对缺血性疾病有效的苯衍生物 本发明涉及除了具有血管松弛作用(钙拮抗作用)及脂质过氧化阻碍作用外，还同时具有阻碍钙超载(overload)作用的，作为缺血性疾病的预防、治疗药及降压药有效的，如通式(I)所示的化合物及其医药上容许的酸加成盐以及其可能的立体化学异构体及光学异构体。
由于缺血产生的细胞障碍分为两类：(1)在缺血缺氧状态下，由于细胞内ATP水平降低及细胞内钙的增加等产生的障碍过程及(2)缺血后，通过再灌流，血管再张开使钙的流入增加以及产生自由基等引起的障碍(吉原等，代谢，VoL29，379，1992)。作为缺血性疾病的代表，例如有异型心绞痛、不稳定心绞痛、心肌梗塞、由PTCA/PTCR/CABG等产生的冠血流再张开时所伴随的心率不齐等心血管系统障碍、或一过性缺血发作、头部外伤、脑手术后遗症等脑血管障碍等。对于异型心绞痛、不稳定心绞痛，可以使用以硝酸甘油、尼可地尔为代表的硝基化合物或以硫氮卓酮、硝苯吡啶、维拉帕米为代表地钙拮抗剂等血管扩张剂，对于心肌梗塞或由PTCA/PTCR/CABG等引起的冠血流再张开时的障碍，可以使用5—酯氧合酶阻碍剂或基团消除剂。作为脑血管障碍的预防、治疗药，在急性期，从预防脑浮肿及血管收缩的观点出发，正研究使用glyceol(登记商标)、ozagrel、nizofenone、噻氯匹定、nicaraven等。一方面，在慢性期，从使由缺血障碍向能够生存的组织的血流增加，进行代谢改善的观点出发，可以使用以尼卡地平、脑益嗪、氟桂嗪为代表的钙拮抗剂等脑循环改善剂或长春西汀、麦角溴烟酯、己酮可可碱、艾芬地尔等脑循环代谢改善剂或idebenone、GABA、hopantenic酸钙等脑代谢改善剂等
本发明者对可以抑制缺血性疾病及高血压的主要原因的活性氧生成及细胞内钙增加的优良缺血性疾病的预防、治疗药及降压药进行了深入的研究，结果合成了同时具有血管松弛作用(钙拮抗作用)、脂质过氧化阻碍作用及钙超载阻碍作用的以通式(I)表示的化合物，完成了本发明。
即，本发明提供了以通式(I)(式中，R1表示氢原子、羟基、碳原子数1—9的酰氧基、碳原子数1—6的低级烷氧基；
R2、R3，可以相同也可以不同，表示氢原子、羟基、卤素原子、碳原子数1—6的低级烷基、或碳原子数1—6的低级烷氧基；
R4表示氢原子、碳原子数1—6的低级烷基；
A表示通式(II)或通式(III)；
这里R5表示氢原子、可以带有取代基的碳原子数1—6的低级烷基、可以带有取代基的碳原子数1—6的低级链烯基、可以带有取代基的碳原子数1—6的烷氧基、可以带有取代基的芳基、可以带有取代基的杂环基、或者，R5也可以将结合的碳原子作为螺原子，形成含有2个或2个以上氧原子或硫原子的5或6员环；
B表示由通式(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)及(XVI)表示的基团组成的组中选择的基团；
R6、R7可以相同也可以不同，表示氢原子、可以带有取代基的碳原子数1—6的低级烷基、可以带有取代基的碳原子数1—6的低级链烯基、可以带有取代基的芳基、可以带有取代基的杂环基，但不能同时为甲基；或者可以是由R6、R7一起形成环(该环可以带有取代基，也可以是带有取代基的缩合环)；
n表示2、3、4、5或6)所表示的化合物及其医药上容许的盐或其可能的立体异构体以及光学异构体。
以通式(I)所示的化合物，可以通过以下A—Q的方法得到。A法
(A法)
(式中，R1表示氢原子、羟基、碳原子数1—9的酰氧基、碳原子数1—6的低级烷氧基；
R2、R3，可以相同也可以不同，表示氢原子、羟基、卤素原子、碳原子数1—6的低级烷基、或碳原子数1—6的低级烷氧基；
R4表示氢原子、碳原子数1—6的低级烷基；
R5表示氢原子、可以带有取代基的碳原子数1—6的低级烷基、可以带有取代基的碳原子数1—6的低级链烯基、可以带有取代基的芳基、可以带有取代基的杂环基；
R6、R7可以相同也可以不同，表示氢原子、可以带有取代基的碳原子数1—6的低级烷基、可以带有取代基的碳原子数1—6的低级链烯基、可以带有取代基的芳基、可以带有取代基的杂环基，但不能同时为甲基；或者可以是由R6、R7一起形成环(该环可以带有取代基，也可以是带有取代基的缩合环)；
n表示2、3、4、5或6；
Z表示卤素原子。)B法
(B法)
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n与上述相同、R8表示可以带有取代基的芳基、可以带有取代基的杂环基；Z表示氯原子或溴原子。)(C法)
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、n、Z与上述相同)D法 (式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n表示与上述相同)E法
(式中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、n、Z表示与上述相同，R9表示碳原子数1—6的烷基；m表示1—7的整数。)F法
(式中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、n、m表示与上述相同。)G法
(式中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、n、m表示与上述相同。)H法
(式中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、Z、n、m表示与上述相同；
R10、R11可以相同也可以不同，表示氢原子、可以带有取代基的碳原子数1—6的低级烷基、可以带有取代基的碳原子1—6的低级链烯基、可以带有取代基的芳基、可以带有取代基的杂环基；或者可以是由R10、R11一起形成环(该环可以带有取代基，也可以是带有取代基的缩合环)。I法
(式中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、Z、n表示与上述相同；R9表示可以带有取代基的碳原子数1—6的低级烷基)J法
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n表示与上述相同)K法
(式中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、n表示与上述相同；R12表示羧酸基或磺酸基；R13表示羰基或磺酰基。)L法
(式中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、n表示与上述相同；R13表示羰基。)M法(式中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、n表示与上述相同。)N法
(式中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、n表示与上述相同；A表示由通式(VI)、(VII)、(XI)、(XV)、(XVI)等组成的组中选择的基团；X表示氯原子或溴原子。)O法
(式中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、n、X表示与上述相同。)P法
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n表示与上述相同。)O法
(式中，R1、R2、R3、R4、R6、R7表示与上述相同。)下面介绍A—Q各方法的反应条件。
(A法)
(1)→(5)
↓
(1)→(6)→(7)→(9)
A法的各步骤反应条件
步骤 反应溶剂 (1)→(5) 惰性溶剂优选 苯、甲苯 (1)→(6) 同左 " " " (5)→(6) 惰性溶剂优 选四氢呋 喃、甲苯 (6)→(7) 惰性溶剂优选 二氯甲烷、氯 仿、二乙基醚 (7)→(9) 惰性溶剂优 选丙酮、乙 腈、DMF、DMSO 反应温度 室温-回流 温度 优选回流温 度 同左 " -20℃—回 流温度 优选-10℃ -室温 -10℃-回 流温度 优选室温-回 流温度 -10℃— 回流温度 优选室温- 回流温度 反应时间 0.5-24小 时，优选3— 12小时 同左 优选1—5 小时 0.5—24小 时，优选1 —6小时 0.5—24 小时优择1— 7小时 1—48小 时，优选5 —24小时 (注)*(5)可以使用番木鳖碱、辛可尼丁、麻黄碱、喹宁等光学活性的有机碱经光学分割，得到光学活性的(5)。 (注)*包括全部从羧酸到醇的一般还原方法，但优选通过氯甲酸形成混合酸酐后用NaBH4还原。NaBH4的量是从等摩尔-30摩尔当量，优选10摩尔当量卤化剂、优选三溴化磷，氯化亚硫酰无机碱、优选碳酸钾、碳酸钠(注)优选加入碘化钾进行(B法)B法的各步反应条件
(C法)
(8)→(16)→(17)→(9)
C法的各步反应条件
(D法)
(9)→(18)
D法的各步反应条件 步骤 (9)→(18) 反应溶剂水或酸酸优选乙酸、盐酸 反应温度-10℃～回流温度 优选0～50℃ 反应时间 2～15日 优选4～10日 酸无机酸 优选47％氢溴酸水溶液
(E法)
(19)→(21)→(22)
E法的各步反应条件 步骤 (19)→(21) (21)→(22) 反应溶剂惰性溶剂优选二氯甲烷、氯仿、二乙醚惰性溶剂优选丙酮、乙腈DMF，DMSO 反应温度-10℃～回流温度 优选室温～回流温度-10℃～回流温度 优选室温～回流温度 反应时间0.5～48hr优选4～24hr1～48hr优选5～24h 反应试剂卤化剂优选三溴化磷、氯化亚硫酰无机碱优选碳酸钾、碳酸钠(注)优选加入碘化钾进行。
(F法)
(22)→(23)
F法〔(22)→(23)〕反应条件 反应溶剂水或、醇性溶剂、优选含水甲醇、含水乙醇 反应温度-10℃～回流温度 优选室温～回流温度 反应时间1～48hr优选6～24hr 碱或酸氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱的水溶液或硫酸，盐酸等无机酸
