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含杂原子的环戊烷并吡啶基噁唑烷酮类化合物
    本发明涉及含杂原子的环戊烷并吡啶基噁唑烷酮类化合物、它们的制备的方法和它们作为药物、特别是作为抗菌药物的应用。

    在EP609905中公开了具有抗菌作用的3-(氮取代的)苯基-5β-酰氨基甲基噁唑烷-2-酮类化合物。

    此外，在WO9308179A和EP657440中公开了具有单胺氧化酶抑制作用的噁唑烷酮衍生物，而在EP645376中公开了具有作为粘附(adhesion)受体拮抗剂作用的噁唑烷酮衍生物。

    本发明涉及通式(I)的含杂原子的环戊烷并吡啶基噁唑烷酮类化合物和其盐，式中A代表下式基团：或式中

    E、G、L和M相同或不同，这些取代基中的至少一个代表氮

      原子，而其它的表示式-CR4基团，其中

      R4代表氢、甲基或卤素，

    R2表示氢、各具有3-8个碳原子的环烷基或环烷基羰基，或具有

      最多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地被羟基、

      卤素、各具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基、烷氧羰基

      或烷硫基或式-NR6R7基团取代，其中

      R6和R7相同或不同，表示氢、环烷基、苯基或具有最多4个

      碳原子的直链或支链烷基，

    R3代表各具有最多8个碳原子的直链或支链烷基或烷硫基

      (thioalkyl)，

    D代表氧、硫或式-NR5基团，其中

      R5具有上面对R2指明的意义，可与其相同或不同，

    T代表氧或硫原子，R1代表叠氮基、羟基或式-OR8、O-SO2R9或-NR10R11基团，式中

    R8表示具有最多8个碳原子的直链或支链酰基或羟基保护基，

    R9表示具有最多4个碳原子的直链或支链烷基或任选地被具有最多

      4个碳原子的直链或支链烷基取代的苯基，

    R10和R11相同或不同，表示具有3-6个碳原子的环烷基、氢、苯基

      或各具有最多8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基或氨基保

      护基，或

    R10或R11表示式-CO-R12、-CS-R12′、P(O)(OR13)(OR14)或-SO2-R15，

      式中

    R12和R12′相同或不同，表示氢、具有3-6个碳原子地环烷基、

      三氟甲基、具有最多8个碳原子的直链或支链烷氧基、苯基、

      苄氧基或氢，或

      表示具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，它任选地被氰

      基、卤素或三氟甲基取代，或

       表示各具有最多6个碳原子的直链或支链烷硫基或酰基，或

       表示式-NR16R17基团，式中

       R16和R17相同或不同，表示氢、苯基或具有最多6个碳原子

         的直链或支链烷基，或

       表示具有最多3个来自S、N和/或O的杂原子的5元芳香

       杂环，

    R13和R14相同或不同，表示氢或具有最多4个碳原子的直链或

       支链烷基，

    R15表示具有最多4个碳原子的直链或支链烷基或苯基。

    所述的含杂原子的环戊烷并吡啶基噁唑烷酮类化合物的生理上可接受的盐可以是本发明的物质与无机酸、羧酸或磺酸类形成的盐。特别优选的盐是例如与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。

    可提及的盐还有与常规的碱形成的盐例如碱金属盐(如钠或钾盐)、碱土金属盐(例如钙或镁盐)或衍生于氨或下列有机胺的铵盐，所述有机胺是例如二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、二氢松香胺、1-麻黄碱或甲基哌啶。

    与C1-4烷基卤化物、特别是与C1-4烷基碘化物的反应产物也可以作为盐。

    杂环一般代表作为杂原子含有最多三个氧、硫和/或氮原子的、5-或6-元、饱和或不饱和的环。优选下列环：噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。

    在上面给出的定义中的羟基保护基一般是代表下列保护基：三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苄基、苄氧羰基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苄氧羰基、四氢吡喃基、甲酰基、乙酰基、三氯乙酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、甲氧基乙氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基或4-甲氧基苯甲酰基。优选乙酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基和四氢吡喃基。

    本文中所述的氨基保护基是在肽化学中所用的常规的氨基保护基。

    优选的氨基保护基包括：苄氧羰基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、邻苯二甲酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、甲酰基、乙酰基、2-氯乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、苯二甲酰亚氨基、异戊酰基或苄氧基亚甲基、4-硝基苄基、2，4-二硝基苄基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基或三苯基甲基。

    本发明化合物可以以立体异构体形式存在，它们或为像或镜像(对映体)或不为像或镜像(非对映体)。本发明涉及对映体、非对映体以及它们各自的混合物。像非对映体一样，外消旋形式可以用已知方法分离成立体异构单一的组分。

