1H吲哚3乙醛酰胺SPLASUB2/SUB抑制剂.pdf

本发明公开了一类新的1H-吲哚-3-乙醛酰胺及其在抑制sPLA2中介的脂肪酸的释放以治疗诸如脓毒性休克之类的疾病方面的用途。

1.式(I)代表的1H—吲哚—3—乙醛酰胺：

式中：
各X独立地为氧或硫；
R₁选自基团(a)、(b)和(c)，其中
(a)为C₇—C₂₀烷基，C₇—C₂₀链烯基，C₇—C₂₀炔基，碳环基，或杂环
基，或
(b)为被1个或多个独立选择的无干扰取代基取代的(a)，或
(c)为基团—(L)—R₈₀，式中—(L)—为1至12个选自碳、氢、
氧、氮和硫的原子的二价连接基团，基中—(L)—中的原
子的组合选自(i)仅碳和氢，(ii)仅硫，(iii)仅氧，(
iv)仅氮和氢，(v)仅碳、氢和硫，和(vi)仅碳、氢和氧
；以及R₈₀是选自(a)或(b)的基团；
R₂是氢，卤素，C₁—C₃烷基，C₃—C₄环烷基，C₃—C₄环烯基，—O—
(C₁-C₂烷基)，—S(C₁-C₂烷基)，或除氢外总共具有1至3个原子
的无干扰取代基；
R₄和R₅独立地选自氢、无干扰取代基或基团—(La)—(酸性基团)
，其中—(La)—为酸连接子长度为1至4的酸接连子，但条件是：
至少一个R₄和R₅必须是基团—(La)—(酸性基团)；
R₆和R₇各自独立地选自氢、无干扰取代基、碳环基、被无干扰取代基
取代的碳环基、杂环基和被无干扰取代基取代的杂环基。
2.权利要求1的化合物，其中
(i)两个X均为氧；
(ii)R₂选自基团卤素、环丙基、甲基、乙基和丙基；
(iii)R₁的连接基团—(L)—是1或2个碳原子的亚烷基链，以及R₈₀
是选自下列基团的取代的或未取代的基团：环烷基、环烯基、苯
基、萘基、降菠烷基、二环庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基，
茋基，三联苯基，二苯基乙烯基，苯基—环己烯基，苊基和蒽基
，联苯基，由式(bb)代表的联苄基和有关的联苄基同系物：
(bb)
式中n是数1至8；R₈₀的取代基独立地选自卤素、C₁-C₁₀烷基、C₁
-C₁₀烷氧基、-S-(C₁-C₁₀烷基)和C₁-C₁₀卤代烷基；
(iv)R₄或R₅的基团-(La)—(酸性基团)上的酸性基团选自：—
5—四唑基，—SO₃H，
              -5-tetrazolyl，
                    -SO₃H，


式中n是1至8，R₈₉是金属或C₁-C₁₀烷基，以及R₉₉是氢或C₁-C₁₀烷
基；
(v)如果R₄是基团—(La)—(酸性基团)，则R₄是具有酸连接子
长度为2或3的酸连接子的取代基，而且R₄的酸连接子基团—(La)—
由下式代表：

式中Q选自基团-(CH₂)—、—O—、—NH—和—S—，R₈₄和R₈₅
各自独立地选自氢、C₁-C₁₀烷基、芳基、C₁-C₁₀烷芳基、C₁-C₁₀芳
烷基、羧基、烷氧羰基和卤素；
(vi)如果R₅是基团—(La)—(酸性基团)，则R₅是具有酸连接子
长度为3至8个原子的酸连接子的取代基，而且R₅的酸连接子基
团—(La)—选自：