(G法)
(22)→(24)
G法((22)→(24)〕反应条件 反应溶剂惰性溶剂、优选THF、二乙醚、甲苯 反应温度-78℃～回流温度 优选、-78℃～室温 反应时间0.1～24hr优选1～5hr 还原剂氢氧化铝硼氢化锂，DIBAL甲硼烷-THF络合物
(H法)
(25)→(27)→(28)
H法的各步反应条件 步骤 (25)→(27) (27)→(28) 反应溶剂惰性溶剂优选二氯甲烷，氯仿，二乙醚惰性溶剂优选丙酮乙腈DMF，DMSO 反应温度-10℃～回流温度优选0℃～回流温度-10℃～回流温度优选室温～回流温度 反应时间0.5～24hr优选2～12hr1～48hr优选5～24hr 反应试剂卤化剂优选氯化亚硫酰无机碱，优选碳酸钾碳酸钠(注)优选加入碘化钾 进行。
(I法)
(29)→(30)→(31)→(32)
I法的各步反应条件 步骤 (29)→(30) (30)＋(20) →(31) (31)＋(8) →(32)反应溶剂惰性溶剂优选二氯甲烷氯仿二乙醚 同左 " " " "惰性溶剂优选丙酮，乙腈DMF，DMSO反应温度-5℃～回流温度优选5℃～室温 同左 " " "-10℃～回流温度优选室温～回流温度反应时间0.5～12hr优选1～3hr2～72hr优选6～24hr1～48hr优选5～24hr卤化剂优选磺酰氯无机碱优选碳酸钾碳酸钠(注)优选加入碘化钾进行。
(J法)
(9)→(33)
J法〔(9)→(33)〕反应条件反应溶剂惰性溶剂，优选二氯甲烷、氯仿、 THF反应温度-10℃～回流温度、优选0～50℃反应时间0.5～48hr、优选2～10hr反应试剂加硫化剂 优选五硫化磷，Lawesson试剂
(K法)
(34)→(35)
K法〔(34)→(35)〕反应条件反应溶剂惰性溶剂、优选、THF，二乙醚，二氯甲烷，氯仿反应温度-10℃～回流温度 优选、0℃～回流温度反应时间0.5～48hr、 优选、1～24hr卤化剂氯化亚硫酰，草酰氯，三氯化磷，三溴化磷(注)优选加入催化剂量的DMF进行。碱无机碱或有机碱，优选吡啶，三乙胺
(L法)
(35)→(36)
L法〔(35)→(36)〕反应条件反应溶剂惰性溶剂、优选二氯甲烷、氯仿反应温度-10℃～回流温度 优选0～50℃反应时间0.5～48hr、优选2～10hr加硫化剂五硫化磷、Lawesson试剂
(M法)
(36)→(37)
M法((36)→(37)〕反应条件反应溶剂惰性溶剂、优选THF反应温度-10℃～回流温度 优选、0℃～回流温度反应时间0.5～48hr 优选5～24hr碱无机碱或有机碱，优选氢化钠二异丙基酰胺锂烷基化剂卤化烷基、优选乙基碘
(N法)
(38)→(40)→(41)
N法各步反应条件步骤(38)→(40)(40)→(41)反应溶媒惰性溶剂优选DMF，DMSO，丙酮，乙腈惰性溶剂优选丙酮，乙腈反应温度-10℃～回流温度优选室温～回流温度-10℃～回流温度优选室温～回流温度反应时间0.5hr～4days优选3hr～3days 1～48hr优选5～24hr碱无机碱优选碳酸钾碳酸钠无机碱优选碳酸钾碳酸钠(注)优选加入碘化钾 进行。
(O法)
(42)→(43)→(44)→(45)
O法各步反应条件步骤(42)→(43) (43)→(44) (44)→(45)反应溶剂惰性溶剂优选甲醇乙醇惰性溶剂优选二氯甲烷、氯仿、二乙醚惰性溶剂优选DMF，DMSO丙酮，乙腈反应温度0℃～ 回流温度优选室温～ 回流温度-10℃～ 回流温度优选室温～ 回流温度-10℃ ～回流温度优选室温～ 回流温度反应时间1～24hr优选5～20hr 0.5～24hr优选1～7hr 1～48hr优选5～24hr反应试剂无机碱优选碳酸钾碳酸钠卤化剂优选三溴化磷、氯化亚硫酰无机碱优选碳酸钾碳酸钠(注)优选加入碘化钾进行。
(T法)
(9)→(46)
P法〔(9)→(46)〕反应条件 步骤 (9)→(46) 反应条件 有机酸、优选醋酸 反应温度 -5～40℃ 优选 室温 反应时间 0.5～48hr 优选6～12hr 氯化剂过氧化氢水溶液或有机过酸
(Q法)
(1)→(47)→(48)→(49)
Q法各步反应条件
由式(I)所示的本发明化合物，由于其结构中含有1到2个不对称碳原子，可以通过该领域中公知的适当的方法，得到其单纯的化学立体异构体以及光学异构体。例如，可以通过光学异构体分离柱，用色谱法或光学活性酸，优选(R)—(-)—1，1’—联二萘-2，2’—二基氢化二烯磷酸酯，通过分别结晶，使对映体相互分离得到。另外，通过上述方法分离光学异构体，不仅适用于最终产物，也适用于带有羧基的中间体，这种情况下，一般使用例如番木鳖碱等光学活性碱。对于顺式及反式非对映立体异构体性消旋体，也与上述相同，精通该领域的人可以通过适当使用公知的方法，将该光学异构体进一步分割为顺(+)、顺(-)、反(+)及反(-)。
式(I)所示的化合物的立体异构体及光学异构体，当然包含在本发明的范围之内。
实施例
下面通过参考例、实施例、药理试验，更具体地说明本发明。
另外，参考例、实施例以及表1—24中的NMR中，带星号部分是用日立R—24B(60MHz)测定的值，不带星号的部分是用JEOL JNM—FX200及JEOL JNM—EX270测定的值。
参考例1
2—(3，5—二异丙基—4—羟苯基)—3—(3—羟丙基)—1，3—噻唑烷—4—酮的合成
在氮气气氛下，将3，5—二异丙基—4—羟基苯甲醛(5.00g)与3—氨基丙醇(1.82g)在苯(50ml)中悬浊后，安装Dean—Stark水分离器，加热回流1.5小时。冷却后，在反应液中加入α—巯基醋酸(2.23g)，再加热回流2小时。蒸馏除去苯，残渣加水(50ml)后，用氯仿萃取。然后将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿∶甲醇＝99∶1)精制，得到无色油状目的产物1.97g(24％)。NMR(CDCl3)；1.23(12H，d，J＝6.6Hz)、1.0～1.8(2H，m)、2.5～ (60MHz) 3.8(7H，m)、3.73(2H，brs)、5.50(2H，brs)、
6.92(2H，s)
与参考例1相同，用相应的取代苯甲醛代替3，5—二异丙醇—4—羟基苯甲醛，用ω—氨基烷基醇代替3—氨基丙醇，得到如表1—3表示的醇。〔表1〕〔表2〕〔表3〕
参考例16
2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—(3—羟丙基)—1，3—噻唑烷—4—酮的合成
在氮气气氛下，将3，5—二叔丁基—4—羟基苯甲醛(50.0g)与β—丙氨酸(20.0g)在苯(500ml)中悬浊后，安装Dean—Stark水分离器，加热回流1小时。冷却后，在反应液中加入α—巯基醋酸(23.6g)，再加热回流24小时。馏去苯，残渣加水(500ml)后，用氯仿萃取。然后将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂、氯仿∶甲醇—98∶2)精制，得到无色结晶的2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—(2—羧乙基)—1，3—噻唑烷—4—酮54.6g(67％)。熔点164—165℃。NMR(CDCl3)δ；1.42(18H，s)、2.2～2.5(1H，m)、2.5～2.8(1H，
(200MHz) m)、3.0～3.3(1H，m)、3.5～4.0(3H，m)、5.33
(1H，s)、5.64(1H，s)、7.09(2H，s)、8.5
(1H，brs)
然后将得到的2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—(2—羧乙基)—1，3—噻唑烷—4—酮(100ml)的四氢呋喃(3ml)溶液中，于氮气气氛—10℃下，滴加三乙胺(27mg)及氯碳酸乙酯(28mg)，在—10℃—5℃下搅拌1小时，在反应液中，加入硼氢化钠(100mg)，再在室温下搅拌3小时后，将反应液置于冰水中，用乙酸乙酯萃取。然后将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿∶甲醇—98∶2)精制，得到与参考例15相同的化合物70mg(73％)。
参考例17
2—(3，5—二异丙基—4—羟苯基)—3—(3—氯丙基)—1，3—噻唑烷—4—酮的合成
在氮气气氛下，将参考例1中得到的2—(3，5—二异丙基—4—羟苯基)—3—(3—羟丙基)—1，3—噻唑烷—4—酮(1.97g)的二氯甲烷溶液(50ml)中加入氯化亚硫酰(1.04g)，加热回流1小时。然后在减压下馏去溶剂，在残渣中加入饱和食盐水和氯仿。分离有机层，用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(展开溶媒：二氯甲烷)精制，得到淡黄色结晶的目的产物1.25g(60％)。熔点105—106℃。NMR(CDCl3)δ；1.23(12H，d，J＝6.6Hz)、1.5-2.1(2H，m)、
(60MHz) 2.6-3.8(6H，m)、3.67(2H，brs)、5.20(1H，
s)、5.50(1H，brs)、6.88(2H，s)
参考例18—28
与参考例17相同，使用相应的醇，得到如表4及表5所示的化合物。
〔表4〕〔表5〕
参考例29
2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—(3—溴丙基)—1，3—噻唑烷—4—酮的合成
在氮气气氛下，在参考例15中得到的2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—(3—羟丙基)—1，3—噻唑烷—4—酮(2.00g)的二乙醚(20ml)的溶液中，加入三溴化磷(0.74g)，在室温下搅拌6小时。反应后，将反应液注入冰水(100ml)中，用二乙醚萃取目的产物。有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿)精制后，得到淡黄色结晶的目的产物1.31g(56％)。熔点130—131℃。NMR(CDCl3)δ；1.43(18H，s)、1.6-2.2(2H，m)、2.6-3.6(2H，