    优选的通式(I)化合物是下列化合物及它们的盐，其中A代表下式基团：或式中E、G、L和M相同或不同，这些取代基中的至少一个代表氮

      原子，而其它的表示式-CR4基团，其中

      R4代表氢、氟、氯或溴，

    R2表示氢、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，或

      表示具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地

      被羟基、氟、氯、溴、各具有最多4个碳原子的直链或支链烷

      氧基、烷氧羰基或烷硫基或式-NR6R7基团取代，其中

      R6和R7相同或不同，表示氢、环丙基、环丁基、环戊基、环

      己基、苯基或具有最多3个碳原子的直链或支链烷基，

    R3代表各具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或烷硫基，

    D代表氧、硫或式-NR5基团，其中

      R5具有上面对R2指明的意义，可与其相同或不同，

    T代表氧或硫原子，R1代表叠氮基、羟基或式-OR8、O-SO2R9或-NR10R11基团，式中  R8表示具有最多6个碳原子的直链或支链酰基或苄基，  R9表示具有最多3个碳原子的直链或支链烷基、苯基或甲苯基，  R10和R11相同或不同，表示环丙基、环戊基、环己基、氢、苯基或

    各具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、叔丁氧羰基

    或苄氧羰基，或  R10或R11表示式-CO-R12、-CS-R12′、P(O)(OR13)(OR14)或-SO2-R15，

    式中

    R12和R12′相同或不同，表示氢、环丙基、环丁基、环戊基、环

      己基、三氟甲基、具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基、

      苯基、苄氧基或氢，或

      表示具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，它任选地被氰

      基、氟、氯、溴或三氟甲基取代，或

      表示各具有最多5个碳原子的直链或支链烷硫基或酰基，或

      表示式-NR16R17基团，式中

      R16和R17相同或不同，表示氢、苯基或具有最多4个碳原子

         的直链或支链烷基，或

      表示异噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基或咪唑基，

    R13和R14相同或不同，表示氢或具有最多3个碳原子的直链或

      支链烷基，

    R15表示具有最多3个碳原子的直链或支链烷基或苯基。

    特别优选的式(I)化合物是下列化合物及它们的盐，其中A代表下式基团：或

    式中

    E、G、L和M相同或不同，这些取代基中的至少一个代表氮

      原子，而其它的表示式-CR4基团，其中

      R4代表氢或氟，

    R2表示氢、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或

      表示具有最多5个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地

      被羟基、氟、氯、溴、各具有最多3个碳原子的直链或支链烷

      氧基、烷氧羰基或烷硫基或式-NR6R7基团取代，其中

      R6和R7相同或不同，表示氢、环丙基、环戊基、环己基、苯

      基或具有最多3个碳原子的直链或支链烷基，

    R3代表各具有最多5个碳原子的直链或支链烷基或烷硫基，

    D代表氧或硫，

    T代表氧，R1代表叠氮基、羟基或式-OR8、O-SO2R9或-NR10R11基团，式中  R8表示具有最多5个碳原子的直链或支链酰基或苄基，  R9表示甲基、乙基、苯基或甲苯基，  R10和R11相同或不同，表示环丙基、环戊基、环己基、氢、苯基或

    各具有最多5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、叔丁氧羰基

    或苄氧羰基，或  R10或R11表示式-CO-R12、-CS-R12′、P(O)(OR13)(OR14)或-SO2-R15，

     式中

     R12和R12′相同或不同，表示氢、环丙基、环丁基、环戊基、三

       氟甲基、具有最多5个碳原子的直链或支链烷氧基、苯基、

       苄氧基或氢，或

       表示具有最多5个碳原子的直链或支链烷基，它任选地被氰

       基、氟、氯、溴或三氟甲基取代，或

       表示各具有最多4个碳原子的直链或支链烷硫基或酰基，或

       表示式-NR16R17基团，式中

       R16和R17相同或不同，表示氢、苯基或具有最多3个碳原子

          的直链或支链烷基，或

       表示异噁唑基、呋喃基、噁唑基或咪唑基，

    R13和R14相同或不同，表示氢、甲基或乙基，

    R15表示甲基或苯基。

    非常特别优选的本发明的通式(I)化合物是下列化合物，其中噁唑烷酮基团在5或6位与含氮环相连。

    此外，已发现了制备本发明的通式(I)化合物的方法，其特征在于[A]在惰性溶剂中，适当的话在碱存在下，使通式(II)或(III)化合物与溴化锂/(C4H9)3P(O)和通式(IV)的环氧化物反应

        A-N＝C＝O (II) 或 A-CO-N3 (III)式中A具有上面指明的意义，

    式中Q代表C1-6酰氧基，以及如果

    R1＝OH，那么通过一般的酯水解或通过一般的酯基转移反应释放出羟基官能团，或[B]在惰性溶剂中在碱例如烷基锂、N-烷基氨基锂或N-甲硅烷基烷基氨基锂、优选正丁基锂存在下使式(V)化合物与通式(IV)的环氧化物反应，