式中r是1至7的数，s是0或1，Q选自—(CH₂)—、—O—、
—NH—和—S—，以及R₈₄和R₈₅各自独立地选自氢、C₁-C₁₀烷基、
芳基、C₁-C₁₀烷芳基、C₁-C₁₀芳烷基、羧基、烷氧羰基和卤素；以
及
(vii)R₆和R₇各自独立地选自氢和无干扰取代基，所述无干扰取
代基选自基团：C₁-C₆烷基、C₁-C₆链烯基、C₁-C₆炔基
、C₇-C₁₂芳烷基、C₇-C₁₂烷芳基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烯
基、苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、C₁-C₆烷氧基、C₁-
C₆链烯氧基、C₁-C₆炔氧基、C₂-C₁₂烷氧基烷基、C₂—C₁₂烷氧
基烷氧基、C₂-C₁₂烷基羰基、C₂-C₁₂烷基羰基氨基、C₂-C₁₂烷氧
基氨基、C₂-C₁₂烷氧基氨基羰基、C₂-C₁₂烷基氨基、C₁-C₆烷
硫基、C₂-C₁₂烷硫基羰基、C₁-C₆烷基亚磺酰基、C₁-C₆烷基
磺酰基、C₂-C₆卤代烷氧基、C₁—C₆卤代烷基磺酰基、C₂-
C₆卤代烷基、C₁-C₆羟基烷基、-C(O)O(C₁-C₆烷基)、—
(CH₂)_n—O—(C₁-C₆烷基)、苄氧基、苯氧基、苯硫基、
-(CONHSO₂R)、-CHO、氨基、脒基、溴、氨基甲酰基、羧基
、烷氧羰基、—(CH₂)_n—CO₂H、氯、氰基、氰基胍基、氟
、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羟基、羟氨基、碘、硝基、
膦酰基、-SO₃H、硫缩醛、硫代羰基和C₁-C₆羰基；其中n为1
至8。
3.由式(II)代表的本发明1H—吲哚—3—乙醛酰胺或其药学上
可接受的盐、溶剂化物或药物前体衍生物：

式中：
各X独立地为氧或硫；
R₁₁选自基团(a)、(b)和(c)，其中
  (a)为C₇-C₂₀烷基，C₇-C₂₀链烯基，C₇-C₂₀炔基，或碳环基，所述碳
  环基选自：环烷基、环烯基、苯基、萘基、降菠烷基、二环庚二
  烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基，茋基，三联苯基，二苯基乙烯
  基，苯基—环己烯基，苊基和蒽基，联苯基，由式(bb)代表的
  联苄基和有关的联苄基同系物：
(bb)
式中n是数1至8；或
(b)是被一个或多个独立选择的无干扰取代基取代的(a)，所述
无干扰取代基选自：C₁—C₆烷基、C₁—C₆链烯基、C₁—C₆炔基、
C₇—C₁₂芳烷基、C₇—C₁₂烷芳基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烯基、苯
基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆链烯氧基
、C₁-C₆炔氧基、C₂-C₁₂烷氧基烷基、C₂-C₁₂烷氧基烷氧基、C₂
-C₁₂烷基羰基、C₂-C₁₂烷基羰基氨基、C₂-C₁₂烷氧基氨基、C₂-C₁₂烷
氧基氨基羰基、C₁-C₁₂烷基氨基、C₁-C₆烷硫基、C₂-C₁₂烷硫基羰
基、C₁-C₆烷基亚磺酰基、C₁-C₆烷基磺酰基、C₂-C₆卤代烷氧基、
C₁-C₆卤代烷基磺酰基、C₂-C₆卤代烷基、C₁—C₆羟基烷基、-C
(O)O(C₁-C₆烷基)、—(CH₂)_n—O—(C₁-C₆烷基)、苄氧基
、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO₂R)、-CHO、氨基、脒基、溴、
氨基甲酰基、羧基、烷氧羰基、—(CH₂)_n—CO₂H、氯、氰基、
氰基胍基、氟、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羟基、羟氨基、碘
、硝基、膦酰基、-SO₃H、硫缩醛、硫代羰基和C₁-C₆羰基；其
中n为1至8；
(c)是基团—(L₁)—R₈₁，其中—(L₁)—是具有下式的二价
连接基团：