(60MHz) m)、3.28(2H，t，J＝6.5Rz)、3.70(2H，brs)、
5.28(1H，s)、5.53(1H，brs)、7.05(2H，s)
与参考例29相同，使用相应的醇，得到如表6所示的溴化物。〔表6〕
实施例1
2—(3，5—二异丙基—4—羟基苯)—3—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟苯氧基)乙基〕氨〕丙基〕—1，3—噻唑烷—4—酮的合成
在氮气气氛下，在参考例17中得到的2—(3，5—二异丙基—4—羟苯基)—3—(3—氯丙基)—1，3—噻唑烷—4—酮(0.50g)与N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕胺(0.30g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，加入碳酸钠(0.29g)与碘化钾(0.30g)，在80℃下搅拌24小时。减压下馏去溶剂，在残渣中加入水(20ml)后，用氯仿萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，减压下馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿∶甲醇＝97∶3)精制后，得到淡褐色油状目的产物0.26g(36％)。NMR(CDCl3)δ；1.23(12H，d，J＝6.6Hz)、1.4-1.9(2H，m)、2.17
(60MHz) (3H，s)、2.3-3.8(8H，m)、3.67(2H，brs)、3.87
(2H，t，J＝5.7Hz)、5.00(1H，brs)、5.57(1H，s)、
5.80(2H，s)、6.0-6.7(3H，m)、6.90(2H，s)
实施例2—25
与实施例1相同，使用相应的氯化物及相应的胺，得到如表7—10所示的化合物。〔表7〕〔表8〕〔表9〕〔表10〕
实施例26—A
2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨丙基〕—1，3—噻唑烷—4—酮的合成
在氮气气氛下，在参考例29中得到的2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—(3—溴丙基)—1，3—噻唑烷—4—酮(89.3mg)与N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟苯氧基)乙基〕胺(48.8mg)的丙酮(5ml)溶液中，加入碳酸钾(34.6mg)，加热回流10小时。冷却后，从反应液中过滤除去无机物，将滤液减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(展形溶剂：氯仿∶甲醇＝97∶3)精制，得到无色结晶的目的产物67.4mg(60％)。熔点70—71℃。NMR(CDCl3)δ；1.42(18H，s)、1.4-1.7(2H，m)、2.20(3H，s)、
(200MHz) 2.3-2.5(2H，m)、2.68(2H，t，J＝5.9Hz)、2.7-
2.9(1H，m)、3.5-3.6(1H，m)、3.66and3.80
(2H，ABq，J＝16.0Hz)、3.92(2H，t，J＝5.9Hz)、
5.32(1H，s)、5.66(1H，s)、5.90(2H，s)、
6.2-6.7(3H，m)、7.09(2H，s)
实施27—34
与实施例26—A相同，使用相应的溴化物或相应的胺，得到如表11和12所示的化合物。〔表11〕〔表12〕
参考例33
2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—〔3—(N—甲胺基)丙基〕—1，3—噻唑烷—4—酮的氢溴酸盐的合成
在氮气气氛下，将参考例29中得到的2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—(3—溴丙基)—1，3—噻唑烷—4—酮(1.10g)与40％的甲胺的甲醇溶液(20ml)、乙腈(15ml)的混合溶液，在室温下搅拌15小时。反应后，减压下馏去溶剂及过剩的甲胺，将残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿∶甲醇＝95∶5)精制，得到淡橙色的结晶目的产物0.90g(76％)。熔点195—196℃。NMR(CDCl3)δ；1.42(18H，s)、1.6-2.2(2H，m)、2.67(3H，s)、
(60MHz) 2.6-3.6(4H，m)、3.77(2H，brs)、5.33(1H，s)、
5.63(1H，brs)、7.08(2H，s)
与参考例33相同，用相应的胺类代替甲胺，得到如表13所示的化合物。
参考例35中的硅胶柱色谱法中，使用的展开溶剂为含有1％三乙胺的氯仿∶甲醇＝95∶5的混合溶剂。〔表13〕
实施例26—B
在氮气气氛下，在参考例33中得到的2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—〔3—(N—甲胺基)丙基〕—1，3—噻唑烷—4—酮的氢溴酸盐(380mg)与，2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基溴化物(260mg)的丙酮(10ml)溶液中，加入碳酸钾(300mg)，加热回流10小时。冷却后，从反应液中过滤除去无机物，在减压下浓缩滤液。将残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿∶甲醇＝97∶3)精制，得到与实施例26A相同的化合物350mg(64％)。
实施例35—37
与实施例26—B相同，通过使与表13得到的化合物相应的溴化物反应，得到表14所示的化合物。〔表14〕
实施例38
2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—〔3—〔N—甲基—N—〔2—羟基—3—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)丙基〕氨基〕丙基〕—1，3—噻唑烷—4—酮的合成
在参考例33中得到2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—〔3—(N—甲胺基)丙基〕—1，3—噻唑烷—4—酮(0.50g)的乙腈溶液(10ml)溶液中于室温下加入2，3—环氧丙基—3，4—甲撑二羟基苯基醚(0.26g)，加热回流8小时。冷却后，在冰水中用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(展开溶媒：氯仿∶甲醇—98∶2)精制，得到无色油状的目的产物0.72g(95％)。NMR(CDCl3)δ；1.43(18H，s)、1.4-1.8(2H，m)、2.17(3H，s)、
(270MHz) 2.2-2.6(4H，m)、2.7-3.0(1H，m)、3.4-3.7(1H，
m)、3.67and3.80(2H，ABq，J＝16.0Hz)、3.8-
4.1(4H，m)、5.33(1H，s)、5.57(1H，s)、
5.91(2H，s)、6.2-6.8(3H，m)、7.09(2H，s)
实施例39，40
与实施例38相同，使用相应的环氧化物，得到如表15所示的化合物。〔表15〕
参考例36
3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙胺的合成
将N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕胺(1.51g)以及碳酸钾(0.78g)，在丙酮(20ml)中混悬后，加热回流3小时。冷却后，过滤除去反应混合物中的无机物，浓缩滤液。残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到褐色油状的N—〔3—〔N’—甲基—N’—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基〕邻苯二甲酰亚胺1.82g(93％)。NMR(CDCl3)δ；1.5-2.2(2H，m)、2.28(3H，s)、2.3-2.9(4H，
(60MHz) m)、3.72(2H，t，J＝7.0Hz)、3.90(2H，t，J＝
6.0Hz)、5.82(2H，s)、6.0-6.8(3H，m)、7.4-
8.0(4H，m)
然后将得到的N—〔3—〔N’—甲基—N’—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基〕邻苯二甲酰亚胺(1.82g)在甲醇(10ml)中溶解后，加入40％的甲胺的甲醇溶液(10ml)，室温下搅拌一夜。反应后，减压馏去溶剂及过剩的甲胺。残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：含有1％三甲胺的氯仿∶甲醇＝1∶1的溶液)精制，得到淡褐色油状目的产物0.74g(62％)。NMR(CDCl3)δ；1.33(2H，s)、1.1-2.1(2H，m)、2.27(3H，s)、
(60MHz) 2.2-3.0(6H，m)、3.90(2H，t，J＝6.0Hz)、5.77
(2H，s)、6.0-6.8(3H，m)
参考例37
2—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕乙胺的合成
