三唑衍生物或它的盐 本发明涉及一种具有极好抗真菌活性和高安全性的三唑衍生物或它的盐，一种制备该衍生物或盐所用的中间体和一种包括上述化合物作为有效成分的药物。
真菌病可分为二类，即由各种毛发癣菌病、股癣、牛皮癣、皮肤念珠菌病等代表的浅表真菌病，和由真菌性脑膜炎、呼吸器官真菌感染性疾病、真菌败血症、尿道真菌病等代表的深部真菌病。在这些疾病中，由于近年来频繁使用抗癌化疗剂或免疫抑制剂，或是由于HIV感染等使人体免疫力下降，使得深部真菌病如念珠菌病或曲霉病呈现不断上升趋势，因此需要一种对引起这些疾病的真菌的有效药物。目前对曲霉属和念珠菌属有效的药物并不很多，已知两性霉素B和唑基化合物如氟康唑和依他康唑是治疗这些深部真菌病的常规药物，但它们都有安全性和抗真菌活性的问题，因而就需要一种对曲霉属和念珠菌属有效的抗真菌剂。现在更有效的唑基化合物正在不断研制，已知日本专利申请公开号No.24 7944/1994等述及的化合物为一种带有羟乙基基团的化合物，日本专利公开告号163374/1984、日本专利公开号163269/1993等述及的化合物为一种带有二氟亚甲基基团的化合物，但是它们并不令人十分满意。
因此本发明的一个目的是提供一种具有高安全性和有效抗曲霉属和念珠菌属的抗真菌活性的化合物。
鉴于上述目的，本发明合成了一些三唑衍生物和它们的盐，并对它们有效针对曲霉属和念珠菌属的抗真菌活性进行了研究，结果发现一种下式(1)所表示的三唑衍生物和它的盐对包括曲霉属和念珠菌属(霉)的真菌具有极好的抗真菌活性，同时具有高安全性，圆满达到本发明目地。
因此本发明的一个方面是提供一种下式(1)所表示的三唑衍生物或它的盐，其中R代表一个氢原子、一个烷基基团、一个芳烷基基团或一个酰基基团，n代表0到2且m代表1到5，以及制备该衍生物或它的盐所用的中间体。
本发明的另一方面还提供一种包括三唑衍生物(1)或它的盐作为有效成分的药物。
本发明还有一个方面是提供一种药物组合物，它包括三唑衍生物(1)或它的盐和一种药理学上可接受的载体。
本发明还有一个方面是提供三唑衍生物(1)或它的盐作为药物的应用。
本发明还有一个方面是提供一种预防和治疗真菌感染性疾病的方法，包括给病人施有效剂量的上述式(1)所表示的三唑衍生物或它的盐。
按照本发明的三唑衍生物或它的盐有很强的抗真菌作用，包括该衍生物或盐作为有效成分的杀真菌剂，适用于预防和处理包括人类在内的哺乳动物的真菌感染性疾病。
在本发明的三唑衍生物(1)中，R所代表的烷基基团例如是直链或支化C1-10烷基基团，具体的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基和癸基，其中最优选C1-6烷基基团，特别优选甲基。
芳烷基基团的例子包括C7-11芳烷基，其中最优选苯基-C1-5烷基基团，具体的例子包括苯甲基和苯乙基。
酰基基团的例子包括C2-10酰基基团，诸如乙酰基、丙酰基和辛酰基的C2-10烷酰基基团和如苯甲酰基的C7-10芳酰基基团，其中，C2-10烷酰基基团是本发明最优选的，特别优选乙酰基基团。此外，n优选为0或2，同时m优选为2到4，特别优选为2。
对于本发明的三唑衍生物盐并不强加什么特殊限制，只要是药理上可接受的盐，例如包括氢氯化物、硝酸盐、氢溴化物、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐和乳酸盐。
按照本发明的三唑衍生物(1)基于不对称碳具有光学活性，因此本发明包含外消旋体和光学活性物质。本发明也包含这些化合物的水合物。
按照本发明的三唑衍生物或它的盐例如可按下述反应方案来制备：
其中R和m的定义同上。
具体地说，化合物(1a)的制备方法可以是将一个羟烷硫基引入2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(3)，由此生成化合物(4)，得到的化合物(4)经烷基化、芳烷基化或酰化反应成为化合物(5)，得到的化合物(5)氟化成为化合物(6)，得到的化合物(6)环氧化成化合物(2)，然后将一个三唑基团引入化合物(2)。化合物(5)也可通过将一个烷氧基烷硫基、芳烷氧基烷硫基或酰氧基烷硫基直接引入化合物(3)而得到。化合物(1a)经水解或催化反应成为化合物(1b)。这样得到化合物(1a)或化合物(1b)分别氧化成化合物(1c)或化合物(1d)。顺便说明，化合物(2)是用作制备三唑衍生物(1)的中间体。
更具体地说，可将一个羟烷基硫代基团引入Aldrich Chemical Co.，Inc.出售的2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(3)来制备化合物(4)。可用ω-巯醇如2-巯基乙醇作为羟烷基硫代化试剂。可用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠等作为碱。此处可用的溶剂例如包括诸如甲醇和乙醇的醇类溶剂，诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的极性非水溶剂和诸如1，4-二噁烷和四氢呋喃(THF)的醚类溶剂，优选使用甲醇。反应温度为-40℃到溶剂的沸点，优选为20℃到60℃。
可将化合物(4)在溶剂中经烷基化、芳烷基化或酰化反应制备化合物(5)。可用的烷基化试剂例如包括烷基卤化物如甲基碘和丙基碘，以及硫酸酯如硫酸二甲酯；芳烷基化试剂例如包括芳烷基卤化物如苄基溴和苯乙基氯；酰化试剂例如包括酰卤如乙酰氯和丙酰氯，以及酸酐如乙酸酐。可以使用一种碱性溶剂如单独使用吡啶作为溶剂，或者在一种典型的碱如碳酸钠或氢氧化钾存在下使用一种烃基溶剂如苯或甲苯或是一种诸如乙醚或四氢呋喃的醚类溶剂作为溶剂。反应温度为-40℃到溶剂的沸点，优选为20到60℃。