         A-NH-CO2-X  (V)式中A具有上面指明的意义，X代表一般的保护基，优选苄基，或[C]如果R1＝OH，则先通过在醇中消除氮将通式(III)化合物转化成通式(Va)化合物，

       A-NH-CO2-Y  (Va)式中A具有上面指明的意义，Y代表直链或支链C1-6烷基，优选正丁基，以及使它们在惰性溶剂中在碱优选N-烷基-或N-甲硅烷基烷基氨基锂或正丁基锂存在下如方法[A]中所述的在第二步中与通式(IV)环氧化物反应，或[D]先在惰性溶剂中在碱存在下通过与烯丙溴反应将式(V)化合物转化成式(VI)化合物，式中A和X具有上面指明的意义，然后用四氧化锇/N-甲基吗啉N-氧化物制备式(VII)化合物，式中A和X具有上面指明的意义，在最后一步中在乙腈中用碱、优选碳酸钾进行环化反应，或[E]使通式(VIII)化合物或者直接与酸和碳酸二乙酯反应，或者通过通式(VIII)化合物与酸反应，先制备通式(IX)化合物，式中A具有上面指明的意义，式中A具有上面指明的意义，然后在惰性溶剂中在辅助剂和/或酸存在下使之环化，或[F]先使杂环胺(A-NH2)与式(IV)化合物反应，得到式(IX)化合物，然后如在[E]中所述使之与羰基二咪唑/二氯甲烷、(Et2O)2CO或光气、二光气或三光气进行环化，或[G]将通式(Ia)化合物先通过在惰性溶剂中在碱存在下与C1-4烷基-或苯基磺酰氯类化合物反应转化成相应的通式(Ib)化合物，式中A具有上面指明的意义，式中A和R9具有上述指明的意义，然后在惰性溶剂中用叠氮化钠制备通式(Ic)的叠氮化物，式中A具有上面指明的意义，在另一步骤中通过在惰性溶剂中与(C1-4-O)3-P或PPh3、优选(CH3O)3P反应和与酸反应，将所述化合物转化成通式(Id)的胺，式中A具有上面指明的意义，以及在惰性溶剂中通过与乙酐或通式(X)的其它酰化剂反应制备通式(Ie)化合物，

          R18-CO-R12      (X)式中R12具有上面指明的意义，R18代表卤素，优选氯，或基团-OCOR12，式中A和R12具有上面指明的意义，以及如果R1＝NR10-CS-R12′，那么使通式(Id)化合物与二硫代羧酸乙酯和三乙胺反应，以及如果R1＝NR12-CS-NR16R17时则使通式(Id)化合物与硫代异氰酸酯反应。

    本发明的方法可以以举例形式通过下列反应式具体说明：

    根据各方法步骤，合适的溶剂是在反应条件下不发生变化的常规溶剂。它们优选包括醇类诸如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚类诸如乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或叔丁基甲基醚，或酮类诸如丙酮或丁酮，或酰胺类诸如二甲基甲酰胺或六甲基磷酰胺，或烃类诸如己烷、苯、二氯苯、二甲苯或甲苯，或二甲基亚砜、乙腈、乙酸乙酯，或卤代烃类诸如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或吡啶、甲基吡啶或N-甲基哌啶。也可以使用这些溶剂的混合物。

    根据各方法步骤，合适的碱是常规的无机或有机碱。它们优选包括碱金属氢氧化物诸如氢氧化钠或钾，或碱金属碳酸盐诸如碳酸钠或钾，或碱金属烷氧化物诸如甲醇钠或钾或乙醇钠或钾，或有机胺类诸如乙基二异丙基胺、三乙胺、甲基吡啶、吡啶类或N-甲基哌啶，或氨化物类诸如氨基钠或二异丙基氨基锂，或N-甲硅烷基烷基氨基锂诸如N-(二)三苯基甲硅烷基氨基锂或烷基锂诸如正丁基锂。

    相对于1摩尔通式(II)、(III)、(IV)和(Va)化合物，碱的用量为1-10摩尔，优选1-3摩尔。

    所有的反应一般都在常压、加压或减压(例如0.5-5巴)下进行。通常，反应在常压下进行。

    方法[A]优选在二甲苯或二氯苯中，适当的话在三乙胺存在下，在回流下进行。

    碱催化的酯基转移反应用上述醇之一，优选甲醇，在-10℃～+40℃，优选室温下进行。

    合适的碱一般是碳酸氢钠、甲醇钠、水合肼、碳酸钾或碳酸铯。优选碳酸铯。

    方法[B]在上述的一种醚中用烷基锂化合物或N-甲硅烷基氨基锂诸如正丁基锂、二异丙基氨基锂或双三甲基甲硅烷基氨基锂，优选在四氢呋喃中和用双-三甲基甲硅烷基氨基锂或正丁基锂，在-100℃～+20℃、优选-75℃～-40℃温度下进行。