与参考例36相同，使用N—(2—溴乙基)邻苯二甲酰亚胺代替N—(3—溴乙基)邻苯二甲酰亚胺，得到目的产物。NMR(CDCl3)δ；2.34(3H，s)、2.0-3.2(8H，m)、3.90(2H，t，
(60MHz) J＝6.0Hz)、5.85(2H，s)、6.0-6.9(3H，m)
实施例41—A
2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基〕—5—甲基—1，3—噻唑烷—4—酮的合成
与参考例1相同，使用3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙胺代替3—氨基丙醇，使用2—巯基丙酸代替α—巯基乙酸，得到目的产物。NMR(CDCl3)δ；1.42(18H，s)、1.2-1.8(2H，m)、1.58(3×2/5H，(270MHz) d，J＝6.9Hz)、1.65(3×3/5H，d，J＝6.9Hz)、
2.20(3×3/5H，s)、2.23(3×2/5H，s)、2.2-
2.5(2H，m)、2.6-2.9(3H，m)、3.4-3.7(1H，m)、
3.8-4.1(3H，m)、5.29(2/5H，s)、5.30(3/5H，
s)、5.56(3/5H，s)、5.57(2/5H，brs)、5.90
(2H，s)、6.2-6.8(3H，m)、7.05(2×2/5H，s)、
7.11(2×3/5H，s)
实施例42
2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—〔2—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕乙基〕—1，3—噻唑烷—4—酮的合成
与参考例1相同，使用2—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基)氨基〕乙胺代替3—氨基丙醇，得到目的产物。NMR(CDCl3)δ；1.40(18H，s)、2.20(3H，s)、2.5-3.0(5H，m)、
(60MHz) 3.3-4.1(3H，m)、3.65(2H，brs)、5.23(1H，
s)、5.73(1H，s)、5.82(2H，s)、6.0-6.8
(3H，m)、7.00(2H，s)
实施例43
2—(3—叔丁基—4—羟苯基)—3—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基〕—1，3—噻唑烷—4—酮的合成
将实施例26—A中得到的2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基〕—1，3—噻唑烷—4—酮(0.35g)在乙酸(5ml)中溶解后，加入47％的氢溴酸水溶液(5ml)，在室温下搅拌7天。反应终了后，倒入5％的冰浴下的碳酸钠水溶液中，用氯仿萃取。然后将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿∶甲醇＝98∶2)精制，得到淡褐色的油状目的产物0.05g(16％)。NMR(CDCl3)δ；1.37(9H，s)、1.2-1.9(2H，m)、2.26(3H，s)、
(200MHz) 2.1-2.5(2H，m)、2.71(2H，t，J＝5.7Hz)、2.6-
3.0(1H，m)、3.4-3.8(1H，m)、3.67and3.80
(2H，ABq，J＝16.0Hz)、3.94(2H，t，J＝5.7Hz)、
5.60(1H，s)、5.82(1H，s)、5.88(2H，s)、
6.1-7.0(5H，m)、7.14(1H，s)参考例38 与参考例1相同，用2—巯基丙酸代替α—巯基乙酸，得到2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—(3—羟丙基)—5—甲基—1，3—噻唑烷—4—酮。
NMR(CDCl3)δ；1.43(18H，s)、1.1-1.7(2H，m)、1.60(3×1/4H，
(200MHz) d，J＝6.9Hz)、1.67(3×3/4H，d，J＝6.9Hz)、
3.0-3.3(1H，m)、3.3-3.7(4H，m)、3.9-4.2
(1H，m)、5.34(1/4H，s)、5.36(3/4H，s)、
5.49(3/4H，s)、5.52(1/4H，s)、7.07(2×
1/4H，s)、7.12(2×3/4H，s)
参考例39，40
与参考例38相同，用α—巯基羧酸代替2—巯基丙酸，得到表16所示的化合物。
〔表16〕
参考例41
2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—(3—羟丙基)—5—羧甲基—1，3—噻唑烷—4—酮的合成
在氮气气氛下，将3，5—二叔丁基—4—羟基苯甲醛(23.4g)与3—氨基丙醇(9.01g)在苯(200ml)中悬浊后，安装Dean—Stark水分离器，加热回流2小时。冷却后，在反应液中加入巯基丁二酸(19.52g)，再加热回流3小时。馏去苯后，将得到的白色固体用含水甲醇重结晶，得到无色结晶的目的产物10.5g(25％)。熔点227—228℃
NMR(d6—DMSO)δ；1.37(18H，s)、1.2-1.8(2H，m)、2.3-
(200MHz) 2.8(1H，m)、3.0-3.6(5H，m)、4.0-
4.2(1H，m)、4.37(1H，brs)、5.73
(1H，s)、7.10(2H，s)、7.13(1H，s)
参考例42
与参考17相同，从2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—(3—羟丙基)—5—甲基—1，3—噻唑烷—4—酮得到2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—(3—氯丙基)—5—甲基—1，3—噻唑烷—4—酮。NMR(CDCl3)；1.42(18H，s)、1.1-2.2(5H，m)、2.7-4.2(5H，m)、
(60MHz) 5.23(1H，s)、5.43(1H，brs)、6.97(2H，brs)
参考例43、44
与参考例29相同，通过由参考例39、40得到的化合物得到表17所示的化合物。
〔表17〕
参考例45
2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—(3—溴丙基)—5—乙氧羰甲基—1，3—噻唑烷—4—酮的合成
在氮气气氛下，在参考例41中得到的2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—(3—羟丙基)—5—羧甲基—1，3—噻唑烷—4—酮(2.45g)的二乙醚(30ml)混悬液中，加入三溴化磷(3.45g)，在室温下搅拌3小时。然后，在冰浴下滴加乙醇(30ml)，室温下搅拌一夜。反应后，将反应液注入冰水(100ml)中，用乙酸乙酯萃取目的产物。将有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝20∶80)精制，再用氯仿/正己烷重结晶，得到无色结晶的目的产物1.50g(51％)。
熔点154—155℃。
NMR(CDCl3)δ；1.26(3H，t，J＝7.1Hz)、1.43(18H，s)、1.6-
(200MHz) 2.2(2H，m)、2.6-3.1(2H，m)、3.2-3.6(4H，m)、
4.17(2H，q，J＝7.1Hz)、4.1-4.4(1H，m)、5.33
(1H，s)、5.53(1H，s)、7.14(2H，s)
参考例46
使用与参考例45相同的方法，用异丙醇代替乙醇，得到无色结晶的2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—(3—溴丙基)—5—异丙氧羰甲基—1，3—噻唑烷—4—酮。熔点170—171℃。NMR(CDCl3)δ；1.24(6H，d，J＝5.7Hz)、1.43(18H，s)、1.6-
(200MHz) 2.2(2H，m)、2.6-3.7(6H，m)、4.1-4.4(1H，m)、
4.8-5.2(1H，m)、5.33(1H，s)、5.53(1H，s)、
7.14(2H，s)
实施例41—B
2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基—5—甲基—1，3—噻唑烷—4—酮的合成
用与实施例1相同的方法，使用参考例42中得到的2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—(3—氯丙基)—5—甲基—1，3—噻唑烷—4—酮，得到目的产物。得到的化合物用仪器分析得到的数据，与参考例41—A得到的化合物的相同。
实施例44，45
用与实施例26—A相同的方法，用由参考例43，44得到的化合物代替2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—(3—溴丙基)—1，3—噻唑烷—4—酮，得到表18所示的化合物。
〔表18〕
实施例46
2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基〕—5—乙氧羰甲基—1，3—噻唑烷—4—酮的合成
用与实施例26—A相同的方法，用参考例45得到的2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—(3—溴丙基)—5—乙氧羰甲基—1，3—噻唑烷—4—酮代替2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—(3—溴丙基)—1，3—噻唑烷—4—酮，得到无色结晶的目的产物。熔点88—89℃。NMR(CDCl3)δ；1.26(3H，t，J＝7.1Hz)、1.41(18H，s)、1.4-
(200MHz) 1.9(2H，m)、2.19(3H，s)、2.3-2.5(2H，m)、
2.67(2H，t，J＝5.7Hz)、2.7-3.0(2H，m)、3.2-
