奥美拉唑的一种精制方法 本发明涉及奥美拉唑的一种精制方法。
奥美拉唑即5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰-1H-苯并咪唑。是近年广泛用于治疗消化道溃疡的胃酸质子泵抑制剂，其剂型主要有肠溶型微粒胶囊剂。而制剂的稳定性及产品的纯度受奥美拉唑粗品的精制方法影响极大。目前，奥美拉唑的精制方法如US-4,255,431、US-4,689,333、EP-0,533,264、CN-1,058,211中报道的，主要有以下几种：1、单一溶剂法：以乙腈作溶剂，30℃以下制成奥美拉唑饱和溶液，然后冷却至0℃以下结晶制得。该方法收率低，残留溶剂的毒性大。2、混合溶剂法：将奥美拉唑溶于二氯甲烷或氯仿中，再加入乙醚或乙酸乙酯，析出结晶制得。该方法所用溶剂量大，回收困难。3、酸碱法：将奥美拉唑溶于二氯甲烷，加氢氧化钠水溶液保持PH大于12，然后在水相中加入甲酸甲酯析出结晶制得。该方法由于结晶过程需升高温度，时间又长，会影响产品质量。
本发明的目的在于克服上述方法的不足之处，发明一种操作简便、周期短、收率高、产品稳定性好的精制奥美拉唑的方法。
本发明人曾于中国专利申请号95111640中报道了用树脂法制备高纯度奥美拉唑钠盐的方法，经过进一步研究改进，提供一种新的奥美拉唑的精制方法。
本发明的方法是将粗品奥美拉唑在3-8倍量，最佳为4-5倍量的水中，与强碱(1∶1克分子配比量)反应0.5-2小时，控制最终PH为10.5-11.5，得到奥美拉唑盐的溶液，经活性炭脱色过滤后，再加入1-5倍量有机溶剂；或可将粗品奥美拉唑在2-5倍量，最佳为2-3倍量的有机溶剂中，与强碱(1∶1克分子配比量)反应0.5-2小时，得到奥美拉唑盐的溶液，经活性炭脱色过滤后，再加入3-8倍量的水，然后上述两种反应液均可分别在0-35℃最佳为18-25℃下搅拌，分批加入固体酸式盐，固体酸式盐很快被溶解，在溶液中和碱反应，生成对应的盐。由于该对应的盐在水和有机溶剂的混合物中溶解度较小，因此随着固体酸式盐地不断加入、溶解以及和碱反应，其生成盐很快达到饱和并析出。析出的反应生成盐对奥美拉唑结晶的析出起到异核诱导结晶作用。在反应生成盐析出后不久，奥美拉唑结晶开始析出。控制固体酸式盐的加入量，使反应液的最终PH为7.0-8.5。过滤、水洗结晶，40℃以下干燥，得奥美拉唑白色结晶。
上述方法中的强碱可以是氢氧化钠或氢氧化钾或其它碱；有机溶剂可以为C1-3的烷基醇、丙酮、四氢呋喃、二噁烷乙腈或其它能与水混溶的有机溶剂等；酸式盐可以为磷酸二氢盐、碳酸氢盐、亚硫酸氢盐、EDTA(乙二胺四乙酸二钠盐)或其它的有机二元酸和多元酸的酸式盐等。
用本发明方法精制的奥美拉唑结晶经旋转阳极X-射线衍射分析，与用二氯甲烷-乙醚混合溶剂法得到的结晶品型一致(见图1和图2)。
图1是用本发明方法精制的奥美拉唑结晶的旋转阳极X-射线衍射分析图。
图2是用二氯甲烷-乙醚混合溶剂法精制的奥美拉唑结晶的旋转阳极X-射线衍射分析图。
用本发明方法精制的奥美拉唑结晶具有优良的稳定性，可从下面的试验证实。
1、在40℃和相对湿度75％的条件下，露置一个月后，本发明方法精制的奥美拉唑结晶的质量未受影响，而混合溶剂法精制的奥美拉唑结晶含量下降9％。
2、在20-30℃、透明玻璃瓶包装、2000-4000LX条件下，考察一周，本发明方法精制的奥美拉唑结晶的质量未受影响，外观不变，而混合溶剂法制的奥美拉唑结晶在24小时后质量就受影响，外观变红棕色。
因而，用本发明方法精制的奥美拉唑产品稳定性好，利于临床应用，另外本发明方法原料来源方便，价格便宜、无毒性、操作简单、周期短、精制收率高，宜于工业化生产。
实例1、精制奥美拉唑
在250ml四口烧瓶中加入粗品奥美拉唑(93.2％)10克，氢氧化钠水溶液(5％)约22克，搅拌，控制最终PH＝10.5-11.5，再加水40ml、活性炭2克，搅拌0.5小时，抽滤。在滤液中加入30ml乙醇，搅拌，分批加入磷酸二氢钠固体，控制体系最终PH＝7.0-8.5抽滤，去离子水洗固体，至水中无磷酸盐为止。40℃下干燥，得奥美拉唑白色结晶8.5g(99.5％)。
实例2、精制奥美拉唑
在250ml四颈烧瓶中，加入50克含奥美拉唑钠20％的乙醇溶液(用树脂法制得)，水40克，搅拌，分批加入EDTA，逐渐有固体析出，控制体系最终PH在7.0-8.5，抽滤，去离子水洗固体，直至水中无EDTA为止。40℃下干燥，得奥美拉唑白色结晶8.6g(99.3％)。
实例3、精制奥美拉唑
在50升搪瓷反应锅内，加粗品奥美拉唑(93.2％)5公斤，氢氧化钾水溶液(5％)11公斤，水18公斤，搅拌0.5小时，待奥美拉唑转变为钾盐后，再加活性碳1公斤。搅拌1小时，压滤。在滤液中加入15公斤乙醇，搅拌，分批加入磷酸二氢钾固体，逐渐有固体析出，控制最终PH＝7.0-8.5，加毕，在20℃搅拌0.5小时，甩滤，用大量去离子水洗涤固体， 直至水中无磷酸盐为止。40℃下干燥，得奥美拉唑白色结晶4.2公斤(99.7％)。