    对于方法[C]，合适的用于第一步反应的优选是上述醇类，在随后的环化反应情况下是四氢呋喃。

    合适的用于环化反应的碱优选是上述的N-甲硅烷基烷基锂化合物或正丁基锂。特别优选的是正丁基锂。

    第一步反应是在所述适当醇的沸点进行，而环化反应在-70℃～室温下进行。

    对于方法[D]的第一步来说合适的碱一般是烷基锂、N-烷基锂或碱金属氢化物诸如丁基锂或氢化钠。优选氢化钠。

    相对于1摩尔式(VI)化合物而言，碱的用量一般为1-5摩尔，优选1-1.5摩尔。

    环化反应在一种上述溶剂和碱中进行。优选碳酸钾和乙腈。

    相对于1摩尔通式(II)、(III)、(IV)和(Va)化合物，碱的用量为1-10摩尔，优选1-3摩尔。

    所有的反应一般都在常压、加压或减压(例如0.5-5巴)下进行。通常，反应在常压下进行。

    各反应步骤一般在-78℃～100℃、优选-20℃～50℃的温度下进行。

    环化反应[E]在辅助剂和/或酸存在下进行。

    合适的酸一般是无机酸诸如盐酸或硫酸，或具有1-6个碳的、适当的话被氟、氯和/或溴取代的有机羧酸诸如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸或丙酸，或具有C1-4烷基或芳基的磺酸类诸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。特别优选的是盐酸。

    相对于1摩尔通式(VIII)化合物，酸的用量是1-10摩尔，优选1-2摩尔。

    合适的辅助剂是常规的试剂诸如光气、羰基二咪唑或碳酸二乙酯或氯甲酸三氯甲酯。优选羰基二咪唑、碳酸二乙酯和氯甲酸三氯甲酯。

    合适的溶剂是上述的卤代烃类。优选二氯甲烷。

    环化一般在-20℃～100℃、优选-20℃～室温下进行。

    方法[F]按相似于[E]中所述的条件进行。

    酰化反应[G]一般在一种上述醚或卤代烃、优选四氢呋喃或二氯甲烷中在-30℃～50℃、优选-10℃～室温的温度下进行。

    还原反应一般用氢化物在惰性溶剂中或用硼烷、二硼烷或其复合化合物进行。

    还原反应一般可以在水或惰性有机溶剂诸如醇类、醚类或卤代烃类或其混合物中用催化剂诸如阮内镍、钯、钯/动物碳或铂并利用氢，或在惰性溶剂中，适当时在催化剂存在下，用氢化物或硼烷类进行。

    还原反应优选用氢化物诸如复合硼氢化物或氢化铝类化合物以及硼烷类进行。这里特别优选使用硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氢化锂铝、双-(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠或硼烷-四氢呋喃。

    叠氮化物的还原反应或氢化反应[G]用(CH3O)3P和盐酸进行。

    还原反应一般在-50℃～各自溶剂的沸点、优选-20℃～+90℃温度下进行。

    在此，合适的溶剂是在反应条件下不发生变化的所有惰性有机溶剂。它们优选包括醇类诸如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚类诸如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲基醚，或酰胺类诸如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺，或乙酸。也可以使用这些溶剂的混合物。

    羟基保护基一般按照常规方法例如通过在上述惰性溶剂中在催化剂存在下用氢气氢解使苄基醚裂解来除去。

    氨基保护基一般也通过常规方法除去，具体地，Boc优选在二噁烷中用盐酸除去，Fmoc用哌啶除去，而Z用HBr/HOAc或通过氢解除去。

    优选的衍生化反应是氧化还原反应、还原胺化反应、酯基转移反应和用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)或N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)的甲基的卤代反应。下面举例具体说明。

    用于该烷基化反应的合适的溶剂是在反应条件下不发生变化的常规有机溶剂。它们优选包括醚类诸如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或烃类诸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或卤代烃类诸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯，或三乙胺、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用这些溶剂的混合物。优选二氯甲烷、二甲亚砜和二甲基甲酰胺。

    烷基化反应在上述溶剂中在0℃～+150℃、优选在室温～+100℃温度下在常压下进行。

    酰胺化反应和磺酰胺化反应一般在惰性溶剂中在碱和脱水剂存在下进行。

    在此，合适的溶剂是在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂。它们包括卤代烃类诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烯或三氯乙烯，烃类诸如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，硝基甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈或四氢呋喃。也可以使用这些溶剂的混合物。特别优选的是二氯甲烷和四氢呋喃。