3.7(2H，m)、3.91(2H，t，J＝5.7Hz)、4.17(2H，
q，J＝7.1Hz)、4.1-4.4(1H，m)、5.29(1H，s)、
5.58(1H，s)、5.89(2H，s)、6.1-6.8(3H，m)、
7.09(2H，s)
实施例47
用与实施例46相同的方法，用2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—(3—溴丙基)—5—异丙氧基羰甲基—1，3—噻唑烷—4—酮代替2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—(3—溴丙基)—5—乙氧羰甲基—1，3—噻唑烷—4—酮，得到无色结晶的2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基〕—5—异丙氧基羰甲基—1，3—噻唑烷—4—酮。熔点81—82℃。NMR(CDCl3)δ；1.23(6H，d，J＝5.7Hz)、1.41(18H，s)、1.4-
(200MHz) 2.0(2H，m)、2.20(3H，s)、2.2-2.5(2H，m)、
2.5-3.0(4H，m)、3.1-3.7(2H，m)、3.93(2H，
t，J＝5.7Hz)、4.1-4.4(1H，m)、4.8-5.2(1H，
m)、5.30(1H，s)、5.57(1H，s)、5.89(2H，
s)、6.1-6.8(3H，m)、7.10(2H，s)
实施例48
2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基〕—5—羧甲基—1，3—噻唑烷—4—酮的合成
将由实施例46得到的2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基〕—5—乙氧羰甲基—1，3—噻唑烷—4—酮(100mg)在乙醇(5ml)中溶解后，加入氢氧化钠(200mg)的20％的含水乙醇溶液，在室温下搅拌一夜。反应后，将反应液用1N的盐酸中和，减压浓缩。然后，在残渣中加入水(50ml)与氯仿(50ml)的混合溶液，搅拌后分取有机层。将氯仿层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥后，减压下馏去溶剂。将残渣用正己烷精制，得到淡黄色目的产物80mg(84％)。NMR(CDCl3)δ；1.41(18/2H，s)、1.42(18/2H，s)、1.4-2.4(200MHz) (2H，m)、2.85(3/2H，s)、2.90(3/2H，s)、
2.7-3.8(8H，m)、4.1-4.7(3H，m)、5.2-5.4
(1H，m)、5.66(1/2H，brs)、5.81(1/2H，brs)、
5.89(2H，s)、6.2-6.7(3H，m)、7.13(2/2H，
s)、7.14(2/2H，s)
实施例49
2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基丙基〕—5—(2—羟乙基)—1，3—噻唑烷—4—酮的合成
在由实施例46中得到的2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基〕—5—乙氧羰甲基—1，3—噻唑烷—4—酮(80mg)的无水四氢呋喃(5ml)的溶液中，在-78℃下，加入氢化铝锂(20mg)，于0℃下搅拌3小时。然后在反应液中加入含水四氢呋喃(5ml)，在同温度下搅拌1小时后，用1N的盐酸中和，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿∶甲醇＝95∶5)精制，得到无色油状的目的产物68mg(86％)。NMR(CDCl3)δ；1.41(18H，s)、1.3-1.8(4H，m)、2.19(3H，s)、
(200MHz) 2.2-2.5(3H，m)、2.67(2H，t，J＝5.7Hz)、2.7-
2.9(1H，m)、3.4-3.6(1H，m)、3.8-4.0(2H，m)、
3.91(2H，t，J＝5.7Hz)、4.04(1H，t，J＝5.7Hz)、
5.33(1H，s)、5.60(1H，s)、5.90(2H，s)、
6.2-6.7(3H，m)、7.12(2H，s)
参考例47
2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—(3—氯丙基)—5—(1—吡咯烷羰甲基)—1，3—噻唑烷—4—酮的合成
在由参考例41中得到的2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—(3—羟丙基)—5—羧甲基—1，3—噻唑烷—4—酮(0.61g)的二氯甲烷(20ml)的悬浊液中加入亚硫酰氯(0.38g)与催化剂量的二甲基甲酰胺，加热回流2小时，冷却后，在冰浴下在反应液中滴加吡咯烷(1.02g)的二氯甲烷(20ml)溶液，在同温度下搅拌1小时。反应后，倒入冰水中，用氯仿萃取。然后，将有机层用1N的盐酸及饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂氯仿∶甲醇＝97∶3)精制，再用氯仿/正己烷重结晶，得到无色结晶的目的产物0.65g(92％)。熔点193—194℃。
NMR(CDCl3)δ；1.43(18H，s)、1.4-2.2(6H，m)、2.5-3.1(2H，
(200MHz) m)、3.2-3.7(8H，m)、4.2-4.5(1H，m)、5.29
(1H，s)、5.53(1H，s)、7.08(2H，s)
参考例48—50
与参考例47相同，用胺类代替吡咯烷，得到如表19所示的化合物。〔表19〕
实施例50
2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基〕—5—(1—吡咯烷羰甲基)—1，3—噻唑烷—4—酮的合成
与实施例1相同，用参考例47得到的2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—(3—氯丙基)—5—(1—吡咯烷羰甲基)—1，3—噻唑烷—4—酮，代替2—(3，5—二异丙基—4—羟苯基)—3—(3—氯丙基)—1，3—噻唑烷—4—酮。得到淡褐色油状的目的产物。NMR(CDCl3)δ；1.41(18H，s)、1.4-2.1(6H，m)、2.20(3H，s)、
(200MHz) 2.2-2.5(2H，m)、2.5-3.1(4H，m)、3.2-3.8
(6H，m)、3.93(2H，t，J＝5.7Hz)、4.2-4.5
(1H，m)、5.29(1H，s)、5.57(1H，s)、5.88
(2H，s)、6.1-6.8(3H，m)、6.9-7.2(2H，m)
实施例51—53
使用与实施例50相同的方法，用参考例48—50得到的化合物代替2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—(3—氯丙基)—5—(1—吡咯烷羰甲基)—1，3—噻唑烷—4—酮，得到如表20所示的化合物。〔表20〕
参考例51
2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—(3—溴丙基)—5—甲氧基—1，3—噻唑烷—4—酮的合成
在参考例29得到的2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—(3—溴丙基)—1，3—噻唑烷—4—酮(1.0g)的二氯甲烷(15ml)溶液中，冰浴下滴加磺酰氯(0.36g)，室温下搅拌1.5小时。减压下馏去溶剂，在残渣中加入甲醇(10ml)，室温下搅拌一夜。然后在减压下浓缩反应液，残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿)精制，得到淡褐色油状的目的产物0.59g(48％)。NMR(CDCl3)δ；1.42(18H，s)、1.5-2.3(2H，m)、2.8-3.6(4H，(200MHz) m)、3.46(3×2/5H，s)、3.52(3×3/5H，s)、
5.2-6.1(3H，m)、7.08(2×2/5H，s)、7.12(2×
3/5H，s)
参考例52—53
用与参考例51相同的方法，用乙二醇代替甲醇，得到如表21所示的化合物。
〔表21〕
实施例54
2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基〕—5—甲氧基—1，3—噻唑烷—4—酮的合成
用与实施例26—A相同的方法，使用参考例51得到的2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—(3—溴丙基)—5—甲氧基—1，3—噻唑烷—4—酮代替2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—(3—溴丙基)—1，3—噻唑烷—4—酮，得到淡褐色油状的目的产物。NMR(CDCl3)δ；1.41(18H，s)、1.4-1.9(2H，m)、2.18(3×2/5H，(270MHz) s)、2.22(3×3/5H，s)、2.2-3.1(5H，m)、3.46
(3×2/5H，s)、3.51(3×3/5H，s)、3.5-3.7
(1H，m)、3.8-4.1(2H，m)、5.2-5.8(3H，m)、
5.90(2H，s)、6.1-6.8(3H，m)、7.21(2×2/5H，
s)、7.26(2×3/5H，s)
实施例55—56
用与实施例54相同的方法，使用参考例52、53得到的化合物，代替2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—(3—溴丙基)—5—甲氧基—1，3—噻唑烷—4—酮，得到如表22所示的化合物。
〔表22〕
实施例57
2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基〕—1，3—噻唑烷—4—硫酮的合成