式中
R₈₄和R₈₅各自独立地选自氢、C₁-C₁₀烷基、羧基、烷氧羰基和卤
素、
p是1至5，
Z是一个键、—(CH₂)—、—O—、—N(C₁-C₁₀烷基)—、—NH—
或-S-；
以及R₈₁是选自(a)或(b)的基团；
R₁₂是氢，卤素，C₁—C₃烷基、C₃-C₄环烷基，C₃-C₄环烯基，-O-(C₁
-C₂烷基)或—S—(C₁—C₂烷基)；
R₁₄和R₁₅独立地选自氢、无干扰取代基或基团—(La)—(酸性基团
)，但条件是至少一个R₁₄或R₁₅必须是基团—(La)—(酸性基
团)，并且：
当R₁₄是-(La)—(酸性基团)时，R₁₄是具有酸连接子长度为
2或3的酸连接子的取代基并且R₁₄的酸连接子基团—(La)—
由下式代表：

式中Q选自基团—(CH₂)—、—O—、-NH—和-S-，
R₈₄和R₈₅各自独立地选自氢、C₁—C_1O烷基、芳基、C₁-C₁₀烷芳
基、C₁-C₁₀芳烷基、羟基和卤素，以及
当R₁₅是—(La)—(酸性基团)时，R₁₅是具有酸连接子长度为3
至8个原子的酸连接子的取代基并且R₁₅的酸连接子基团—(La)—
选自：

式中r是1至7的数，s是0或1，Q选自—(CH₂)—、—O—、
—NH—和—S—，R₈₄和R₈₅各自独立地选自氢、C₁—C₁₀烷基、芳基、
C₁-C₁₀烷芳基、C₁-C₁₀芳烷基、羧基、烷氧羰基和卤素；
R₁₆和R₁₇各自独立地选自氢、无干扰取代基，所述无干扰取代基选自基
团：C₁—C₆烷基、C₁-C₆链烯基、C₁—C₆炔基、C₇—C₁₂芳烷
基、C₇—C₁₂烷芳基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烯基、苯基、甲苯
基、二甲苯基、联苯基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆链烯氧基、C₁-
C₆炔氧基、C₂-C₁₂烷氧基烷基、C₂—C₁₂烷氧基烷氧基、C₂-C₁₂烷
基羰基、C₂-C₁₂烷基羰基氨基、C₂-C₁₂烷氧基氨基、C₂-C₁₂烷氧
基氨基羰基、C₂-C₁₂烷基氨基、C₁-C₆烷硫基、C₂—C₁₂烷硫基羰
基、C₁-C₆烷基亚磺酰基、C₁-C₆烷基磺酰基、C₂-C₆卤代烷氧
基、C₁—C₆卤代烷基磺酰基、C₂—C₆卤代烷基、C₁—C₆羟基烷
基、-C(O)O(C₁-C₆烷基)、—(CH₂)_n—O—(C₁-C₆烷基)
、苄氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO₂R)、-CHO、氨基、
脒基、溴、氨基甲酰基、羧基、烷氧羰基、—(CH₂)_n—CO₂H
、氯、氰基、氰基胍基、氟、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羟
基、羟氨基、碘、硝基、膦酰基、-SO₃H、硫缩醛、硫代羰基
和C₁-C₆羰基；其中n为1至8。
4.由式(III)代表的本发明的1H—吲哚—3—乙醛酰胺或其药学
上可接受的盐、溶剂化物或药物前体衍生物：

式中：
R₂₁是基团—(L₂)—R₈₁，其中—(L₂)—是具有下式的二价连接
基团：

p是1至5，
以及R₈₁是选自(a)或(b)的基团，其中
(a)选自基团

                                 和

式中R₁₀为独立地选自卤素、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、-S-(C₁
-C₁₀烷基)和C₁—C₁₀卤代烷基的基团，以及t是0至5的数；和
(b)为被一个或多个独立选择的无干扰取代基取代的(a)，所
述无干扰取代基选自C₁—C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆卤代烷氧
基、C₂-C₆卤代烷基、溴、氯、氟或碘；
R₂₄选自氢，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，C₂-C₆卤代烷氧基，C₂-C₆卤
代烷基，溴，氯，氟或碘，或基团—(La)—(酸性基团)，其中R₂₄
的酸连接子—(La)—选自基团：