    对于酰胺化反应和磺酰胺化反应来说合适的碱是常规的碱性化合物。它们优选包括碱金属和碱土金属氢氧化物诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，碱金属氢化物如氢化钠，或碱金属或碱土金属碳酸盐诸如碳酸钠或钾，或碱金属烷氧化物诸如甲醇钠或钾、乙醇钠或钾或叔丁醇钾，或有机胺类诸如氢氧化苄基三甲基铵、氢氧化四丁铵、吡啶、三乙胺或N-甲基哌啶。

    酰胺化反应和磺酰胺化反应一般在0℃～150℃、优选25℃～40℃温度下进行。

    酰胺化反应和磺酰胺化反应一般在常压下进行。然而，也可以在减压或加压下(如0.5-5巴)进行所述反应。

    当进行酰胺化反应和磺酰胺化反应时，相对于1摩尔各羧酸，碱的用量一般为1-3摩尔，优选1-1.5摩尔。

    合适的脱水剂是碳二亚胺类诸如二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐或羰基化合物诸如羰基二咪唑或1，2-噁唑鎓化合物诸如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-2-磺酸盐或丙烷膦酸酐或氯甲酸异丁基酯或苯并三唑基氧基-三-(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐或氨基磷酸二苯基酯或甲磺酰氯，如果适当的话，在碱诸如三乙胺或N-乙基吗啉或N-甲基哌啶或4-二甲氨基吡啶存在下使用。

    对于水解反应来说，合适的碱是常规的无机碱。它们优选包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物诸如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属碳酸盐诸如碳酸钠或钾或碳酸氢钠。特别优选的是氢氧化钠和氢氧化钾。

    对于水解反应来说合适的溶剂是水或常用于水解反应的有机溶剂。它们优选包括醇类如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，或醚类诸如四氢呋喃或二噁烷，或二甲基甲酰胺或二甲亚砜。特别优选使用醇类如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。也可以使用所述溶剂的混合物。

    水解一般在0℃-+100℃、优选+20℃-+80℃温度下进行。

    一般，水解在常压下进行。然而，也可以在减压或加压(如0.5-5巴)下进行。

    当进行所述水解反应时，相对于1摩尔酯而言，碱的用量一般为1-3mol，优选1-1.5mol。特别优选使用摩尔量的各反应物。

    酯化反应一般用适当的醇在酸、优选硫酸存在下在0℃-150℃、优选50℃-100℃和常压下进行。

    式(IV)和(X)化合物是已知的或可以用常规方法制备。

    式(IX)化合物主要是新的，并且可以例如如上所述制备。

    式(II)化合物在一些情况下是已知的或为新的，可以通过例如适当的胺与氯甲酸三氯乙酯在上述溶剂之一、优选二甲苯中在回流温度下反应来制备。

    式(III)化合物在一些情况下是已知的或是新的，可以通过例如从适当的羧酸开始，使其与氯甲酸异丁酯/丙酮、叠氮化钠/水或与二苯基磷酰叠氮/四氢呋喃或与二甲苯或二氯甲烷在上述一种碱、优选三乙胺存在下在-10℃-室温下反应来制备。

    式(V)和(Va)化合物在一些情况下是已知的或是新的，可以通过从相应的羰基叠氮消除氮和与适当的醇反应或通过相应的酰胺与氯甲酸酯、优选氯甲酸苄酯反应，该反应在一种上述溶剂、优选四氢呋喃或二噁烷中在-10℃-200℃、优选0℃-150℃温度下进行。

    式(VI)和(VII)化合物可以通过上述方法制备。

    式(Ia)化合物是新的，可以通过例如在[A]、[B]、[C]、[D]、[E]或[F]中所述的那样制备。

    式(Ib)、(Ic)、(Id)和(Ie)化合物是新的，可以如上所述那样制备。

    式(VIII)化合物大部分是已知的或是新的，可以通过例如从游离胺(Ia)开始，使之与甘油醛的丙酮化合物在甲醇中在乙酸钠/氰基硼氢化钠存在下或硼氢化钠和甲醇存在下于-20℃-+40℃、优选-10℃-20℃温度和常压下反应来制备。

    通过在Iso-Sensitest琼脂(Oxoid)上用连续稀释试验法测定最小抑制浓度(MICs)。对于每一试验物质，制备许多个琼脂平皿，它们含有递减浓度的活性化合物。用多点接种器(Denley)接种琼脂平皿。对于接种，使用病原生物的过夜培养物，该培养物已预先稀释以使每个接种点含有大约104形成克隆的颗粒。将接种后的琼脂平皿在37℃培养，大约20小时后，读取微生物生长情况。MICs(μg/ml)表示最低的活性化合物浓度，在该浓度时用裸眼看不到生长。MICs(μg/ml)：实施例编号  Staph.   133 Staph.  48N Staph. 25701 Staph.  9TV   E.coli   Neumann  Klebs.    57    USA Psdm. Bonn 10    8    8    8    4    ＞64   ＞64   ＞64 11    8    8    8    4    ＞64   ＞64   ＞64 12    8    8    8    4    ＞64   ＞64   ＞64 13    8    8    8    4    ＞64   ＞64   ＞64 14    4    8    4    2    ＞64   ＞64   ＞64

