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1、10申请公布号CN104045643A43申请公布日20140917CN104045643A21申请号201410203516622申请日20140515C07D487/04200601C07D491/14720060171申请人江西师范大学地址330022江西省南昌市紫阳大道99号72发明人王涛唐小丽顾成浩李柔74专利代理机构南昌洪达专利事务所36111代理人刘凌峰54发明名称一种铜催化水相制备吡唑并1,5C喹唑啉骨架化合物的方法57摘要本发明属于有机化学技术领域,具体为一种铜催化水相制备吡唑并1,5C喹唑啉骨架化合物的方法。该类化合物的结构经1HNMR、13CNMR、IR、MS等方法表征并。
2、得以确认。本发明使用邻硝基苯甲醛和原甲酸三乙酯一系列化合物反应制得的1,3偶极喹唑啉偶极子与端基炔在温和条件下于水相中反应,并在DBU为碱的情况下,以五水硫酸铜为催化剂在温度为70的条件下反应生成一系列吡唑并1,5C喹唑啉衍生物。本反应可以高效制得吡唑并1,5C喹唑啉类化合物。本发明方法反应条件温和,操作简便,成本较低,副反应少,反应条件绿色环保,对环境友好,产品纯度高,便于分离提纯,可适合于较大规模的制备,而且由于喹唑啉类化合物骨架具有广普的生物活性,在新药研发中有非常好的应用前景。51INTCL权利要求书1页说明书7页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书7页。
3、10申请公布号CN104045643ACN104045643A1/1页21一种铜催化水相制备吡唑并1,5C喹唑啉骨架化合物的方法,其特征在于使用端基炔1和含喹唑啉骨架的N,N偶极化合物在CUSO45H2O催化下以DBU为碱的作用下70反应得到吡唑并1,5C喹唑啉衍生物本反应以去离子水为溶剂,以廉价易得的CUSO45H2O为催化剂,反应条件绿色环保,以较高的产率得到吡唑并1,5C喹唑啉类化合物2;式1所示端基炔烃化合物,式A所示喹唑啉N,N偶极化合物,式2所示吡唑并1,5C喹唑啉类化合物,TS为对甲基苯磺酰基反应具体条件是(1)喹唑啉N,N偶极子A和端基炔1的反应投料比为12;(2)反应温度为7。
4、0;(3)反应体系所用的催化剂为10MMOLCUSO45H2O;(4)反应体系中碱的用量为2个当量;(5)反应体系中所用的溶剂为去离子水;(6)反应时间为1248小时;(7)其中R1是苯环或者苯环上含有吸电子基团(如BR)或者供电子基团(如OCH3,CH3)或者烷基(如正丁基,正己基,环丙基);R2为H或者OCH3、OCH2O等供电子基团或者CL的吸电子基团。2根据权利要求1所述的一种铜催化水相制备吡唑并1,5C喹唑啉骨架化合物的方法,其特征在于喹唑啉偶极子A和端基炔1的反应投料比为12。3根据权利要求1所述的一种铜催化水相制备吡唑并1,5C喹唑啉骨架化合物的方法,其特征在于反应温度为70。4。
5、根据权利要求1所述的一种铜催化水相制备吡唑并1,5C喹唑啉骨架化合物的方法,其特征在于反应体系所用的催化剂为10MMOLCUSO45H2O。5根据权利要求1所述的一种铜催化水相制备吡唑并1,5C喹唑啉骨架化合物的方法,其特征在于反应体系中碱的用量为2个当量。6根据权利要求1所述的一种铜催化水相制备吡唑并1,5C喹唑啉骨架化合物的方法,其特征在于反应体系中所用的溶剂为去离子水。7根据权利要求1所述的一种铜催化水相制备吡唑并1,5C喹唑啉骨架化合物的方法,其特征在于反应时间为1248小时。8根据权利要求1所述的一种铜催化水相制备吡唑并1,5C喹唑啉骨架化合物的方法,其特征在于其中R1是苯环或者苯环。
6、上含有吸电子基团(如BR)或者供电子基团(如OCH3,CH3)或者烷基(如正丁基,正己基,环丙基);R2为H或者OCH3、OCH2O等供电子基团或者CL的吸电子基团。权利要求书CN104045643A1/7页3一种铜催化水相制备吡唑并1,5C喹唑啉骨架化合物的方法技术领域0001本发明属有机化学技术领域,具体涉及吡唑并1,5C喹唑啉类化合物的制备方法。背景技术0002有机含氮杂环化合物,具有良好的生物活性,广泛存在于自然界,是一类非常重要的化合物。喹唑啉类衍生物由于结构中含有氮原子,故喹唑啉衍生物也表现出一定的含氮杂环化合物的特征。喹唑啉类衍生物因其结构的可变性和高效广谱的生物活性,因此,喹唑。