和
其中R是烷基，以及所述酸性基团选自：
——CO₂H，
——SO₃H，
——P(O)(OH)₂；
R₂₅选自氢，C_1-6烷基，C₁-C₆烷氧基，C₂—C₆卤代烷氧基，C₂—
   C₆卤代烷基，溴，氯，氟或碘，或基团—(La)—(酸性基团)
   ，其中R₂₅的酸连接子—(La)—选自基团：



和

式中R₈₄和R₈₅各自独立地选自氢、C₁-C₁₀烷基、芳基、C₁-C₁₀烷
芳基、C₁-C₁₀芳烷基、羧基、烷氧羰基和卤素，以及所述酸性基
团选自：
      ——CO₂H，
      ——SO₃H，
      ——P(O)(OH)₂；
但条件是：至少一个R₂₄或R₂₅一定是基团—(La)—(酸性基团)；
以及
R₂₆和R₂₇各自独立地选自氢或C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆卤
   代烷氧基、C₂—C₆卤代烷基、溴、氯、氟或碘。
5.权利要求4的化合物，其中对于式(III)，仅R₂₄或R₂₅之一是
—(La)—(酸性基团)，R₂₆和R₂₇是氢，以及所述酸性基团是羧基
6.选自化合物(A)至(P)的1H—吲哚—3—乙醛酰胺或其药学
上可接受的盐、溶剂化物或药物前体衍生物：
(A)[[3—(2—氨基—1，2—二氧代乙基)-2-甲基—1—(苯基甲
基)—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，
(B)d1—2—[[3—(2—氨基—1，2—二氧代乙基)—2—甲基—1—
(苯基甲基)—1H—吲哚—4—基]氧基]丙酸，
(C)[[3-(2—氨基—1，2—二氧代乙基)—1—([1，1′—联苯]
—2—基甲基)—2—甲基—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，
(D)[[3-(2—氨基—1，2—二氧代乙基)—1—([1，1′—联苯]
—3—基甲基)—2—甲基—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，
(E)[[3-(2—氨基—1，2—二氧代乙基)—1—([1，1′—联苯]
—4—基甲基)—2—甲基—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，
(F)[[3—(2—氨基—1，2—二氧代乙基)—1—[(2，6—二氯苯
基)甲基]—2—甲基—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，
(G)[[3-(2—氨基—1，2—二氧代乙基)—1—[(4(氟苯基)
甲基]—2—甲基—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，
(H)[[3—(2-氨基—1，2—二氧代乙基)—2—甲基—1—[(1—
萘基)甲基]—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，
(I)[[3—(2—氨基—1，2—二氧代乙基)-2-乙基—1—(苯基甲
基)—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，
(J)[[3-(2—氨基—1，2—二氧代乙基)—1—[(3—氯苯基)
甲基]—2—乙基—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，
(K)[[3-(2—氨基—1，2—二氧代乙基)—1—([1，1′—联苯]
—2—基甲基)—2—乙基—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，
(L)[[3-(2—氨基—1，2—二氧代乙基)—1—([1，1′—联苯]
—2—基甲基)—2—丙基—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，
(M)[[3—(2—氨基—1，2—二氧代乙基)-2-环丙基—1—(苯基
甲基)—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，
(N)[[3-(2—氨基—1，2—二氧代乙基)—1—([1，1′—联苯]
—2—基甲基)—2—环丙基—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，
(O)4-[[3—(2—氨基—1，2—二氧代乙基)-2-乙基—1—(苯基
甲基)—1H—吲哚—5—基]氧基]丁酸，和
(P)(A)至(O)的混合物。
7.选自下式的1H—吲哚—3—乙醛酰胺或其药物前体衍生物：

