低副作用的子宫内避孕器 【发明领域】
本发明涉及一种如权利要求1前序部分所述的子宫内避孕器，具体地涉及一种避孕效果好且副作用显著降低的避孕器。
【发明背景】
子宫内避孕器大体上由一载体和一种可从载体上释放出来的活性成分构成。
载体例如可以是藉由其造型上的凹痕而保持在子宫内的基本上呈刚性的载体，例如T形或V形，或者也可以是固定在子宫底部的宫壁上的易变形线或环。
通常用铜作用为子宫内避孕器中的活性成分。根据所采用的载体，铜可以呈螺旋线卷式或一安装于刚性载体上的环圈，或者可以是多个空心或非空心的构件，这些构件一般由长丝组合在一起以构成一根线式的非刚性组件。例如，后一种形式的子宫内避孕器揭示在本申请人的比利时专利BE-A-901652中。在该公开文献中，子宫内避孕器由多个空心铜构件构成，这些构件被贯穿并端对端对放置而形成一可使针通过的纵向通道，这些构件连接成一非刚性组件，该组件与一具有一用于固定于子宫组织中的装置的长丝成一体，该装置可用针插入。
在采用铜作为活性成分地情况下，目前已经了解暴露在子宫内的铜表面积越大，即每单位时间内释放到子宫内的铜离子数量越多，子宫内避孕器的避孕作用越好。尽管如此，已知铜离子对子宫内膜自身稳定有扰乱作用，特别是对它的血凝固能力有扰乱作用，因此，会在月经期引起出血过多。然而，为了保证子宫内避孕器的避孕作用，这种扰乱作用是可接受的。因此，暴露在子宫内的铜表面积一般不小于250毫米2。采用铜表面积减小为200毫米2的现有T形或V形的子宫内避孕器的试验表明失效率(意外妊娠)为3％，这是不能接受的。
还已知采用得自黄体酮族(孕酮和孕激素)的类固醇作为子宫内活性成分。至今，已将这些物质装在一杆状的硅载体中，或装在一纤维形式的多孔聚合物载体中，可以确定的特点都是提供适合于所需避孕作用的活性成分释放速度。在也属于本申请人的欧洲专利EP-B-0 445 150中揭示了这样一种子宫内避孕器。
用在子宫中用作活性避孕成分的得自黄体酮族的类固醇包括天然的孕酮和孕激素，例如可以是左炔诺孕酮、诺孕酯、孕二烯酮、变异体、安宫黄体酮等。
本技术领域的技术人员都知道这些类固醇都不是具有相同的活性，所以一些成分需要比另一些更高的释放速率。因而，例如当多孔聚合物载体装有天然孕酮时，目前已知的释放速度在50至100微克/天范围中；对于左炔诺孕酮而言，释放速度在20至30微克/天，而对于变异体来说，释放速度不会超过1至5微克/天。
目前，为保证一令人满意的避孕作用所需的类固醇剂量都具有不良副作用，诸如全身反应：情绪变化、头痛、恶心、痤疮、功能性卵巢囊肿，或者局部反应：月经淋漓不净或停经。
最近，已生产出将天然孕酮和铜组合在一起的强力避孕作用的子宫内避孕器。在德国专利DE-A-4 125 575中对此子宫内避孕器已有描述。
在该文献中，可以了解采用了一种子宫内避孕器，其中铜表面积为250毫米2，孕酮释放速度为65微克/每天。这基本上与目前在仅利用一种成份的子宫内避孕器中所采用铜表面积和孕酮释放速度对应。
最后，EP-A-0 117 163揭示了同时采用铜和孕酮，并且与氨基异己酸组合。1983年此文献中提示了已知道一种铜-孕酮-氨基异己酸组合物可以在各组成之间具有协同加强的作用。
1993年DE-A-4 125 575提示了一种铜和孕酮的有限组合物没有不相容或副作用，因为此组合物在各成份都以其正常剂量使用时是有效的。
发明目的
现在我们已惊讶地发现在避孕范围，在铜和孕酮之间存在协同加强作用作用(Synergistic)，此作用达到这样一个程度，这样，一方面保证有极高的避孕功效，另一方面各组成的剂量，即铜和孕酮的剂量可减少为一些值，这样即使不能完全避免副作用，也可使其副作用显著降低。
完全没有或几乎完全没有副作用在避孕领域中是意义特别重大的。一方面可保证子宫内避孕器的有效性，以及这在本发明子宫内避孕器中达到很高的程度，另一方面使用者感觉舒适，而易于接受子宫内避孕器，它的使用只存在微小的缺陷以及尽可能少的干扰。
本发明正是将此发现运用于实践的子宫内避孕器，它是由具有权利要求1特征部分所限定的特征的子宫内避孕器实现的。
在较佳实施例中，本发明的目的还在于提供了一种不仅具有上述优点，而且可保护子宫不受性生活传染的疾病感染的避孕器。