将实施例26—A中得到的2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基氨基〕丙基〕—1，3—噻唑烷—4—酮(217mg)与Lawesson试剂(194mg)在THF(5ml)中悬浊后，室温下搅拌5小时。减压馏去溶剂后，在残渣中加入水(20ml)，用氯仿萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿∶甲醇＝99∶1)精制，得到淡黄色油状目的产物181mg(81％)。NMR(CDCl3)δ；1.41(18H，s)、1.3-1.8(2H，m)、2.20(3H，s)、
(200MHz) 2.3-2.5(2H，m)、2.70(2H，t，J＝5.7Hz)、3.1-
3.3(1H，m)、3.93(2H，t，J＝5.7Hz)、3.9-4.1
(1H，m)、4.26 and 4.40(2H，ABq，J＝16.0Hz)、
5.34(1H，s)、6.18(2H，s)、6.04(1H，s)、
6.2-7.0(3H，m)、7.07(2H，s)
实施例58
N—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基〕—3，5—二叔丁基—4—羟基苯甲酰胺的合成
在3，5—二叔丁基—4—羟基苯甲酸(1.00g)的四氢呋喃(17ml)的悬浊液中，0℃下加入草酰氯(0.76g)和催化剂量的二甲基甲酰胺，室温下搅拌1小时。将溶剂与过剩的草酰氯在减压下馏去，残渣中加入四氢呋喃(8ml)后，将该四氢呋喃溶液在0℃下滴加入参考例36中得到的3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙胺(1.01g)与三乙胺(0.41g)的四氢呋喃(13mg)溶液中。室温下搅拌6小时后，加入到冰水中用氯仿萃取目的产物。然后将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，减压下馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿∶甲醇＝97∶3)精制，得到淡褐色油状的目的产物1.35g(70％)。NMR(CDCl3)δ；1.34(18×1/3H，s)、1.43(18×2/3H，s)、
1.7-1.9(2H，m)、2.41(3H，s)、2.6-2.7(2H，
m)、2.8-2.9(2H，m)、3.5-3.6(2H，m)、3.9-
4.1(2H，m)、5.48(1H，s)、5.86(2×2/3H，s)、
5.88(2×1/3H，s)、6.-6.7(3H，m)、7.64(2×
2/3H，s)、7.79(2×1/3H，s)、7.8-8.0(1H，
brs)
实施例59
使用3，5—二叔丁基—4—羟基苯磺酸与磺酰氯分别代替3，5—二叔丁基—4—羟基苯甲酸与草酰氯，合成3，5—二叔丁基—4—羟基苯磺酰氯后，按与实施例58相同的操作，得到无色油状的N—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基〕—3，5—二叔丁基—4—羟基苯磺胺。NMR(CDCl3)δ；1.43(18H，s)、1.3—1.8(2H，m)、2.25(3H，s)、(200MHz) 2.51(2H，t，J＝6.3Hz)、2.72(2H，t，J＝6.3Hz)、
3.07(2H，t，J＝6.3Hz)、3.97(2H，t，J＝6.3Hz)、
5.66(1H，s)、5.90(2H，s)、6.2-6.7(3H，m)、
7.67(2H，s)
实施例60
N—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基〕—3，5—二叔丁基—4—羟基苯硫代酰胺的合成
用与实施例57相同的方法，用实施例58得到的N—〔3—(N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基〕—3，5—二叔丁基—4—羟基苯甲酰胺代替2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基〕—1，3—噻唑烷—4—酮，得到淡黄色结晶的目的产物。熔点114—11 5℃。NMR(CDCl3)δ；1.42(18H，s)、1.6-2.1(2H，m)、2.21(3H，s)、
(200MHz) 2.5-2.9(4H，m)、3.80(2H，t，J＝5.7Hz)、3.8-
4.1(2H，m)、5.44(1H，s)、5.82(2H，s)、
5.8-6.7(3H，m)、7.5-7.8(3H，m)
实施例61
N—氰基—N’—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基〕—3，5—二叔丁基—4—羟基苯甲脒的合成
在实施例60得到的N—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基〕—3，5—二叔丁基—4—羟基苯硫代酰胺(1.0g)的无水四氢呋喃的溶液中，氮气气氛下，于0℃下加入氢化钠(0.16g)，在同温度下搅拌1小时后，加入乙基碘(0.31g)，再在室温下搅拌2小时。然后，将反应液冷却至0℃，加入氨腈(0.84g)，室温下搅拌15小时。反应后，倒入冰水后，用氯仿萃取目的产物。将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，减压下馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿∶甲醇＝99∶1)精制，得到淡黄色结晶目的产物0.70g(69％)。熔点129—130℃。NMR(CDCl3)δ；1.45(18H，s)、1.6-2.1(2H，m)、2.20(3H，s)、
(200MHz) 2.6-3.0(4H，m)、3.6-3.8(2H，m)、3.83(2H，
t，J＝5.7Hz)、5.56(1H，s)、5.84(2H，s)、
5.8-6.8(3H，m)、7.48(2H，s)、8.44(1H，brs)
参考例54
3—(3—溴丙基)—5—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—1，3，4—噁二唑—2(3H)—酮的合成
在5—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—1，3，4—噁二唑—2(3H)—酮(0.50g)的二甲基甲酰胺(8ml)的溶液中，加入碳酸钠(0.36g)与二溴丙烷(1.74g)，室温下搅拌5小时。反应后，倒入冰水中用乙酸乙酯萃取目的产物，然后，用无水硫酸钠干燥有机层，减压下馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿)精制，再用氯仿/正己烷重结晶，得到无色结晶的目的产物0.45g(63％)。熔点130—131℃。
NMR(CDCl3)δ；1.46(18H，s)、2.1-2.6(2H，m)、3.46(2H，t，
(200MHz) J＝6.6Hz)、3.93(2H，t，J＝6.6Hz)、5.60(1H，
s)、7.63(2H，s)
参考例55—58
使用与参考例54相同的方法，用相应的5员杂环化合物代替5—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—1，3，4—噁二唑—2(3H)—酮，得到如表23所示的化合物。
〔表23〕
实施例62
5—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基〕—1，3，4—噁二唑—2(3H)—酮的合成
用与实施例26—A相同的方法，用参考例54得到的3—(3—溴丙基)—5—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—1，3，4—噁二唑—2(3H)—酮。代替2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—(3—溴丙基)—1，3—噻唑烷—4—酮，得到无色油状的目的产物。NMR(CDCl3)δ；1.45(18H，s)、1.8-2.2(2H，m)、2.35(3H，s)、
2.4-3.0(4H，m)、3.7-4.2(4H，m)、5.60(1H，
s)、5.88(2H，s)、6.1-6.8(3H，m)、7.65(2H，
s)
实施例63—66
用与实施例62相同的方法，用表23所示的化合物代替3—(3—溴丙基)—5—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—1，3，4—噁二唑—2(3H)—酮，得到表24所示的化合物。
〔表24〕
参考例59
5—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—1—(3—羟丙基)咪唑的合成
在3—羟基—N—(3，5—二叔丁基—4—羟基苯亚甲基)丙胺(1.50g)的甲醇(50ml)溶液中，加入对甲苯磺酰甲基异腈化物(1.68g)与碳酸钾(1.43g)，室温下搅拌16小时。反应后，倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。得到的粗结晶用氯仿/二乙醚重结晶，得到淡黄色结晶的目的产物1.41g(82％)。熔点166—167℃。NMR(CDCl3)δ；1.43(18H，s)、1.5-2.3(3H，m)、3.53(2H，t，
J＝6.6Hz)、4.08(2H，t，J＝6.6Hz)、5.30(1H，
brs)、6.92(1H，brs)、7.10(2H，s)、7.50
(1H，s)
参考例60
5—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—1—(3—氯丙基)咪唑的合成