也可通过将一个烷氧基烷硫基、芳烷氧基烷硫基或酰氧基烷硫基直接引入2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(3)来制备化合物(5)。制备化合物(5)的优选方法例如是将2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(3)与-种烷氧基烷基硫醇如2-甲氧基乙硫醇[医学化学杂志(J.Med.Chem.)，39，1253(1966)]、一种芳烷氧基烷基硫醇如类似方法制备的苄氧基乙硫醇或一种酰氧基烷基硫醇如2-乙酰氧基乙硫醇[化学协会杂志(J.Chem.Soc.)，817(1952).]在一种碱诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾或氢化钠存在下于一种溶剂诸如甲醇或乙醇的醇类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺的极性非水溶剂或1，4-二噁烷或四氢呋喃的醚类溶剂中进行反应。碳酸钾和甲醇被认为是优选的碱和溶剂的实例。反应温度为-40℃到溶剂的沸点，优选为20到60℃。
可通过将化合物(5)与一种氟化试剂在溶剂中反应来制备化合物(6)。氟化试剂例如包括氟气、氟化全氯氧、氟化钾、喷雾干燥的氟化钾、冷冻干燥的氟化钾、氟化四烷基铵、三(二甲氨基)磺胺(三甲硅)二氟化物、N-氟代吡啶酮、N-氟-N-烷基-芳基磺酰胺、N-氟代奎宁环鎓盐、N-氟全氟代烷基磺酰胺、N-fluorosaltum，氟化氙、N-氟-吡啶盐和N-氟吡啶鎓磺酸盐。市场可购的氟化试剂例如包括“Onada Fluorinates FP-T 300、FP-T 500、FP-T 700、FP-B300、FP-B 500、FP-B 700和FP-B 800”(商品名，ChichibuOnoda Co.，Ltd.生产)和“MEC-01、MEC-02、MEC-03、MEC-04和MEC-05”(商品名，Daikin Industries，Ltd生产)。氟化试剂的用量优选为每摩尔化合物(5)用2到20当量。溶剂例如包括1，2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯和四氢呋喃。其中，1，1，2-三氯乙烷较为适用。反应温度为-78℃到溶剂的沸点温度，优选为80到100℃。为提高该化合物的收率，可使用一种路易斯酸或一种碱，路易斯酸例如包括氯化铝、氯化锌和氯化锡，而碱例如包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钾、二异丙基酰胺锂和六甲基二硅氮杂烷钾。
可通过将化合物(6)与1到2当量甲基环氧化试剂如碘化三甲基氧化锍或碘化三甲基锍在2到5当量碱存在下进行反应来制备化合物(2)。适宜采用二甲亚砜(DMSO)、四氢呋喃等作为溶剂。所用碱例如包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠和甲醇钠，特别优选氢化钠。反应温度为-100℃到溶剂的沸点，优选为-40到50℃。
可通过将化合物(2)与1，2，4-三唑或它的一种碱金属盐在碱存在下于溶剂中进行反应来制备化合物(1a)。适宜采用N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、N，N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜作为溶剂。可用的碱例如包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾或叔丁醇钾。反应温度为0℃到溶剂的沸点，优选为20到60℃。
可通过将化合物(1a)在一种酸或碱存在下水解来制备化合物(1b)。此处可用的酸例如包括盐酸、硫酸和乙酸，而可用的碱例如包括氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。优选的溶剂例如包括醇类溶剂如甲醇或乙醇。反应温度为-40℃到溶剂的沸点，优选为20到60℃。
也可通过将化合物(1a)在一种金属催化剂存在下于氢气中进行催化还原反应来制备化合物(1b)。金属催化剂例如包括铂、钯、镍、铜、钌，这些金属的合金以及钯-碳。所用溶剂例如包括醇类溶剂如甲醇和乙醇，以及烃基溶剂如苯或甲苯。优选反应温度为0℃到溶剂的沸点且压力为1到10个大气压。
可通过将化合物(1a)与至少2当量、优选2.2到3当量氧化剂反应来制备化合物(1c)。所用氧化剂例如包括间氯过苯甲酸(mCPBA)、过氧化氢水溶液、过乙酸、过钌酸四丙基铵、四氧化锇、高锰酸钾、过硫酸氢钾和高碘酸钠。可用的溶剂例如包括氯仿、二氯甲烷、乙酸、甲醇、水、乙腈和四氯化碳，以及它们的混合物。反应温度为-40℃到溶剂的沸点，优选为0到50℃。为提高收率，可用二氯化钌、二氧化硒、钨酸钠、钼酸钠和氧化钒作为催化剂。
可通过将化合物(1b)与至少2当量、优选为2.2到3当量氧化剂反应来制备化合物(1d)。所用氧化剂例如包括间氯过苯甲酸(mCPBA)、过氧化氢水溶液、过乙酸、过钌酸四丙基铵、四氧化锇、高锰酸钾、过硫酸氢钾和高碘酸钠。可用的溶剂例如包括氯仿、二氯甲烷、乙酸、甲醇、水、乙腈和四氯化碳，以及它们的混合物。反应温度为-40℃到溶剂的沸点，优选为0到50℃。为提高收率，可用二氯化钌、二氧化硒、钨酸钠、钼酸钠和氧化钒等作为催化剂，优选钨酸钠。
将目标产物从上述每一反应得到的反应混合物中分离出来的方法并未做了什么特别限制，例如可通过重结晶、各类色谱等方法分离出目标产物。而且还可用本专业已知的方法使目标化合物转变成所需的盐。
这样得到的本发明化合物(1)或它的盐对包括曲霉属和念珠菌属的真菌体内或者体外都具有很好的抗真菌作用，同时具有很高的安全性，因而可用作预防和治疗各种真菌感染性疾病的药物。
本发明化合物可以各种配药方式制成药物组合物，如采用常规方法按需要向其中加入药理可接受的载体制成片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊制剂、混悬剂、注射制剂、栓剂和外用制剂。固体制剂的制备方法优选为将一种赋形剂和任选粘合剂、崩解剂、膨胀剂、包衣剂、糖衣剂和/或类似试剂加入本发明化合物后，得到的混合物采用本专业已知的方法形成片剂、颗粒剂、胶囊制剂、栓剂等。注射制剂的制备方法则只需预先将本发明化合物溶解、分散和乳化于一种水溶液载体如注射用蒸馏水中，或制成注射制剂粉末，使用时再溶解。注射制剂的给药方法包括静脉内注射、动脉内注射、腹膜内注射、皮下注射和滴注。