8.药用制剂，包括作为活性成分的权利要求1至7所述的1H—吲哚
—3—乙醛酰胺和一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
9.权利要求1至7所述的—1H—吲哚—3—乙醛酰胺化合物作为药
物在抑制sPLA₂中介的脂肪酸的释放方面的应用。
10.权利要求1至7所述的1H—吲哚—3—乙醛酰胺化合物作为药物
在治疗哺乳动物包括人以减轻下述疾病的病理学影响方面的用途：脓
毒性体克、成人呼吸窘迫综合症、胰腺炎、外伤、支气管哮喘、过敏性
鼻炎和类风湿性关节炎。

1H—吲哚—3—乙醛酰胺sPLA₂抑制剂

本发明涉及可用于抑制例如脓毒性休克等疾病的sPLA₂中介的脂
肪酸释放的新的1H—吲哚-3-乙醛酰胺类化合物。

人非胰分泌的磷脂酶A₂(以下称“sPLA₂”)的结构和物理性质
已在下述的两篇文章中做了详细描述，即“存于类风湿性关节炎的滑
液中的磷脂酶A₂的无性繁殖和重组表达”作者：Seilhamer，Jeffrey
J.；Pruzanski，Waldemar；Vadas Peter；Plant，Shelley；
Miller，Judy A.；Kloss，Jean；和Johnson，Lorin K.；The 
Journal of Biological Chemistry，264卷，第10期，4月5日出版
，第5335-5338页，1989；和“人非胰的磷脂酶A₂的结构和性质”，
作者：Kramer，Ruth M.；Hession，Catherine；Johansen，Berit；
Hayes，Gretchen；Mc Gray，Paula；Chow，E.Pingchang；Tizard，
Rich-ard；和Pepinsky，R.Blake；The Journal of Biological 
Chemistry，264卷，第10期，4月5日出版，第5768-5775页，1989；
本文参照引用了这两篇文献。

据认为sPLA₂是水解膜磷脂的花生四烯酸级联中的限速酶。因此
，开发抑制sPLA₂中介的脂肪酸(例如花生四烯酸)的释放的化合物
是重要的。这样的化合物一般可用于治疗由sPLA₂过度产生所诱发和
/或维持的疾病，例如脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合症、胰腺炎，
外伤、支气管哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎等。

“Recherches en serie indolique.VI sur tryptamines 
substituees”(作者：Marc Julia，Jean Igolen和Hanne Igolen，
Bull.Soc.Chim.France，1962，第1060-1068页)一文中描述了一
些吲哚—3—乙醛酰胺及其向色胺衍生物的转化。

“2-芳基—3—吲哚乙醛酰胺(FGIN—1)：一类新的线粒体DBI
受体(MDR)和强力特异性配体”(作者：E.Romeo，等，The 
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，第262
卷，第3期(pp.971—978)一文描述了某些在哺乳类中枢神经系统
具有研究用途的2—芳基—3—吲哚乙醛酰胺。

文摘“N—苄基吲哚的裂解质谱(Chemical Abstracts，第67卷
，1967，73028h)报道了包括在吲哚核的3位有乙醛酰胺基团的多种
苄基取代的酚。

欧洲专利490263公开了具有血清素受体活性的吲哚的氧代乙酰胺
衍生物。

美国专利第3449363描述了在吲哚核的3位具有乙醛酰胺基团的三
氟甲基吲哚。这些化合物据称在对抗苯基—对醌的“writhing syn-
drome”时是止痛剂。

美国专利第3351630描述了α—取代的3—吲哚基乙酸化合物及其
包括乙醛酰胺中间体的制备方法。

美国专利第2825734描述了用3-吲哚乙醛酰胺中间体例如1-苯乙
基—2—乙基—6—羧基—N—丙基—3—吲哚乙醛酰胺(见实施例30)
制备3—(2—氨基—1—羟基乙基)吲哚的方法。