在参考例59中得到的5—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—1—(3—羟丙基)咪唑(1.20g)的二氯甲烷(30ml)的溶液中。加入亚硫酰氯(0.65g)与催化剂量的二甲基甲酰胺，加热回流2小时。冷却后，将反应液注入用冰水冷却的5％碳酸钠水溶液中，用二氯甲烷萃取目的产物。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下馏去溶剂，将得到的粗结晶用二氯甲烷/二乙醚重结晶，得到淡黄色结晶的目的产物1.09g(86％)。熔点178—179℃。NMR(CDCl3)δ；1.43(18H，s)、1.6-2.8(2H，m)、3.35(2H，t， (60MHz) J＝6.6Hz)、4.15(2H，t，J＝6.6Hz)、5.45(1H，
brs)、6.90(1H，s)、7.05(2H，s)、7.43(1H，
s)
实施例67
5—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—1—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基〕咪唑的合成
用与实施例1相同的方法，用参考例60得到的5—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—1—(3—氯丙基)咪唑，代替2—(3，5—二异丙基—4—羟苯基)—3—(3—氯丙基)—1，3—噻唑烷—4—酮，得到无色油状的产物。NMR(CDCl3)δ；1.43(18H，s)、1.5-2.0(2H，m)、2.16(3H，s)、
(200MHz) 2.32(2H，t，J＝6.6Hz)、2.64(2H，t，J＝5.7Hz)、
3.88(2H，t，J＝5.7Hz)、3.98(2H，t，J＝6.6Hz)、
5.35(1H，brs)、5.87(2H，s)、6.1-6.8(3H，
m)、6.96(1H，s)、7.12(2H，s)、7.52(1H，s)
实施例68
2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基〕—1，3—噻唑烷—4—酮—1—氧化物的合成
在实施例26—A或26—B中得到的2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基〕—1，3—噻唑烷—4—酮(0.30g)的醋酸(5ml)溶液中，加入35％的过氧化氢水溶液(0.2g)，室温下搅拌一夜。反应后，倒入乙酸乙酯与5％的的碳酸钠水溶液的混合液中，搅拌，分离有机层。然后，将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压下馏去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿∶甲醇—98∶2)精制，得到无色油状的目的产物0.12g(39％)。NMR(CDCl3)δ；1.41(18H，s)、1.4-2.0(2H，m)、2.28(3H，s)、
(200MHz) 2.3-2.7(2H，m)、2.72(2H，t，J＝5.7Hz)、2.9-
3.2(1H，m)、3.37and3.69(2H，ABq，J＝16Hz)、
3.8-4.2(3H，m)、5.40(1H，s)、5.61(1H，s)、
5.87(2H，s)、6.1-6.8(3H，m)、6.94(2H，s)
参考例61
2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—1，3—噻唑烷盐酸盐的合成
将3，5—二叔丁基—4—羟基苯甲醛(5.0g)在甲醇(100ml)与四氢呋喃(100ml)的混合溶剂中溶解后，加入2—硫代氨基乙烷(1.73g)的甲醇(10ml)溶液，室温下搅拌2小时。反应后，减压下馏去溶剂，残渣中加入冰水(200ml)后，用氯仿萃取目的产物。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下馏去溶剂，在残渣中加入甲醇—盐酸(5ml)。然后加入二乙醚，通过精制，得到白色粉末的目的产物5.81g(82％)。NMR(CDCl3)δ；1.43(18H，s)、2.9-3.2(2H，m)、3.6-3.8(1H，
(200MHz) m)、3.8-4.0(1H，m)、5.20(1H，s)、5.46(1H，
s)、7.2-7.4(2H，m)
参考例62
2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—丙烯酰基—1，3—噻唑烷的合成
在参考例61得到的2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—1，3—噻唑烷盐酸盐(1.65g)的四氢呋喃(20ml)的悬浊液中，加入三乙胺(1.52g)，0℃下再加入氯丙烯酸(0.63g)，在同温度下搅拌3小时。反应后，倒入冰水中用氯仿萃取目的产物。有机层依次用1N的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，然后减压下馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿∶甲醇＝98∶2)精制，得到无色结晶目的产物0.93g(54％)。熔点147—149℃。NMR(CDCl3)δ；1.40(18H，s)、3.0-3.2(2H，m)、3.8-4.0(1H，
(200MHz) m)、4.2-4.5(1H，m)、5.20(1H，brs)、5.5-
5.8(1H，m)、5.9-6.6(3H，m)、6.98(2H，brs)
实施例69
2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙酰基〕—1，3—噻唑烷的合成
在参考例62中得到的2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—丙烯酰基—1，3—噻唑烷(0.35g)的氯仿(5ml)溶液中，加入N—甲基—2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙胺(0.20g)，加热回流3小时。反应后，减压下馏去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿∶甲醇＝98∶2)精制，得到无色油状的目的产物0.41g(76％)。
NMR(CDCl3)δ；1.41(18H，s)、2.14(3H，s)、2.2-2.7(4H，m)、
(200MHz) 2.7-2.9(2H，m)、2.9-3.2(2H，m)、3.8-4.1
(3H，m)、4.2-4.4(1H，m)、5.1-5.3(1H，m)、
5.89(2H，s)、6.02(1H，brs)、6.2-7.1(5H，
m)
实施例70
(+)—2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基〕-1，3—噻唑烷—4—酮的制造
将实施例26—A或26—B中得到的化合物400mg，使用光学异构体分离柱(Chiralcel OD 2cmΦ×25cm)，在移动相(正己烷∶异丙醇＝80∶20)、流速16ml/min.、检测波长280nm的条件下，分数十次，通过高效液相柱色谱法，得到目的产物180mg。其盐酸盐的旋光度如下所示。〔α〕D＝+36.14(EtOH，C＝0.332)
实施例71
(-)—2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基〕—1，3—噻唑烷—4—酮的制造
将实施例26—A或26—B得到的化合物400mg，在与实施例70相同的条件下，分数十次，通过高速液相柱色谱法，得到目的产物170mg。其盐酸盐的旋光度如下所示。〔α〕D＝-36.72(EtOH，C＝0.610)
实施例72
2，5—反—2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基〕—5—甲基—1，3—噻唑烷—4—酮的制造
将实施例41—A或41—B中得到的化合物500mg，使用硅胶柱(YMC—PackSIL SH—043—5，2cmΦ×25cm)，移动相(氯仿∶异丙醇＝97∶3)，流速12ml/min，在波长280nm下检测，采用高速液相柱色谱法，分数十次，得到目的产物150mg。立体化学结构可通过M.R.Johnson等的文献(J.Org.Chem.，1983，48，494)中的1H—NMR数据推定。NMR(CDCl3)δ；1.41(18H，s)、1.5-1.9(2H，m)、1.58(3H，d，(270MHz) J＝6.9Hz)、2.23(3H，s)、2.3-2.5(2H，m)、
2.69(2H，t，J＝5.6Hz)、2.7-2.9(1H，m)、3.5-
3.7(1H，m)、3.94(2H，t，J＝5.6Hz)、4.02(1H，
dq，J＝1.7，6.9Hz)、5.28(1H，s)、5.57(1H，
d，J＝1.7Hz)、5.90(2H，s)、6.2-6.8(3H，m)、
7.05(2H，s)
实施例73
2，5—顺—2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基〕—5—甲基—1，3—噻唑烷—4—酮的制造
将实施例41—A或41—B中得到的化合物500mg，在与实施例72相同的条件下，分数十次，采用高速液相柱色谱法，得到目的产物140mg。立体化学结构可通过M.R.Johnson等的文献(J.Org.Chem.，1983，48，494)中的1H-NMR数据推定。NMR(CDCl3)δ；1.43(18H，s)、1.2-2.0(2H，m)、1.65(3H，d.