本发明化合物的给药量根据欲给药病人的给药方式、症状、体重和年龄而有所不同，但优选的给药量为每个成人0.1到100mg/天。
下文将通过实施例详细说明本发明，但是应该记住本发明将不受下文实施例的限制。参考实施例1合成2-乙氧基乙硫醇
将一个由1-氯-2-乙氧基乙烷(10.0g，0.092mol)和硫脲(7.0g，0.092mol)在95％乙醇(50ml)中形成的溶液回流24小时，在该反应混合物中加入氢氧化钠(5.3g，0.132mol)和水(53ml)，将其回流5小时。然后减压蒸出溶剂，残留物用10％硫酸水溶液中和，然后用乙醚萃取。醚溶液用水洗涤，经硫酸钠干燥后，减压蒸馏，由此得到无色油状2-乙氧基乙硫醇(4.8g，收率：49.0％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，1.58(1H，t，J＝8.4Hz)，
2.5-3.0(2H，m)，3.3-3.8(4H，m).参考实施例2合成2-苄氧基乙硫醇
将一个由2-苄氧基-1-氯乙烷(合成(Synthesis)，1990，495.)(7.2g，0.043mol)和硫脲(3.2g，0.043mol)在95％乙醇(50ml)中形成的溶液回流24小时，在该反应混合物中加入氢氧化钾(4g，0.061mol)和水(40ml)，再将其回流5小时。然后减压蒸出溶剂，残留物用10％硫酸水溶液中和，然后用乙醚萃取。醚溶液用水洗涤，经硫酸钠干燥后，减压蒸馏，由此得到无色油状2-苄氧基乙硫醇(4.2g，收率59.0％)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58(1H，t，J＝7.9Hz)，2.5-3.0(2H，m)，
3.60(2H，t，J＝6.4Hz)，4.53(2H，s)，7.33(5H，s).实施例1合成2’，4’-二氟-2-(2-羟乙基)硫代苯乙酮
在冰块冷却条件下，在一个由2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(159g，0.8mol)和2-巯基乙醇(77.9g，1.0mol)在甲醇(1000ml)中形成的溶液中在冰冷却下加入碳酸钾(138g，1.0mol)，然后室温搅拌0.5小时。反应完成后，滤出不溶物，然后减压蒸馏溶液。这样得到的残留物用乙醚稀释，用水洗涤并经硫酸干燥。减压蒸出溶剂，由此得到2’，4’-二氟-2-(2-羟乙基)硫代苯乙酮无色油状(190g，收率98％)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.72(2H，t，J＝6.2Hz)，3.5-4.0(4H，m)，
3.7(1H，br.s)，6.7-7.2(2H，m)，7.7-8.2(1H，m).实施例2合成2-(2-乙酰氧基乙基)硫代-2’，4’-二氟苯乙酮
(1)在一个由2’，4’-二氟-2-(2-羟乙基)硫代-苯乙酮(190g，0.8mol)在吡啶(1000ml)中形成的溶液中加入乙酐(150g，1.5mol)，然后于外温60℃下搅拌1.5小时。反应完成后，减压蒸馏反应混合物，残留物用乙醚萃取，醚溶液用一个硫酸铜和水的饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并减压蒸馏。这样得到的残留物用硅胶柱色谱提纯，由此从氯仿洗提的成分中得到浅黄色油状合成2-(2-乙酰氧基乙基)硫代-2’，4’-二氟苯乙酮(176g，收率：78.7％)。
(2)用2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(2.0g，0.010mol)，2-乙酰氧基乙硫醇(化学协会杂志(J.Chem.Soc.)，1952，817)(1.5g，0.013mol)、碳酸钾(1.8g，0.013mol)和甲醇(50ml)，通过类似于实施例1的步骤，得到无色油状2-(2-乙酰氧基乙基)硫代-2’，4’-二氟苯乙酮(1.8g，收率：62.0％)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.06(3H，s)，2.76(2H，t，J＝6.4Hz)，
3.83(2H，d，J＝2.4Hz)，4.23(2H，t，J＝6.4Hz)，6.7-7.1(2H，m)，
7.8-8.2(1H，m).实施例3合成2’，4’-二氟-2-(2-甲氧基乙基)硫代苯乙酮
用2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(2.7g，0.014mol)、2-甲氧基乙硫醇|J.Med.Chem.，39，1253(1996).](1.4g，0.015mol)、碳酸钾(2.3g，0.016mol)和甲醇(50ml)，通过类似于实施1的步骤，得到无色油状2’，4’-二氟-2-(2-甲氧基乙基)硫代苯乙酮(2.3g，收率：67.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.71(2H，t，J＝6.4Hz)，3.38(3H，s)，
3.56(2H，t，J＝6.4Hz)，3.84(2H，d，J＝2.4Hz)，6.7-7.1(2H，m)，
7.7-8.1(1H，m).实施例4合成2-(2-乙氧基乙基)硫代-2’，4’-二氟苯乙酮
用2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(7.8g，0.041mol)、2-乙氧基乙硫醇(4.8g，0.045mol)、碳酸钾(6.2g，0.045mol)和甲醇(50ml)，通过类似于实施1的步骤，得到无色油状2-(2-乙氧基乙基)硫代-2’，4’-二氟苯乙酮(5.4g，收率：50.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，2.71(2H，t，J＝6.4Hz)，