美国专利第4397850用乙醛酰胺吲哚类作中间体制备异噁唑基吲
哚胺类。

美国专利第3801594描述了3—吲哚乙醛酰胺中间体制得的镇痛剂

“No.565.-Inhibiteursd′enzymes.XII.-Preparation de
(Propargyamino-2 ethyl)-3 indoles”(作者：A.Alemanhy，E.
Fernandez Alvarez，O.Niteo Lopey和M.E.Rubio Herraez；
Bulletin Do La Societe Chimiqque De France，1974，No.12，
pgs.2883-2888)一文描述了在吲哚核的6元环上被氢取代的多种吲
哚基—3—乙醛酰胺(glyoxamides)。

“Indol-Umlagerung von 1-Diphenylamion-2，3—dihydro-2，3
—pyrrorldionen”(作者：Gertkollenz和Christa Labes；
Liebigs Ann.Chem.，1975，pgs.1979-1983)一文描述了苯基取代
的3—乙醛酰胺。

最好能开发出用于治疗sPLA₂诱导的疾病的新化合物。

本发明是已知的1H—吲哚—3—乙醛酰胺类化合物抑制哺乳动物
sPLA₂中介的脂肪酸的释放的新用途。

本发明还提供具有强力和选择性效用的作为哺乳动物sPLA₂的抑
制剂的新的1H—吲哚—3—乙醛酰胺类化合物。

本发明还提供含本发明的1H—吲哚—3—乙醛酰胺类化合物的药
用组合物。

本发明还提供通过给予治疗有效量的本发明的1H—吲哚—3—乙
醛酰胺类化合物来预防和治疗哺乳动物的下列疾病的方法：脓毒性休
克、成人呼吸窘迫综合症、胰腺炎、外伤、支气管哮喘、过敏性鼻炎
、类风湿性关节炎和有关疾病。
定义：

本发明的1H—吲哚—3—乙醛酰胺类化合物使用了某些如下定义
的术语：

“烷基”，独自或作为另一取代基的一部分，除另作定义外，均
指直链的或支链的一价烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正
丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基和正己基。

术语“链烯基”，单独使用或与其它术语合用，均指具有给定碳
原子数范围的直链的或支链的一价烷基，代表诸如乙烯基、丙烯基、
巴豆基、异戊烯基和各种丁烯基异构体之类的基团。

术语“烃基”(hydrocarbyl)指仅含碳和氢的有机基团。

术语“卤素”指氟、氯、溴或碘，

术语“杂环基”是指衍生自具有5至14个环原子并含有1至3个选
自氮、氧或硫的杂原子的单环或多环、饱和或不饱和、取代或未取代
的杂环核的基团。典型的杂环基团是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑
基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、异噁唑基、噁烷基、噻唑基、噻
二唑基、吲哚基、咔唑基、降哈尔满基(norharmanly)、吖吲哚基
、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、二苯并噻唑基、吲唑基、咪唑并(
1.2-A)吡啶基、苯并三唑基、anthranilyl、1，2-苯并异噁唑基、苯
并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、吡啶基、联吡啶基、苯基吡啶基、
苄基吡啶基、嘧啶基、苯基嘧啶基、吡嗪基、1，3，5—三嗪基、喹啉
基、2，3—二氮杂萘基、喹唑啉基和喹喔啉基。

术语“碳环基”是指衍生自成环原子(除氢外)均为碳原子的饱
和或不饱和、取代或未取代的5至14元有机核的基团。典型的碳环基
是环烷基、环烯基、苯基、萘基、降菠烷基、二环庚二烯基、甲苯基
、二甲苯基、茚基，茋基，三联苯基，二苯基乙烯基，苯基—环己烯
基，苊基和蒽基，联苯基，由式(bb)代表的联苄基和有关的联苄基
同系物：
(bb)
式中n是数1至8。

