对于制备口服头孢菌素，7-氨基-3-烷氧基甲基头孢-3-烯-4-羧酸是有价值的起始原料，其制备通过氨基的连续酰化，例如在EP-B-134，420和EP-A-329，008中所述。 至今已经公开的制备通式A化合物，其中R是烷基，的改进方法，由反应条件而区分，
这些反应条件大大限制了工业规模制备，如EP-A-262，744中叙述的一种方法，是通过用相应的醇和大大过量的无机路易斯酸催化剂反应，然后在离子交换柱上进行色谱分离得到通式A化合物。这种类型的方法不能在工业上实施并且影响生态效能。在EP-A-204，657中，用工业上难以处理的气化三氟化硼以及使用溶剂制备通式A的衍生物。用这种方法获得的衍生物通常须进一步纯化。
另一种方法，如在日本申请JP59/163，387中所述，使用强有机酸作催化剂，并且用氯化烃作加溶剂。重复所述方法得到所需产品，产率低（大约30%）纯度低（纯度大约30-40%）
现在我们惊奇地发现一种明显的改进方法，它可以高产率高纯度得到这些化合物。
因此，本发明涉及一种制备式1化合物的方法，
该方法包括用式Ⅱ的7-氨基头孢菌素酸（7-ACS）或其适当的盐与甲磺酸，三氟甲磺酸和甲醇的混合物反应，反应完成之后，将式Ⅰ产物从反应液中沉淀出来。
7-ACS或其盐可以粉末形式引入反应混合物中或者分批悬浮在所用甲醇中，然后再加到反应液中。将7-ACS或其盐加到甲磺酸/三氟甲磺酸溶液中，然后再加到甲醇中也是可能的。
甲磺酸的用量相对于所用7-ACS的量可以介于7-40当量之间，优选8-12当量，特别是10当量。三氟甲磺酸的用量相对于所用7-ACS地量可以大约为0.5-5当量，优选0.8-1.5当量，特别是1当量。所加甲醇组分的量相对于所用7-ACS的量大约为2-20当量，优选4-7当量，特别是5当量。
反应温度应当在-10℃至+40℃之间，优选+5℃至+15℃
反应时间取决于反应温度，大约5分钟到3小时，优选2至2.5小时。
7-ACS的合适的盐是那些稳定的，并且其酸部分具有确定的化学计量组成的盐。
特别合适的7-ACS盐是用芳香族的磺酸，例如用苯磺酸，优选用烷基苯磺酸，例如，用对-甲基-或对-乙基苯磺酸所形成的盐。如在German Auslegeschriftl、545，898中所述，7-ACS对-甲苯磺酸二水合物和其无水形式是特别合适的。
式Ⅰ化合物的分离是在加入冰-水后，通过加入一种碱到水解的反应混合物中，并调节pH值为大约2.5至3.5来完成。适当碱的例子如浓氨水，10-40%强氢氧化钾溶液，优选约40%强氢氧化钠溶液，然后用水，丙酮和乙醚洗涤沉淀产物，并用常规方法干燥。
根据本发明，该方法与已知方法区别在于它可以较好产率和较高纯度得到式Ⅰ化合物。并且产品中不再含有7-ACS，产品不需进一步纯化。
下列实施例是用来说明本发明，而不是将本发明限定于它。
实施例1
7-氨基-3-甲氧基甲基头孢-3-烯-4-羧酸
在10分钟内，在-10℃至+5℃下，将20ml甲醇滴加到132.5ml甲磺酸（2.0mol）和17.6ml三氟甲磺酸（0.2mol）中。然后12分钟内，温度保持在4至6℃，以同样方法将54.4g7-ACS（0.2mol）和20ml甲醇加到上面制备的混合物中。起始悬浮液逐渐转化为溶液。130分钟之后，将反应溶液倒入200ml冰水中。搅拌2.5小时后，用40%强氢氧化钠溶液调节pH值为2.5，同时冷却（10-20℃），并滤去沙状沉淀，用水洗5次，然后用丙酮洗并干燥。得到27.6g所需标题化合物，含量根据HPLC分析为90%。
1H NMR（270 MHz，DMSO-d6）：δ＝3.20（s，3H，OCH3），3.35-3.60（AB 体系，2H，-S-CH2-），4.15（s，2H，-CH2-O-），4.76（d，J＝4Hz，1H，6-H），4.98（d，J＝4Hz，1H，C-7）。
IR（KBr）：1800cm-1（β-内酰胺羧基）
C H N S
C9H12N2O4S 计算值 44.25 4.95 11.47 13.13
（244.265） 实测值 44.0 5.0 11.4 13.5
实施例2
在10分钟内，在2-5℃下，将10ml甲醇和24g（0.054mol）无水7-ACS对-甲苯磺酸盐先后加到32.5ml（0.5mol）甲磺酸和4.4ml（0.05mol）三氟甲磺酸的溶液中。起始悬浮液很快转化为溶液，在2-5℃，将整个溶液搅拌130分钟之后，加入50ml冰水。在20℃搅拌2.5小时后，用大约40ml40%强氧氧化钠溶液调节pH值为2.5，同时在冰中冷却，分离出来的沉淀用抽吸滤出，然后用冰-水，丙酮和乙醚洗涤，干燥得到7.2g所需标题化合物，该化合物的物理及化学性质与实施例1一致，而且其含量根据HPLC分析至少为90%。