3.2-3.7(4H，m)，3.85(2H，d，J＝2.4Hz)，6.7-7.1(2H，m)，7.7-
8.1(1H，m).实施例5合成2-(2-苄氧基乙基)硫代-2’，4’-二氟苯乙酮
用2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(4.5g，0.024mol)、2-苄氧基乙硫醇(4.2g，0.025mol)、碳酸钾(4.0g，0.029mol)和甲醇(50ml)，通过类似于实施1的步骤，得到无色油状2-(2-苄氧基乙基)硫代-2’,4’-二氟苯乙酮(6.2g，收率：80.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.74(2H，t，J＝6.4Hz)，3.64(2H，t，J＝6.4Hz)，
3.83(2H，d，J＝2.4Hz)，4.51(2H，s)，6.7-7.1(2H，m)，
7.30(5H，s)，7.7-8.1(1H，m).实施例6合成2-(2-乙酰氧基乙基)硫代-2，2-二氟-2’，4’-二氟苯乙酮
在一个由2-(2-乙酰氧基乙基)硫代-2’，4’-二氟苯乙酮(90.0g，0.3mol)在1，1，2-三氯乙烷(1500ml)中形成的溶液中分批加入三横酸N-氟代吡啶鎓(N-fluoropyridinium triglate(“Onoda FluorinateFP-T 500”)(211g，0.9mol)，然后于内温100到110℃下搅拌2.5小时。反应完成后，减压蒸馏反应混合物，残留物用乙醚萃取，醚溶液用一个硫酸铜和水的饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并减压蒸馏。这样得到的残留物用硅胶柱色谱提纯，由此从氯仿洗提的成分中得到无色油状本例2-(2-乙酰氧基乙基)硫代-2，2-二氟-2’，4’-二氟苯乙酮(25.5g，收率26.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.07(3H，s)，3.14(2H，t，J＝6.6Hz)，
4.31(2H，t，J＝6.6Hz)，6.8-7.2(2H，m)，7.8-8.2(1H，m).实施例7合成2，2-二氟-2’，4’-二氟-2-(2-甲氧基乙基)硫代苯乙酮
在一个由2’，4’-二氟-2-(2-甲氧基乙基)硫代苯乙酮(1.00g，0.004mol)在1，1，2-三氯乙烷(50ml)中形成的溶液中于85℃的内温下分批加7入N-氟-4-甲基吡啶鎓-2-磺酸盐(商品名，“MEC-02”，Daikin Industries，Ltd.生产)(2.17g，0.011mol)，然后于100到110℃的内温下搅拌2小时。反应完成后，用乙醚稀释反应混合物并滤出不溶物。醚溶液经硫酸镁干燥并减压蒸馏。这样得到的残留物用硅胶柱色谱提纯，由此从氯仿洗提的成分中得到浅黄色油状2，2-二氟-2’，4’-二氟-2-(2-甲氧基乙基)硫代苯乙酮(0.43g，收率39.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.08(2H，t，J＝6.2Hz)，3.46(3H，s)，
3.64(2H，t，J＝6.2Hz)，6.7-7.1(2H，m)，7.7-8.1(1H，m).实施例8合成2-(2-乙氧基乙基)硫代-2，2-二氟-2’，4’-二氟苯乙酮
用2-(2-乙氧基乙基)硫代-2’，4’-二氟苯乙酮(5.4g，0.021mol)、1，1，2-三氯乙烷(100ml)和N-氟-4-甲基吡啶鎓-2-磺酸盐(“MEC-02”Daikin Industries，Ltd.生产)(11.1g，0.058mol)，通过类似于实施例7的步骤，得到浅黄色油状2-(2-乙氧基乙基)硫代-2，2-二氟-2’，4’-二氟苯乙酮(3.1g，收率：39％)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，3.08(2H，t，J＝6.6Hz)，
3.3-3.8(4H，m)，6.7-7.1(2H，m)，7.7-8.1(1H，m).实施例9合成2-(2-苄氧基乙基)硫代-2，2-二氟-2’，4’-二氟苯乙酮
用2-(2-苄氧基乙基)硫代-2’，4’-二氟苯乙酮(5.4g，0.017mol)、1，1，2-三氯乙烷(100ml)和N-氟-4-甲基吡啶鎓-2-磺酸盐(“MEC-02”Daikin Industries，Ltd.生产)(9.0g，0.047mol)，通过类似于实施例7的步骤，得到浅黄色油状2-(2-苄氧基乙基)硫代-2，2-二氟-2’，4’-二氟苯乙酮(3.0g，收率：50％)
1H-NMR(CDCl3)δ：3.11(2H，t，J＝5.9Hz)，3.73(2H，t，J＝5.9Hz)，
4.54(2H，s)，6.7-7.1(2H，m)，7.32(5H，s)，7.7-8.1(1H，m).实施例10合成1-(2-乙酰氧基乙基)硫代-2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-2，3-环氧丙烷
将一个由60％NaH(3.95g，0.1mol)在THF(60ml)-DMSO(120ml)中形成的悬浮液加热至外温为50℃，然后一次加入碘化三甲基氧化锍(21.7g，0.1mol)，得到的混合物于室温下搅拌15分钟，然后冷却至-20℃。向该反应混合物滴加一个由2-(2-乙酰氧基乙基)硫代-2，2-二氟-2’，4’-二氟苯乙酮(25.5g，0.08mol)在THF(60ml)中形成的溶液，在室温下搅拌1.5小时后，将反应混合物倒入冰水中，然后用乙醚萃取。乙醚溶液用水洗涤，经硫酸镁干燥后，减压蒸馏，由此得到浅黄色油状物1-(2-乙酰氧基乙基)硫代-2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-2，3-环氧丙烷(24.0g，收率：90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.05(3H，s)，2.8-3.2(3H，m)，3.5-3.6(1H，m)，