    对于快速生长的分支杆菌，用Swenson描述的肉汤微稀释方法[参见J.M.Swenson，C.Thomberry，U.A.Silcox，Rapidly growingmycobacteria.Testing of susceptibility to 34 antimicrobial agents by brothmicrodilution.Antimicrobial Agents and Chemotherapy Vol.22，186-192(1982)]进行MIC测定。不同的是用0.1％体积Tween80处理过的脑-心提取物培养基。

    所用的分支杆菌菌株是从DSM(German Collection of Microorganisms，Braunschweig)得到的。它们在加湿室中于37℃培养。

    在2-4天后当不含制备物的对照由于生长呈浑浊时读取MICs。MIC定义为完全抑制肉眼可见的生长的最低制备物浓度。MICs(μg/ml)：包皮垢分支杆菌    微生物    DSM    43061    DSM    43465  实施例编号  10    4    4  11    8    4  12    4    4  13    8    8  异烟肼    4    1  链霉素    4    4

    本发明的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和(Ie)化合物具有广的抗菌谱，特别是抗革兰氏阳性菌、流感嗜血杆菌、厌氧微生物和快速生长的分支杆菌，而具有较低的毒性。这些性质使得它们可用作人体医学和兽医学中的化疗活性化合物。

    本发明化合物对细菌和细菌样微生物例如支原菌属是特别有效的。因此，它们特别适用于预防和化学治疗人体医学和兽医学中的由这类病原生物引起的局部和全身感染。

    本发明包括药物制剂，它们除了含无毒的、惰性的适于药用的赋形剂外，还含有一种或多种本发明化合物或它们由本发明的一种或多种活性化合物组成，本发明还包括这些制剂的生产方法。

    此外，活性化合物也可任选地以微囊包封的形式存在于一种或多种上述赋形剂中。

    治疗活性的化合物应该以总混合物的大约0.1-99.5％重量、优选大约0.5-95％重量的浓度存在于上述药物制剂中。

    除了本发明化合物外，上述药物制剂也可以含有其他药物活性化合物。

    通常，在人体医学和兽医学中都已证明是有利的是，每24小时，如果适当的话以数个分剂量，施用总量为大约0.5至大约500、优选5-100mg/kg体重的本发明活性化合物来实现所希望的结果。分剂量含有本发明的活性化合物的量优选为大约1至大约80、特别是3-30mg/kg体重。

    为了拓宽作用谱和实现活性增加，本发明的化合物也可以与其它抗生素结合。所用的展开剂混合物I    二氯甲烷：甲醇起始化合物

    实施例I

    2-甲基-6-硝基噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮

    将25g(138mmol)6-硝基噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(Helv.Chim.Acta 1976，59，1593)和31ml(207mmol)偶氮二环十一烯(DBU)在800mlDMF中于50℃搅拌1小时。然后滴加碘甲烷(86.7ml，1.38mmol)，并将反应混合物于100℃下搅拌16小时。为了后处理，真空下汽提掉DMF，残留物用二氯甲烷处理，吸滤出不溶物，干燥。收率：21.4g(理论量的79％)1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)：δ9.0(d，H)；8.54(d，H)；3.40(s，3H)。实施例II

    6-氨基-3-甲基噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮

    将1.56g(8mmol)实施例I化合物和450mg Pd-C(10％)在100ml甲醇中于氢气(1atm)下搅拌6小时。滤出催化剂，汽提掉溶剂，干燥残留物。收率：1.2g(理论量的91％)1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)：δ7.50(d，H)；6.98(d，1H)；5.20(bs，1H)；3.3(s，3H)。实施例III

    6-苄氧羰基氨基-3-甲基噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮

    将在300ml THF和40ml饱和NaHCO3溶液中7.1g(42.9mmol)实施例II化合物在0℃用6.7ml(47.19mmol)氯甲酸苄酯滴加处理。1小时后，加入1l水，吸滤出沉淀，用水和石油醚洗涤，干燥。收率：12.4g(理论量的96％)Rf(I，10∶1)＝0.661H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)：δ＝9.95(bs，1H)；8.10(d，1H)；7.80(d，1H)；7.30-7.50(m，5H)；5.18(s，2H)；3.28(s，3H).实施例IV