7、啉类衍生物在农药,医药和农业生产领域具有广泛的应用(高元磊;熊启中;安锐;鲍小平,有机化学2011,15291537)。如具有杀菌,除草,杀虫及抑制等医药活性,具有重要的研究和应用价值。比如杀菌剂氟喹唑A,杀螨剂喹螨醚B,抗癌药物4苯氨基喹唑啉类化合物易瑞沙C等,引起了研究人员的极大兴趣,比如,2007年,FLAVIAVARANO等人研究了新型的AMPA新型受体和红藻氨酸受体拮抗剂吡唑并1,5C喹唑啉环体系的合成和构效关系,得到的喹唑啉化合物绑定到AMPA受体具有良好的亲和性和选择性(VARANO,FCATARZI,DCOLOTTA,VLENZI,OFILACCHIONI,GGALLI,ACO。
8、STAGLI,C,BIOORGANICFOUND2761164实例3将无取代基的喹唑啉N,N偶极化合物A(02MMOL)和10MMOLCUSO45H2O置于25ML的SCHLENK管中,氮气保护于室温下加入对溴苯乙炔(04MMOL)和DBU20EQUIV,反应12小时后,TLC跟踪检测至完全反应,反应结束后将反应液冷却至室温,反应液经过乙酸乙酯萃取(310ML),合并有机相用MGSO4干燥,用旋转蒸发仪减压旋干溶剂后。把反应液浓缩后,柱层析以18(EAPE)展开剂分离得到相应的2(4溴苯基)吡唑并1,5C喹唑啉2C,白色固体,收率79,MP216218OC。00121HNMR400MHZ,CD。
9、CL3PPM910S,1H,806D,J78HZ,1H,796D,J82HZ,1H,789D,J86HZ,2H,771765M,1H,765760M,3H,723S,1H13CNMR100MHZ,CDCL3PPM1677,1548,1403,1398,1392,1324,1321,1309,1299,1288,1283,1282,1233,953HRMSEICALCDFORC16H10BRN3MH3240136,FOUND3241031实例4将6位有CL原子取代基喹唑啉N,N偶极化合物A(02MMOL)和10MMOLCUSO45H2O置于25ML的SCHLENK管中,氮气保护于室温下加入对溴苯。
10、乙炔(04MMOL)和DBU20EQUIV,反应12小时后,TLC跟踪检测至完全反应,反应结束后将反应液冷却至室温,反应液经过乙酸乙酯萃取(310ML),合并有机相用MGSO4干燥,用旋转蒸发仪减压旋干溶剂后。把反应液浓缩后,柱层析以18(EAPE)展开剂分离得到相应的2(4溴苯基)吡唑并1,5C喹唑啉2D,白色固体,收率78,MP145146OC1HNMR400MHZ,CDCL3PPM901S,1H,795D,J76HZ,1H,791S,1H,781D,J88HZ,1H,753D,J88HZ,1H,742749M,3H,713S,说明书CN104045643A5/7页71H13CNMR100。
11、MHZ,DMSOPPM1563,1396,1391,1384,1341,1321,1304,1297,1292,1270,1230,916HRMSEICALCDFORC16H11N3CLMH2800641FOUND2800637实例5将6位有CL取代的喹唑啉N,N偶极化合物A(02MMOL)和10MMOLCUSO45H2O置于25ML的SCHLENK管中,氮气保护于室温下加入1己炔(04MMOL)和DBU20EQUIV,反应12小时后,TLC跟踪检测至完全反应,反应结束后将反应液冷却至室温,反应液经过乙酸乙酯萃取(310ML),合并有机相用MGSO4干燥,用旋转蒸发仪减压旋干溶剂后。把反应液浓。
12、缩后,柱层析以16(EAPE)展开剂分离得到相应的2正丁基9氯吡唑并1,5C喹唑啉2E,白色固体,收率63,MP160162OC。00131HNMR400MHZ,CDCL3PPM888S,1H,782S,1H,773D,J86HZ,1H,750740M,1H,665S,1H,278T,J76HZ,2H,173165M,2H,141131M,2H,089T,J72HZ,3H13CNMR100MHZ,CDCL3PPM1553,1384,1372,1328,1292,1292,1281,1256,1218,948,369,287,234,128HRMSCALCDFORC14H14CLN3MH2600。
13、954,FOUND2600949实例6将6,7位有甲氧基取代喹唑啉N,N偶极化合物A(02MMOL)和10MMOLCUSO45H2O置于25ML的SCHLENK管中,氮气保护于室温下加入苯乙炔(04MMOL)和DBU20EQUIV,反应12小时后,TLC跟踪检测至完全反应,反应结束后将反应液冷却至室温,反应液经过乙酸乙酯萃取(310ML),合并有机相用MGSO4干燥,用旋转蒸发仪减压旋干溶剂后。把反应液浓缩后,柱层析以16(EAPE)展开剂分离得到相应的8,9二甲氧基2苯基吡唑并1,5C喹唑啉2F,白色固体,收率64,MP186188OC。00141HNMR400MHZ,CDCL3PPM902。