4.24(2H，t，J＝6.6Hz)，6.7-7.1(2H，m)，7.3-7.7(1H，m).实施例11合成2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-1-(2-甲氧基乙基)硫代-2，3-环氧丙烷
用60％NaH(2.2g，0.055mol)、THF(60ml)-DMSO(120ml)、碘化三甲基氧化锍(12.1g，0.055mol)和-个由2，2-二氟-2’，4’-二氟-2-(2-甲氧基乙基)硫代苯乙酮(13.0g，0.046mol)在THF(60ml)中形成的溶液，通过类似于实施例10的步骤，得到浅黄色油状物2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-1-(2-甲氧基乙基)硫代-2，3-环氧丙烷(13.0g，收率：95.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.6-2.8(1H，m)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，
3.35(3H，s)，3.4-3.7(3H，m)，6.6-7.1(2H，m)，7.4-7.7(1H，m).实施例12合成2-(2，4-二氟苯基)-1-(2-乙氧基乙基)硫代-1，1-二氟-2，3-环氧丙烷
用60％NaH(0.5g，0.013mol)、THF(15ml)-DMSO(30ml)、碘化三甲基氧化锍(2.8g，0.013mol)和一个由2-(2-乙氧基)硫代-2，2-二氟-2’，4’-二氟苯乙酮(3.1g，0.01mol)在THF(15ml)中形成的溶液，通过类似于实施例10的步骤，得到浅黄色油状物2-(2，4-二氟苯基)-1-(2-乙氧基乙基)硫代-1，1-二氟-2，3-环氧丙烷(3.1g，收率：96.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.0-1.4(3H，m)，2.8-3.1(3H，m)，3.3-
4.2(5H，m)，6.6-7.1(2H，m)，7.3-7.7(1H，m).实施例13合成1-(2-苄氧基乙基)硫代-2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-2，3-环氧丙烷
用60％NaH(0.4g，0.010mol)、THF(15ml)-DMSO(30ml)、碘化三甲基氧化锍(2.2g，0.01mol)和一个由2(2-苄氧基乙基)硫代-2，2-二氟-2’，4’-二氟苯乙酮(3.0g，0.08mol)在THF(15ml)中形成的溶液，通过类似于实施例10的步骤，得到浅黄色油状物1-(2-苄氧基乙基)硫代-2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-2，3-环氧丙烷(3.0g，收率：96.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.6-3.2(3H，m)，3.4-3.8(3H，m)，4.51(2H，s)，
6.6-7.0(2H，m)，7.31(5H，s)，7.3-7.7(1H，m).实施例14合成1-(2-乙酰氧基乙基)硫代-2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇
在一个由1-(2-乙酰氧基乙基)硫代-2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-2，3-环氧丙烷(24.0g，0.24mol)在DMF(250ml)中形成的溶液中加入1，2，4-三唑(16.6g，0.24mol)和碳酸钾(33.2g，0.24mol)，然后室温下搅拌12小时，再于外温50℃下搅拌1小时。反应完成后，用乙醚稀释反应混合物，滤出不溶物，将乙醚溶液用水洗涤，经硫酸镁干燥后，减压蒸馏，这样得到的残留物用异丙醚-乙酸乙酯重结晶，由此得到1-(2-乙酰氧基乙基)硫代-2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(12.2g，收率：37.8％)，为无色晶体。熔点：79到82℃IR(KBr)νmaxcm-1：1731，1145MS(FAB)：394(M+H)1H-NMR(CDCl3)δ：2.05(3H，s)，3.05(2H，t，J＝6.6Hz)，
4.24(2H，t，J＝6.6Hz)，4.80(1H，d，J＝14.3Hz)，
5.30(1H，d，J＝14.3Hz)，5.83(1H，s)，6.6-7.0(2H，m)，7.6-
7.9(1H，m)，7.81(1H，s)，8.08(1H，s)实施例15合成2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-1-(2-甲氧基乙基)硫代-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇
用2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-1-(2-甲氧基乙基)硫代-3-环氧丙烷(13.0g，0.044mol)、DMSO(100ml)、1，2，4-三唑(7.6g，0.11mol)和碳酸钾(15.2g，0.11mol)，通过类似于实施例14的步骤，得到2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-1-(2-甲氧基乙基)硫代-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(2.0g，收率：12.0％)，为无色晶体。熔点：80到81℃+R(KBr)νmaxcm-1：1130MS(FAB)：366(M+H)