    6-(N-烯丙基-N-苄氧羰基氨基)-3-甲基噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮

    将0.7g(29mmol)氢化钠(80％在石蜡中)加到8g(26.7mmol)实施例III化合物在300ml DMF中，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后用2.5ml(29mmol)烯丙基溴处理，再在室温下搅拌2小时。将混合物加到800ml水中，用乙醚提取水相，干燥(Na2SO4)，真空下汽提掉溶剂，粗产物用叔丁基乙基醚重结晶。收率：7.42g(理论量的82％)Rf(I，10∶1)＝0.301H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)；δ＝8.10(d，1H)；7.80(d，1H)；7.20-7.45(m，5H)；5.70-5.95(m，1H)；5.00-5.20(m，4H)；4.28(d，2H)；3.30(s，3H)。实施例V

    6-(N-苄氧羰基-N-(2，3-二羟基丙-1-基)氨基)-3-甲基噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮

    用23.6ml四氧化锇溶液(2.5％在水中)处理7.27g(21.4mmol)实施例IV化合物和14.9g(128.2mmol)N-甲基吗啉N-氧化物在400ml丙酮和100ml水中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将溶液冷却至0℃，用240ml NaHSO3溶液(39％)处理，并在室温下再搅拌2小时。用水和饱和氯化钠溶液(1∶1)处理反应混合物，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，干燥(Na2SO4)。真空下汽提掉溶剂后，得到了黄色固状的标题化合物。收率：8.1g(定量)Rf(I，10:1)=0.321H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)：δ＝8.14(d，1H)；7.80(d，1H)；7.10-7.45(m，5H)；5.10(bs，2H)；4.90(d，1H)；4.54(t，1H)；3.40-3.80(m，3H)；3.28(s，3H)。实施例VI

    6-乙酰氨基-2-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶

    将2.85g(20.2mmol)2，6-二氨基噻唑并[5，4-b]吡啶(参见J.Org.Chem.1973，38，4383)在4.3ml乙酐中加热回流2小时。浓缩反应混合物，用1M NaOH溶液碱化。用乙酸乙酯提取混合物，干燥(MgSO4)，真空下汽提掉溶剂。收率：2.71g(理论量的65％)Rf(I，10∶1)＝0.53实施例VII

    6-氨基-2-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶

    将1.33g(5.96mmol)实施例VI化合物在17.3ml浓盐酸中加热回流1小时。为了后处理，真空浓缩反应混合物，用1M NaOH溶液碱化至pH9，用乙酸乙酯提取。合并有机相，干燥(MgSO4)，真空下汽提掉溶剂。收率：0.8g(理论量的81％)Rf(I，10∶1)＝0.58。实施例VIII

    6-异氰酸根合-2-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶盐酸盐

    将1.01g(6.1mmol)实施例VII化合物和810μl(6.71mmol)氯甲酸三氯甲酯在10ml二氯乙烷中加热回流16小时。使混合物冷却至室温，吸滤出产生的沉淀物，用二氯甲烷洗涤，高真空下干燥。收率：1.97g(理论量的77％)。制备实施例实施例1

    5-羟甲基-3-(3-甲基噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基)噁唑烷-2-酮

    将7.75g(20.8mmol)实施例V化合物和5.8g(42mmol)碳酸钾在500ml乙腈中加热回流15小时。为了后处理，将反应混合物倒入水中，用氯化钠饱和水相，用乙酸乙酯提取。合并有机相，干燥(Na2SO4)，真空下汽提掉溶剂，残留物用乙醚结晶。收率：3.14g(理论量的57％)Rf(I，10∶1)＝0.83MS(CI)：m/z＝283(M+NH4+)1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)：δ＝8.20(d，1H)；8.02(d，1H)；5.22(t，1H，OH)；4.75(m，1H)；4.10(t，1H)；3.85(dd，1H)；3.49-3.76(m，2H)；3.30(s，3H)。实施例2

    (5R)-5-丁氧甲基-3-(2-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮

    将29.0mg(0.33mmol)溴化锂和72.0mg(0.33mmol)三丁膦氧化物在10ml二甲苯中的悬浮液在分水器上加热回流1小时。然后在沸热时加入776μl(5.6mmol)三乙胺和782μl(5.6mmol)丁酸缩水甘油酯，接着加入1.27g(5.6mmol)实施例VII化合物，再将混合物于回流下搅拌3小时。冷却至室温，真空下汽提掉溶剂，残留物通过层析纯化(硅胶，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇30∶1)。收率：464g(理论量的25％)Rf(I，10∶1)＝0.9MS(CI)：m/z＝336(M+H)+1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)：δ＝8.33(d，1H)；8.22(d，1H)；4.98(m，1H)；4.35(m，3H)；4.12(dd，1H)；2.80(s，3H)；2.28(t，2H)；1.50(sextet，2H)；0.80(t，3H).实施例3