术语“无干扰取代基”是指适宜在吲哚核(见下文式(I)所述
)的4，5，6和/或7位取代的基团和适宜在如上定义的杂环基和碳环
基上取代的基团。无干扰基团的实例有C₁—C₆烷基、C₁—C₆链烯基
、C₁—C₆炔基、C₇—C₁₂芳烷基、C₇—C₁₂烷芳基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈
环烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆链
烯氧基、C₁-C₆炔氧基、C₂-C₁₂烷氧基烷基、C₂—C₁₂烷氧基烷氧基、C₂
-C₁₂烷基羰基、C₂-C₁₂烷基羰基氨基、C₂-C₁₂烷氧基氨基、C₂-C₁₂烷氧基
氨基羰基、C₁-C₁₂烷基氨基、C₁-C₆烷硫基、C₂—C₁₂烷硫基羰基、C₁-
C₆烷基亚磺酰基、C₁-C₆烷基磺酰基、C₂-C₆卤代烷氧基、C₁-C₆卤代
烷基磺酰基、C₂—C₆卤代烷基、C₁—C₆羟基烷基、-C(O)O(C₁-C₆
烷基)、—(CH₂)_n—O—(C₁-C₆烷基)、苄氧基、苯氧基、苯硫基
、-(CONHSO₂R)、-CHO、氨基、脒基、溴、氨基甲酰基、羧基、烷
氧羰基、—(CH₂)_n—CO₂H、氯、氰基、氰基胍基、氟、胍基、酰肼
、肼基、酰肼基(hydrazido)、羟基、羟氨基、碘、硝基、膦酰基
、-SO₃H、硫缩醛、硫代羰基和C₁-C₆羰基；其中n为1至8。术语“酸
性基团”指当通过合适的连接原子(以下称作“酸连接子”(acid
linker))与吲哚核相连时能作为质子给体可以氢键键合的有机基团
。酸性基团的实例如下：—5—四唑基，-SO₃H，


式中n为1至8，R₈₉是金属或C₁-C₁₀烷基，R₉₉是氢或C₁-C₁₀烷基。

“酸连接子”一词指用—(La)—代表的二价连接基团，它具有
使吲哚核的4或5位与酸性基团相连成为以下关系的作用：

“酸连接子长度”一词是指连接吲哚核的4或5位与酸性基团的连
接基团—(La)—的最短链中原子(氢除外)的数目。—(La)—中
存在碳环按约等于该碳环的计算直径的原子数来计。因此，酸连接
子中的苯或环己烷环在计算—(La)—的长度时按2个原子计。酸连
接子基团的实例如下：

式中，基团(a)、(b)和(c)的连接子长度分别为5、7和2。

术语“胺”包括伯、仲和叔胺。

术语“哺乳动物”和哺乳类”包括人。

术语“1或2个碳原子的亚烷基链”指二价基团，—CH₂—CH₂—和
—CH₂—。
本发明的1H—吲哚—3—乙醛酰胺类化合物：

本发明化合物具有通式(I)：

式中：
各X独立地为氧或硫；
R₁选自基团(a)、(b)和(c)，其中
(a)为C₇—C₂₀烷基，C₇—C₂₀链烯基，C₇—C₂₀炔基，碳环基，或杂环
基，或
(b)为被1个或多个独立选择的无干扰取代基取代的(a)，或
(c)为基团—(L)—R₈₀，式中—(L)—为1至12个选自碳、氢、氧

、氮和硫的原子的二价连接基团，基中—(L)—中的原子的组合

选自(i)仅碳和氢，(ii)仅硫，(iii)仅氧，(iv)仅氮和

氢，(b)仅碳、氢和硫，和(vi)仅碳、氢和氧；以及R₈₀是选

自(a)或(b)的基团；
R₂是氢，卤素，C₁—C₃烷基，C₃—C₄环烷基，C₃—C₄环烯基、—O—
(C₁-C₂烷基)，—S(C₁-C₂烷基)，或除氢外总共具有1至3个原子
的无干扰取代基；(即，R₂基团可以含有氢原子，但所含的其余原
子总计有1至3个不是氢原子)；
R₄和R₅独立地选自氢、无干扰取代基或基团—(La)—(酸性基团)
，其中—(La)—为酸连接子长度为1至4的酸接连子，但条件是：
至少一个R₄和R₅必须是基团—(La)—(酸性基团)；
R₆和R₇各自独立地选自氢、无干扰取代基、碳环基、被无干扰取代基
取代的碳环基、杂环基和被无干扰取代基取代的杂环基。
几类优选的式(I)化合物：