1H-NMR(CDCl3)δ：3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，3.35(3H，s)，
3.58(2H，t，J＝6.6Hz)，4.81(1H，d，J＝14.5Hz)，
5.29(1H，d，J＝14.5Hz)，5.80(1H，s)，6.5-6.9(2H，m)，7.6-
7.9(1H，m)，7.80(1H，s)，8.09(1H，s).实施例16
合成2-(2，4-二氟苯基)-1-(2-乙氧基乙基)硫代-1，1-二氟-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇
用2-(2，4-二氟苯基)-1-(2-乙氧基乙基)硫代-1，1-二氟-3-环氧丙烷(3.lg，0.01mol)、DMSO(30ml)、1，2，4-三唑(1.7g，0.025mol)和碳酸钾(3.4g，0.025mol)，通过类似于实施例14的步骤，得到2-(2，4-二氟苯基)-1-(2-乙氧基乙基)硫代-1，1-二氟-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(1.0g，收率：25.0％)，为无色晶体。熔点：61到63℃IR(KBr)νmaxcm-1：1132MS(FAB)：380(M+H)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H，t，J＝6.8Hz)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，
3.3-3.8(4H，m)，4.80(1H，d，J＝14.3Hz )，5.29(1H，d，J＝14.3Hz)，
5.70(1H，s)，6.6-7.0(2H，m)，7.6-7.9(1H，m)，7.81(1H，s)，
8.08(1H，s).实施例17合成1-(2-苄氧基乙基)硫代-2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇
用1-(2-苄氧基乙基)硫代-2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-2，3-环氧丙烷(3.0g，0.008mol)、DMSO(30ml)、1，2，4-三唑(1.4g，0.02mol)和碳酸钾(2.8g，0.02mol)，通过类似于实施例14的步骤，得到1-(2-苄氧基乙基)硫代-2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(0.6g，收率：17.4％)，为无色油状物。IR(CHCl3)νmaxcm-1：1140MS(FAB)：442(M+H)
1H-NMR(CDCl3)δ：3.04(2H，t，J＝6.4Hz)，3.67(2H，t，J＝6.4Hz)，
4.52(2H，s)，4.79(1H，d，J＝14.7Hz)，5.27(1H，d，J＝14.7Hz)，
5.72(1H，s)，6.5-7.0(2H，m)，7.31(5H，s)，7.5-7.9(1H，m)，
7.80(1H，s)，8.06(1H，s).实施例18合成2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-1-(2-羟乙基)硫代-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇
(1)在一个由1-(2-乙酰氧基乙基)硫代-2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(14.3g，0.12mol)在乙醇(200ml)中形成的溶液中加入10％氢氧化锂-水合物水溶液(20ml)，将其于室温下搅拌1小时。反应完成后，减压蒸馏反应混合物，在这样得到的残留物中加入水，然后用氯仿萃取。用水洗涤氯仿溶液，经硫酸镁干燥后，减压蒸馏，由此得到2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-1-(2-羟乙基)硫代-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(11.4g，收率：89.8％)，为无色晶体。
(2)在一个由1-(2-苄氧基)硫代-2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(1.0g，2.2mmol)在乙醇(20ml)中形成的溶液中加入钯黑(20mg，催化剂)，然后在室温和1个大气压下，于氢气中搅拌12小时。反应完成后，滤出不溶物，然后减压蒸出溶剂。在这样得到的残留物中加入水，然后用氯仿萃取。氯仿溶液用水洗涤，经硫酸镁干燥后，减压蒸馏，在残留物中加入异丙醚进行重结晶，由此得到2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-1-(2-羟乙基)硫代-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(0，46g，收率：55.0％)，为无色晶体。熔点：87到90℃IR(KBr)νmaxcm-1：1504，1146MS(FAB)：352(M+H)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.99(2H，t，J＝5.9Hz)，3.21(1H，br.s)， 3.6-
4.0(2H，m)，4.81(1H，d，J＝14.5Hz)，5.28(1H，d，J＝14.5Hz)，
6.16(1H，d，J＝2.2Hz)，6.6-7.0(2H，m)，7.5-7.9(1H，m)，