(270MHz) J＝6.9Hz)、2.20(3H，m)、2.2-2.5(2H，m)、
2.67(2H，t，J＝5.6Hz)、2.7-3.0(1H，m)、3.4-
3.8(1H，m)、3.92(2H，t，J＝5.6Hz)、4.02(1H，
q，J＝6.9Hz)、5.30(1H，s)、5.55(1H，s)、
5.91(2H，s)、6.2-6.8(3H，m)、7.12(2H，s)
实施例74
(+)—2，5—顺—2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基〕—5—甲基—1，3—噻唑烷—4—酮的合成
将实施例73中得到的化合物，在与实施例70相同的条件下，分数十次，采用高速液相柱色谱法，得到目的产物。其旋光度如下所示。〔α〕D＝+27.59(CHCl3，C＝1,000)
实施例75
(-)—2，5—顺—2—(3，5—二叔丁基—4—羟苯基)—3—〔3—〔N—甲基—N—〔2—(3，4—甲撑二羟基苯氧基)乙基〕氨基〕丙基〕—5—甲基—1，3—噻唑烷—4—酮的合成
将实施例73中得到的化合物，在与实施例70相同的条件下，采用高速液相柱色谱法，分数十次，得到目的产物。其旋光度如下所示。〔α〕D＝-28.39(CHCl3，C＝1,000)
通过以下的试验例，表明以通式(I)所示的本发明化合物，具有脂质过氧化阻碍作用，血管松弛作用，以及钙超载阻碍作用三方面作用。
试验例1
体外脂质过氧化阻碍作用试验方法A
在根据Havel等的方法(Havel RJ et al.1955，J.Clin Invest，34，1345)调制的兔LDL中加入检体后，再加入Soybean Lipoxigenase Type—IS(SLO)溶液，使最终浓度达到40μg/ml，在CO2恒温箱(37℃)中保温24小时，进行氧化。将氧化LDL溶液通过凝胶过滤HPLC法分离后，在Ex：360nm.Em：430nm下测定LDL的荧光强度。测定结果用相应于对照组的％来表示。其结果如表25所示。
〔表25〕
化合物(实施例序号)相对于对照组％
5×10-6M5×10-7M无(对照组) 100 100化合物(9) 5.9 13.5化合物(12) 6.4 16.8化合物(17) 3.9 16.4化合物(20) 0.6 8.7化合物(41) 6.2 18.3化合物(57) 11.3 22.8化合物(70) 5.1 15.2化合物(71) 2.8 12.7地尔硫 110.7 109.1
试验方法B
在根据Havel等的方法(Havel R.J et al.1955，J.Clin Invest，34，1345)调制的兔LDL中加入检体后，再加入CuSO41μm在37℃下保温约24小时通过振荡进行氧化。将生成的TBARS利用八木法(YagiK；：1976，Biochem Med，15，212)进行荧光测定。测定结果用相应于对照组的％来表示。其结果如表26所示。
〔表26〕
化合物(实施例序号)相对于对照组％
1×10-5M
无(对照组) 100
化合物(9) 26.4
化合物(12) 25.9
化合物(17) 21.0
化合物(20) 21.3
化合物(41) 26.3
化合物(57) 23.0
化合物(70) 21.1
化合物(71) 23.8
化合物(46) 20.4
化合物(49) 15.7
化合物(34) 20.5
化合物(55) 20.0
化合物(51) 16.6
地尔硫 96.9
试验例2
体外的血管松驰作用 试验方法
从体重为350—550g的雄性Sprague—Dawley大鼠(Crj)体内摘出胸部大动脉，除去血管的脂肪及结缔组织后，切成宽2—3mm的环状，作成标本。将标本悬垂于通入95％O2—5％CO2的混合气体的装有10mlKrebs—Henseleit液(K—H液，PH7.4、37℃)的器官浴(organ—bath)中，其张力用FD传感器(TB—611T，日本光电)等距离记录。加以2g的初期张力使稳定30分钟后每15分钟交换K—H液，开始试验。最初用30mMK+使标本收缩20分钟，维持收缩后，用K—H液将标本洗净。60分钟后(每20分钟交换K—H液)再如上所述使标本收缩，收缩稳定后，将检体或地尔硫分别以效比3累加，制成浓度作用曲线。
将由30mMK+引起的收缩作为100％，使收缩舒张50％时的各药物浓度分别以IC50表示。其结果如表27所示。
〔表27〕
化合物(实施例序号) 血管舒张作用
IC50值(μM)
化合物(26) 0.037
化合物(1) 0.17
化合物(8) 0.17
化合物(9) 0.028
化合物(11) 0.021
化合物(12) 0.063
化合物(17) 0.028
化合物(19) 0.11
化合物(41) 0.056
化合物(72) 0.098
化合物(73) 0.049
化合物(70) 0.30
化合物(71) 0.027
化合物(55) 0.021
化合物(49) 0.023
化合物(74) 0.141
化合物(75) 0.022
地尔硫 0.11
试验例3
体外对钙超载的阻碍作用
试验方法A
采用体重300—500g的雄性Sprague—Dawley大鼠的心室肌，在用酶灌流法调制的rod shape的正常心肌细胞内，用检体或地尔硫处理30分钟后，加入Veratrine(100μg/ml)，5分钟后观察细胞形态，求出细胞的存活率，评价药效。其结果如表28所示。
〔表28〕
化合物实施例序号 细胞存活率
化合物(26) ++
化合物(8) ++
化合物(9) ++
化合物(12) ++
化合物(20) +
地尔硫 -
++；10-7M：几乎完全存活
+；10-8M：几乎完全存活
-；10-8M：几乎完全死亡。
试验方法B
用与试验方法A相同的操作，用veratridine(50μg/ml)代替Vera-trine(100μg/ml)，评价药效。结果如表29所示。
〔表29〕
化合物(实施例序号) 细胞完全存活的浓度
(μM)
化合物(17) 0.32
化合物(34) 0.32
化合物(72) 0.32
化合物(74) 0.32
化合物(75) 0.32
地尔硫 __*
__*；1μM：几乎完全死亡
表30—37为实施例化合物的一览表。〔表30〕〔表31〕〔表32〕〔表33〕〔表34〕〔表35〕〔表36)〔表37〕
如上所述，本发明的化合物由于同时具有脂质过氧化阻碍作用、血管松弛作用、钙超载阻碍作用，可以作为缺血性疾病的治疗及预防药以及降压药使用。