生固体并用水(25ml)洗涤。产率典型地在90-99％的范围，纯度为98-100％(通过重量分析)。
实施例2
将2-氯-3-氰基喹啉(30.1g，0.159mol)加到250ml装有搅拌器，冷凝管，和温度计的三颈圆底烧瓶内的叠氮化纳(21.75g，0.335mol，1.05叠氮化物当量)在100ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中。加热混合物并保持在115℃4.5小时。反应进程用液相色谱周期性测量，其中在整个反应中用等体积水稀释的等分试样具有PH10至10.5。反应完成后，将混合物冷却至90℃，将半数的溶剂真空蒸发。混合物进一步冷却至室温(15℃至30℃)并加入200ml水和20ml 1NNaNO2溶液。小心地用25ml浓盐酸中和四唑的钠盐。过滤产生的悬浮液，用300ml水洗涤湿滤饼。干燥湿滤饼得到(1H-四唑-5-基四唑并[1，5-a]喹啉。