14、S,1H,800D,J76HZ,2H,748T,J76HZ,2H,733S1H,729S,4H,405S,3H,400S,3H13CNMR100MHZ,CDCL3PPM1556,1512,1498,1398,1390,1377,1352,1295,1264,1136,1093,1029,933,562,561HRMSEICALCDFORC18H15N3O2MH3061243FOUND3061240说明书CN104045643A6/7页8实例7将6,7位有甲氧基取代的喹唑啉N,N偶极化合物A(02MMOL)和10MMOLCUSO45H2O置于25ML的SCHLENK管中,氮气保护于室温下加入1辛。
15、炔(04MMOL)和DBU20EQUIV,反应12小时后,TLC跟踪检测至完全反应,反应结束后将反应液冷却至室温,反应液经过乙酸乙酯萃取(310ML),合并有机相用MGSO4干燥,用旋转蒸发仪减压旋干溶剂后。把反应液浓缩后,柱层析以16(EAPE)展开剂分离得到相应的2正己基8,9二甲氧基吡唑并1,5C喹唑啉2G,白色固体,收率42,MP111113OC。00151HNMR400MHZ,CDCL3(PPM)897S,1H,737S,1H,729S,1H,666S,1H,406S,3H,404S,3H,288T,J78HZ,2H,187177M,2H,141148M,2H,135138M,4H,。
16、092T,J66HZ,3H13CNMR101MHZ,CDCL3PPM1591,1512,1499,1394,1378,1353,1137,1094,1031,955,563,562,317,294,291,287,226,141HRMSEICALCDFORC18H23N3O2MH3141869,FOUND3141862实例8将6,7位有甲氧基取代的喹唑啉N,N偶极化合物A(02MMOL)和10MMOLCUSO45H2O置于25ML的SCHLENK管中,氮气保护于室温下加入甲氧基苯乙炔(04MMOL)和DBU20EQUIV,反应12小时后,TLC跟踪检测至完全反应,反应结束后将反应液冷却至室温,。
17、反应液经过乙酸乙酯萃取(310ML),合并有机相用MGSO4干燥,用旋转蒸发仪减压旋干溶剂后。把反应液浓缩后,柱层析以16(EAPE)展开剂分离得到相应的2(4甲氧基苯基)8,9二甲氧基吡唑并1,5C喹唑啉2H,白色固体,收率76,MP176178OC。00161HNMR400MHZ,CDCL3PPM902S,1H,794D,J80HZ,2H,733D,J84HZ,2H,702T,J80HZ,3,406S,3H,402S,3H,387S,3H13CNMR101MHZ,CDCL3PPM1609,1556,1513,1499,1399,1379,1353,1279,1249,1143,1137,1。
18、094,1030,932,563,562,554HRMSEICALCDFORC19H17N3O3MH3361348FOUND3361350实例9说明书CN104045643A7/7页9将6,7位有OCH2O基团取代的喹唑啉N,N偶极化合物A(02MMOL)和10MMOLCUSO45H2O置于25ML的SCHLENK管中,氮气保护于室温下加入对甲氧基苯乙炔(04MMOL)和DBU20EQUIV,反应12小时后,TLC跟踪检测至完全反应,反应结束后将反应液冷却至室温,反应液经过乙酸乙酯萃取(310ML),合并有机相用MGSO4干燥,用旋转蒸发仪减压旋干溶剂后。把反应液浓缩后,柱层析以16(EAPE。
19、)展开剂分离得到相应的2(4甲氧基苯基)6,7二氧亚甲基4,5G吡唑并1,5C喹唑啉2I,白色固体,收率81,MP259261OC1HNMR400MHZ,DMSOPPM905S,1H,791D,J80HZ,2H,738S,1H,734S,1H,731S,1H,729S,1H,707S,1H,616S,2H,245S,3H13CNMR100MHZ,CDCL3PPM1549,1489,1473,1393,1382,1368,1355,1286,1284,1256,1143,1063,1011,998,927,289HRMSEICALCDFORC18H13N3O3MH3201035,FOUND3201030。说明书CN104045643A。