可满足这些目的的本发明较佳实施例构成从属权利要求2至6的主题。
附图描述
从以下结合附图对本发明所做的描述中可以更好地理解本发明，然而这些附图只是为了举例说明本发明的各实施例，其中：
·图1示出了采用一刚性T形载体的本发明子宫内避孕器一个实施例；
·图2示出了采用一刚性V形载体的本发明子宫内避孕器另一个实施例；
·图3示出了本发明本发明子宫内避孕器再一个实施例，由两根安装于具有用于固定到子宫组织中的装置的一长丝上的柔韧性线构成；
·图4示出了本发明子宫内避孕器一个特别较佳的实施例，它是呈单根柔韧线式的。
本发明的详细描述
附图中的不同实施例都示出了本发明子宫内避孕器，包括一载体和一种可释放出所需比例的活剂成分的构件，该活性成分由铜和孕酮的一种类固醇构成。
在图1中，载体是一T形载体11，在水平臂上安装有铜环圈12，在垂直臂上缠绕有可渗透类固醇的聚合物纤维13，它们从孕酮族释放一种类固醇。
在图2中，载体是一V形载体21，在其臂上缠绕有铜丝22，其下端固定到一多孔聚合物纤维23上，该纤维可从孕酮族释放出类固醇。纤维23从载体21的下端悬下来。
这两种类型的载体11和21，虽然都较柔韧，但都具有刚硬形状而可将它们保持在子宫内，并对子宫的运动有一定程度的抵抗能力。为此，它们在本说明书中为便于说明而称为刚性载体。
参见图3，该载体由一长丝31构成，并且具有一用来固定到子宫组织的构件34，并适合于用针插入。两根线35、36固定到长丝31上，这些线分别是如此构成的：对于线35而言，由空心铜件32一个接一个地构成一柔韧的线，对于线36而言，一柔韧多孔聚合纤维33从孕酮族释放出类固醇。
最后，图4示出了本发明的特别较佳实施例，其中与图3所示的一样，载体由一长丝41构成，并且具有一可用针插入的、用于固定到子宫组织上的构件44。固定在此长丝上的依次是：首先在靠近固定构件44的区域中是一串空心铜件42，接着上述空心铜件的是，也就是离固定构件44较远的是一可从孕酮族释放出类固醇的多孔聚合物纤维43，此组件呈单根线形。
这后两种实施例不管其形状如何都可在子宫中自由变形，因此可随子宫运动而不受约束。因此，它们在子宫中有特别好的耐受性。
本发明子宫内避孕器的这些不同实施例采用本发明所推荐数量的铜和类固醇组合物都可实现避孕。
根据本发明，所用的铜表面积限制在100至250毫米2的范围内，根据所采用的类固醇，其释放速度限制到以下值：天然孕酮5至35微克/天左炔诺孕酮2至14微克/天变异体0.1至0.7微克/天
即，一般来说，这些数值在当所述类固醇在子宫内避孕器中用作为活性成分时的常规使用的最小释放速度的10％至70％的范围内。
使用避孕器时，子宫内存在的铜数量的减小可降低该构件对子宫内膜的自身稳定的扰乱作用。铜干扰作用的降低因采用类固醇而更明显，而后者所采用释放速度的减小可防止或至少基本上限制类似于目前所采用的那些释放速度所引起的副作用的副作用。采用本发明的避孕器，由于存在铜和类固醇，而可避免或至少很大程度上减少副作用的发生。
相反地，本发明避孕器的避孕效果是非常高的，这是因为在一年的使用期内测定，失效率约为千分之一。
图2和4所示的实施例(后者是本发明的特别较佳实施例)的优点是铜和来自黄体酮族的类固醇各自具有其特定的作用区域，而可产生本发明所需的协同加强作用。
研究证明在子宫底部区域，铜避孕效果显著。在图2和4所示的实施例中，一旦子宫内避孕器置于子宫中，铜就开始在子宫底部发挥作用(该处是特别有效的)，同时释放类固醇的纤维的长度可以是使它单独在子宫颈处发挥作用。在此区域内，在整个宫腔内继续发挥其避孕作用的同时，从而它的避孕作用和铜一起起到协同加强作用，而且类固醇还在子宫中发挥保护作用而不受性生活传染的疾病感染。
由于其设计为固定到子宫底部的柔韧线形式，所以，图4所示实施例具有上述的所有优点，而且它在子宫中有特别好的耐受性，并且能够永久地将构成它的多个构件保持在正常的位置上。
在测试过程中，采用图4所示的避孕器可获得特别令人满意的效果，其中，暴露的铜表积为200毫米2，所用的类固醇是左炔诺孕酮，由纤维释放类固醇的速度为5至10微克/天。