一类优选的式(I)化合物是式中的两个X均为氧的式(I)化合
物。

另一类优选的式(I)化合物是式中R₂选自下列基团的式(I)化
合物：卤素、环丙基、甲基、乙基、丙基、—O—甲基和—S—甲基。

另一类优选的式(I)化合物是式中R₁的—(L)—是1或2个碳原
子的亚烷基链的式(I)化合物。

另一类优选的式(I)化合物是式中R₁的基团R₈₀是选自下列基团
的取代的或未取代的基团：环烷基、环烯基、苯基、萘基、降菠烷基
、二环庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基，茋基，三联苯基，二苯
基乙烯基，苯基—环己烯基，苊基和蒽基，联苯基，由式(bb)代表
的联苄基和有关的联苄基同系物：
(bb)
式中n是数1至8。R₈₀的取代基是无干扰基团。基团R₈₀的优选的取代
基独立地选自卤素、C₁—C₁₀烷基、C₁—C₁₀烷氧基、-S-(C₁-C₁₀烷基)
和C₁-C₁₀卤代烷基。特别优选的化合物是其中R₁选自下列基团的式(
I)化合物：

                               和

式中R₁₀是独立地选自卤素、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、—S—(C₁
-C₁₀烷基)和C₁-C₁₀卤代烷基的基团，t是0至5的数。

另一类优选的式(I)化合物是式中R₄是具有酸连接子长度为2或
3的酸连接子的取代基的式(I)化合物。更优选的是其中酸性基团选
自下列基团的化合物：—5—四唑基，—SO₃H—，


式中n是1至8，R₈₉是金属或C₁-C₁₀烷基，以及R₉₉是氢或C₁—C₁₀烷基
。特别优选的是其中R₄的酸性基团选自下列基团的化合物：

            ——CO₂H，

            ——SO₃H，

            ——P(O)(OH)₂，
或其盐和药物前体(例如酯)衍生物。

另一类优选的式(I)化合物是式中R₄是具有酸连接子长度为2或
3的酸连接子的取代基并且R₄的酸连接子基团—(La)—选自下式代
表的基团的式(I)化合物：

式中Q选自基团-(CH₂)—、—O—、—NH—和—S—，R₈₄和R₈₅各自
独立地选自氢、C₁-C₁₀烷基、芳基、C₁-C₁₀烷芳基、C₁-C₁₀芳烷基、羧
基、烷氧羰基和卤素。更优选的是其中R₄的酸连接子—(La)—选自
下列特定基团的化合物：




和

式中R是烷基。

另一类优选的式(I)化合物是式中R₅是具有酸连接子长度为3
至8个原子的酸连接子的取代基的式(I)化合物。更优选的是其中酸
性基团选自下列基团的化合物：-5-四唑基，—SO₃H—，


式中n是1至8，R₈₉是金属或C₁-C₁₀烷基，R₉₉是氢或C₁-C₁₀烷基。特别
优选的是其中R₄的酸性基团选自下列基团的化合物：

            ——CO₂H，

            ——SO₃H，

            ——P(O)(OH)₂，
或其盐和药物前体(例如酯)衍生物。

另一类优选的式(I)化合物是式中R₅是具有酸连接子长度为3
至8个原子的酸连接子的取代基并且R₅的酸连接子基团—(La)—选
自下式基团的式(I)化合物：
但无意用
这些具体实施例来限定由所附权利要求书描述的本发明的范围。