7.77(1H，s)，8.11(1H，s).实施例19合成1-(2-乙酰氧基乙基)磺酰基-2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇
在一个由合成1-(2-乙酰氧基乙基)硫代-2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2
丙醇(0.39g，1.0mmol)在四氯化碳(2ml)-乙腈(2ml)中形成的溶液中加入一个由三氯化钌(0.01g，0.05mmol)和高碘酸钠(0.64g，3.0mmol)在水(4ml)中形成的溶液，然后搅拌12小时。反应完成后，用氯仿稀释反应混合物，滤去不溶物，用水洗涤滤液并干燥后，减压蒸去溶剂，这样得到的残留物经硅胶柱色谱处理，用氯仿洗脱馏分，得到1-(2-乙酰氧基乙基)磺酰基-2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(0.06g，收率：14.1g)，为无色晶体。熔点：77到80℃IR(KBr)νmaxcm-1：1740，1346，1154，1115MS(FAB)：426(M+H)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.05(3H，s)，3.75(2H，t，J＝6.6Hz)，
4.62(2H，t，J＝6.6Hz)，5.15(1H，d，J＝15Hz)，
5.40(1H，d，J＝15Hz)，6.40(1H，br.s)，6.6-7.0(2H，m)，7.4-
7.9(1H，m)，7.83(1H，s)，8.17(1H，s).实施例20合成2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-1-(2-羟乙基)磺酰基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇
在一个由2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-1-(2-羟乙基)硫代-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(9.10g，0.026mol)在二氯甲烷(250ml)里形成的溶液中于室温下加入85％间氯过苯甲酸(14.8g，0.073mol)，然后室温下搅拌1小时。反应完成后，将硫代硫酸钠的饱和水溶液和碳酸氢钠的饱和水溶液加入到反应混合物中并进行搅拌。分出二氯甲烷溶液，用水洗涤，经无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏。这样得到的残留物用异丙醚-乙酸乙酯重结晶，由此得到2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-1-(2-羟乙基)磺酰基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(4.43g，收率：44.6％)，为无色晶体。熔点：113到115℃IR(KBr)νmaxcm-1：1327，1148，1118MS(FAB)：384(M+H)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.56(1H，t，J＝6.6Hz)，3.5-3.8(2H，m)，4.1-
4.4(2H，m)，5.15(1H，d，J＝15.0Hz)，5.37(1H，d，J＝15.0Hz)，
6.14(1H，d，J＝2.2Hz)，6.6-7.0(2H，m)，7.5-7.9(1H，m)，
7.81(1H，s)，8.06(1H，s).实施例21合成2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-1-(2-甲氧基乙基)磺酰基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇
用2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-1-(2-甲氧基乙基)硫代-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(4.0g，0.011mol)、二氯甲烷(100ml)和70％间氯过苯甲酸(6.5g，0.026mol)，通过类似于实施例20的步骤，得到2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-1-(2-甲氧基乙基)磺酰基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(2.0g，收率：47.0％)，为无色晶体。熔点：93到91℃IR(KBr)νmaxcm-1：1331，1148，1118MS(FAB)：398(M+H)
1H-NMR(CDCl3)δ：3.42(3H，s)，3.5-3.7(2H，m)，3.7-4.0(2H，m)，
5.16(1H，d，J＝15.4Hz)，5.37(1H，d，J＝15.4Hz)，
6.17(1H，d，J＝1.8Hz)，6.6-7.0(2H，m)，7.5-7.8(1H，m)，
7.77(1H，s)，8.06(1H，s).实施例22合成2-(2，4-二氟苯基)-1-(2-乙氧基乙基)磺酰基-1，1-二氟-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇
用2-(2，4-二氟苯基)-1-(2-乙氧基乙基)硫代-1，1-二氟-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(0.68g，1.80mol)、二氯甲烷(30ml)和70％间氯过苯甲酸(1.07g，4.33mmol)，通过类似于实施例20的步骤，得到2-(2，4-二氟苯基)1-(2-乙氧基乙基)磺酰基-1，1-二氟--3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(0.52g，收率：71.0％)，为无色晶体。熔点：89到91℃IR(KBr)νmaxcm-1：1331，1156，1118MS(FAB)：412(M+H)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，t，J＝6.7Hz)，3.4-3.8(4H，m)，3.8-
4.1(2H，m)，5.15(1H，d，J＝16.0Hz)，5.38(1H，d，J＝16.0Hz)，
6.04(1H，br.s)，6.6-7.0(2H，m)，7.5-7.8(1H，m)，7.80(1H，s)，
8.05(1H，s).实施例23合成1-(2-苄氧基乙基)磺酰基-2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇
用1-(2-苄氧基乙基)硫代-2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(1.0g，2.27mmol)、二氯甲烷(50ml)和70％间氯过苯甲酸(1.7g，6.8mol)，通过类似于实施例20的步骤，得到1-(2-苄氧基乙基)磺酰基-2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(0.23g，收率：21.5％)，为无色油状物。IR(CHCl3)νmaxcm-1：1337，1141，1120MS(FAB)：474(M+H)
1H-NMR(CDCl3)δ：3.69(2H，t，J＝5.7Hz)，4.01(2H，t，J＝5.7Hz)，
4.59(2H，s)，5.14(1H，d，J＝14.9Hz)，5.35(1H，d，J＝14.9Hz)，
6.09(1H，d，J＝2.6Hz)，6.6-7.0(2H，m)，7.35(5H，s)，7.4-
7.8(1H，m)，7.78(1H，s)，8.04(1H，s).试验1：体外对白色念珠珠菌的抗真菌活性
在96孔微量滴定板的每一个孔内，倒入75μl用加入了10％胎牛血清的MEM培养基(含谷氨酰氨和一种碳酸盐)调节稀释的药品溶液，然后加入75μl4×104个/ml白色念珠菌ATCC 44859在同种培养基中的悬浮液，在37℃下于CO2气体孵育箱内孵育20小时。孵育后，在倒置显微镜下观察白色念珠菌形态变化。与未加药品的对照比较，确定使菌丝体型增长受到明显抑制的最小药品浓度为终点(ng/ml)。试验2：体外对烟曲霉菌的抗抗霉活性
在96孔微量滴定板的每个孔内，倒入100μl用0.165M含MOPS的RPMI1640(含谷氨酰胺和苯酚红，无碳酸盐；pH7)的调节稀释的药品溶液，然后加入100μl6.0×104个/ml烟曲霉菌IFM 40808在同种培养基中的孢子悬浮液，在35℃下孵育24。孵育后，与未加药品的对照比较，使菌丝体型增长受到明显抑制的最小药品浓度确定为MIC值(μg/ml)。试验3：体外对黄曲霉菌的抗霉活性
在96孔微量滴定板的每个孔内，倒入100μl用0.165M含MOPS的RPMI 1640(含谷氨酰胺和苯酚红，无碳酸盐；pH7)的调节稀释的药品溶液，然后加入100μ16.0×104个/ml黄曲霉菌IFM 41935在同种培养基中的孢子悬浮液，在35℃下孵育24。孵育后，与未加药品的对照比较，使菌丝体型增长受到明显抑制的最小药品浓度确定为MIC值(μg/ml)。
表1 终点 MIC(μg/ml) 试验化合物 白色念珠菌 烟曲霉菌 黄曲霉菌 实施例14 31.3 8 4 实施例15 15.6 4 8 实施例18 250 64 64 实施例21 62.5 16 32 氟康唑 250 ＞128 ＞128试验4：体内对白色念珠菌的抗真菌活性
将4星期大的雄性ICR(CRJ：CD-1)鼠禁食6小时后，在鼠的尾静脉中接种白色念珠菌IFM 40009，接种量为3.0×106个/每个鼠，由此引起感染，对照组包括8只鼠，而给药组包括5只鼠。在接种真菌后1小时和接种后24小时口服给药一次，接着一天一次，总共4次，每次1.25mg/kg。统计感染后14天的存活率，此外用Kaplan-Meire法(Coxmantel试验)比较和统计分析对照组的平均存活天数和给药级珠平均存活天数。
表2 试验化合物 平均存活天数 14天时存活鼠 实施例20 14.0*** 5/5 实施例21 14.0** 4/5 氟康唑 9.6 0/5 对照组 3.2 0/5
(与对照组***：p＜0.001，**：p＜0.01)实施例24：片剂
表3 实施例20的化合物 50mg 结晶纤维素 50mg 乳糖 50mg 羟丙基纤维素 18mg 硬脂酸镁 2mg 总计 170mg
用本专业已知的方法制成含有上述组分的片剂。可按需要制成糖衣片剂或包膜片剂。实施例25：胶囊剂
表4 实施例20的化合物 50mg 软硅酐 25mg 乳糖 100mg 淀粉 50mg 滑石 25mg 总计 250mg
将上述成分装入No.1胶囊中，由此得到胶囊剂。实施例26：颗粒剂
表5 实施例20的化合物 50mg 乳糖 600mg 玉米淀粉 200mg 羟甲基纤维素钠 20mg 羟丙基纤维素 130mg 总计 1000mg
用本专业已知的方法制成含有上述组分的颗粒剂。实施例27：粉剂
表6 实施例20的化合物 50mg 软硅酐 20mg 沉淀碳酸钙 10mg 乳糖 250mg 淀粉 70mg 总计 400mg
用本专业已知的方法制成含有上述组分的粉剂。
实施例28：注射制剂
表7 实施例20的化合物 5mg 氢化蓖麻油 85mg 丙二醇 60mg 葡萄糖 50mg 注射用蒸馏水 适量 总计 1mg
用本专业已知的方法制成含有上述组分的注射制剂。 实施例29：静脉滴注制剂
表8 实施例20的化合物 50mg 氢化蓖麻油 5g 丙二醇 10mg 葡萄糖 14.5mg 注射用蒸馏水 适量 总计 100ml
用本专业已知的方法制成含有上述组分的静脉滴注制剂。