    (5R)-5-羟甲基-3-(2-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)噁唑烷-2-酮

    将在30ml甲醇中的424mg(1.26mmol)实施例2化合物用35mg(0.1mmol)碳酸铯处理，在室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯处理反应混合物，用饱和NH4Cl溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)，真空下汽提掉溶剂。收率；245g(理论量的73％)Rf(I，30∶1)＝0.43MS(CI)；m/z＝266(M+H)+1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)；δ＝8.33(d，1H)；8.25(d，1H)；5.23(t，1H)；4.75(m，1H)；4.25(t，1H)；4.05(dd，1H)；3.65(m，2H)；2.80(s，3H).实施例4

    5-甲磺酰氧基-3-(3-甲基噻唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基)噁唑烷-2-酮

    将3.0g(113mmol)实施例1化合物和2.7ml(19.2mmol)三乙胺在120ml THF中的溶液于0℃用1.4ml(18.1mmol)甲磺酰氯处理，在0℃搅拌1小时。将反应混合物加入1.2l冰水中，滤出产生的沉淀，用水和石油醚洗涤，在高真空下用P2O5干燥。收率：3.1g(理论量的80％)Rf(I，10∶1)＝0.581H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)：δ＝8.22(d，1H)；8.02(d，1H)；5.05(m，1H)；4.45-4.60(m，2H)；4.23(t，1H)；3.70(dd，1H)；3.30(s，3H)；3.32(s，3H)。

    表1中所示化合物按照相似于实施例4的步骤制备：表1实施例6

    5-叠氮基甲基-3-(3-甲氧基噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基)噁唑烷-2-酮

    将2.95g(8.6mmol)实施例4化合物和0.62g(9.5mmol)叠氮化钠在150ml DMF中的溶液在90℃搅拌3小时。允许混合物冷却至室温，真空下汽提掉DMF，残留物用水和乙酸乙酯处理，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，干燥(Na2SO4)，真空下汽提掉溶液。收率：2.2g(理论量的88％)Rf(I，20∶1)＝0.551H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)；δ＝8.25(d，1H)；8.05(d，1H)；4.92(m，1H)；4.15(t，1H)；3.32(dd，1H)；3.15-3.30(m，2H)；3.30(s，3H)。

    表2中所示化合物按照相似于实施例6步骤制备。表2实施例8

    5-氨甲基-3-(3-甲基噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基)噁唑烷-2-酮将2.15g(7.4mmol)实施例6化合物和200ml Pd-C(10％)在50mlTHF和50ml甲醇中于氢气(1atm)下搅拌1小时。反应结束后，滤出催化剂，汽提掉溶剂，残留物在高真空下干燥。收率：1.96g(定量)Rf(I，5∶1)＝0.17MS(CI)：m/z＝282(M+NH4+)1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)：δ＝8.21(d，1H)；8.06(d，1H)；4.63(m，1H)；4.09(t，1H)；3.90(dd，1H)；3.32(s，3H)；3.30-3.45(bs，2H)。实施例9

    (5S)-5-氨甲基-3-(2-甲基噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮盐酸盐

    在50℃用0.1ml(0.84mmol)亚磷酸三甲酯滴加处理210mg(0.72mmol)实施例7化合物在5ml二甲氧基乙烷(DME)中的溶液，并在50℃搅拌3小时。再加入0.1ml(0.84mmol)亚磷酸三甲基酯，再将反应混合物搅拌0.5小时，用0.4ml(2.5mmol)6N HCl处理，再在60℃搅拌2小时。冷却到室温，用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液处理，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，干燥(MgSO4)，真空下汽提掉溶剂。残留物溶于乙醚中，用过量1M盐酸乙醚处理，吸滤出沉淀物，用乙醚洗涤，干燥。收率：105mg(理论量的49％)1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)：δ＝8.32(d，1H)；8.23(d，1H)；4.97(m，1H)；4.36(t，1H)；4.03(dd，1H)；3.25(m，2H)；2.80(s，3H)。实施例10

    5-乙酰氨基甲基-3-(3-甲基噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基)噁唑烷-2-酮

    在0℃将61μl(0.86mmol)乙酰氯加到150mg(0.57mmol)实施例9化合物和126ml(0.91mmol)三乙胺在10ml二氯甲烷中的溶液中，再在0℃搅拌1小时。将反应混合物加到110ml冰水中，用二氯甲烷提取水相，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，真空下汽提掉溶剂。残留物用少量二氯甲烷结晶。收率：46g(理论量的27％)Rf(I，20∶1)＝0.16MS(CI)：m/z＝324(M+NH4+)1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)：δ＝8.21(bt，1H，1H)；8.15(d，1H)；8.02(d，1H)；4.74(m，1H)；4.15(t，1H)；3.73(dd，1H)；3.33(s，3H)；1.82(s，3H)。

    表3所示化合物按照相似于实施例10的方法步骤制备。

    表3