盐酸普萘洛尔滴丸及其制备方法.pdf

本发明通过应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制成的盐酸普萘洛尔滴丸，可以达到提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高药物稳定性，减少辅料用量，降低生产成本，携带和服用方便的目的。依从性好，特别适合于儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用。

1.  盐酸普萘洛尔滴丸及其制备方法，其特征在于：将1重量份经超微粉碎的盐酸普萘洛尔细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。

2.  权利要求1所述的盐酸普萘洛尔的化学名称为1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐，结构式为，分子式为C₁₆H₂₁NO₂·Hcl，分子量为295.81。

3.  权利要求1所述的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。

4.  权利要求1所述的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。

盐酸普萘洛尔滴丸及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药配制品及其制备方法，具体地说是盐酸普萘洛尔滴丸及其制备方法。
背景技术
盐酸普萘洛尔为非选择性竞争抑制肾上腺素β受体阻滞剂，阻断心脏上的β₁、β₂受体，拮抗交感神经兴奋和儿茶酚胺作用，降低心脏的收缩力与收缩速度，同时抑制血管平滑肌收缩，降低心肌耗氧量，使缺血心肌的氧供需关系在低水平上恢复平衡，可用于治疗心绞痛。
盐酸普萘洛尔可抑制心脏起搏点电位的肾上腺素能兴奋，用于治疗心律失常，也可通过中枢、肾上腺素能神经元阻滞，抑制肾素释放以及心排出量降低等作用，用于治疗高血压。
盐酸普萘洛尔可竞争性拮抗异丙肾上腺素和去甲肾上腺素的作用，阻断β₂受体，降低血浆肾素活性。可致支气管痉挛。抑制胰岛素分泌，使血糖升高，掩盖低血糖症状，延迟低血糖的恢复。
盐酸普萘洛尔有明显的抗血小板聚集作用，与它的膜稳定作用及抑制血小板膜Ca²⁺转运有关。
盐酸普萘洛尔口服后胃肠道吸收较完全，广泛地在肝内代谢，生物利用度约为30％，给药后1～1.5小时达血药浓度峰值，消除半衰期为2～3小时，血浆蛋白结合率为90％～95％。个体血药浓度存在明显差异，表观分布容积为3.9±6L/kg。经肾脏排泄，主要为代谢物，小部分(＜1％)为母药。不能经透析排出。
目前上市销售的口服制剂为片剂，临床作为二级预防，降低心肌梗死死亡率，单独或与其它抗高血压药合用治疗高血压、治疗劳力型心绞痛，控制室上性快速心律失常、室性心律失常，特别是与儿茶酚胺有关或洋地黄引起的心律失常。可用于洋地黄疗效不佳的房扑、房颤心室率的控制，也可用于顽固性期前收缩，改善患者的症状，减低肥厚型心肌病流出道压差，减轻心绞痛、心悸与昏厥等症状，配合α受体阻滞剂用于嗜铬细胞瘤病人控制心动过速，用于控制甲状腺机能亢进症的心率过快，也可用于治疗甲状腺危象。
盐酸普萘洛尔味微甜后苦，在水中溶解，但其片剂崩解时间长，溶出度和溶出速率低，吸收差，生物利用度低，辅料用量比例大，儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差，影响了盐酸普萘洛尔治疗作用的发挥。
本发明就是通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成盐酸普萘洛尔滴丸剂，从而克服盐酸普萘洛尔片的以上缺陷，使盐酸普萘洛尔的治疗作用得以充分发挥。
发明内容
通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成的盐酸普萘洛尔滴丸不仅具有崩解溶散快，溶出度和溶出速率提高，质量稳定，药丸体积小，携带和服用方便，起效迅速，依从性好，特别适合儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用的特点，而且还具有生产条件和生产设备简单，生产成本低，与片剂相比辅料用量减少的优点，充分体现了新药研究开发以人为本的精神。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：将1重量份经超微粉碎的盐酸普萘洛尔细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
本发明中盐酸普萘洛尔的化学名称为1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐，结构式为分子式为C₁₆H₂₁NO₂·Hcl，分子量为295.81。
本发明中的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
本发明中的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
下面经过检测对照说明本发明的有益效果
一、检测指标及方法
1.崩解(溶散)时限：照崩解时限检查法(中国药典2000年版二部附录XA)检查。
2.溶出速率：取样品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第一法)，以盐酸(1→100)1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经10、20、30、40分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在290nm的波长处测定吸收度，按C₁₆H₂₁NO₂·HCl的吸收系数(E_1cm^1％)为207计算溶出量。
二、市售盐酸普萘洛尔片检测结果
1.崩解时间：32分钟
2.溶出速率：
时间(分钟)        10        20          30          40
溶出度(％)        49.5      83.6        95.3        96.4
三、实例1样品检测结果
1.溶散时间：2分钟
2.溶出速率：
时间(分钟)        10          20          30          40
溶出度(％)        68.7        98.9        99.2        99.0
四、实例2样品检测结果
1.溶散时间：2分钟
2.溶出速率：
时间(分钟)        10        20        30        40
溶出度(％)        73.4      98.6      97.3      98.4
五、实例3样品检测结果
1.溶散时间：2分钟
2.溶出速率：
时间(分钟)        10          20          30         40
溶出度(％)        62.3        99.7        100.0      100.7
六、实例4样品检测结果
1.溶散时间：3分钟
2.溶出速率：
时间(分钟)        10        20         30        40
溶出度(％)        78.4      100.5      98.6      99.7
七、实例5样品检测结果
1.溶散时间：4分钟
2.溶出速率：
时间(分钟)        10        20         30        40
溶出度(％)        63.4      96.5       99.8      99.2
八、实例6样品检测结果
1.溶散时间：5分钟
2.溶出速率
时间(分钟)        10        20         30        40
溶出度(％)        67.8      98.2       99.0      97.3
具体实施方式
一、实例1
处方：
        盐酸普萘洛尔            5g
        聚乙二醇6000            15g
        制成                    1000粒
制法：取经超微粉碎过200目筛的盐酸普萘洛尔细粉加入至熔融的聚乙二醇6000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
二、实例2
处方：
        盐酸普萘洛尔            5g
        聚乙二醇4000            15g
        制成                    1000粒
制法：取经超微粉碎过200目筛的盐酸普萘洛尔细粉加入至熔融的聚乙二醇4000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
三、实例3
处方：
        盐酸普萘洛尔           5g
        聚乙二醇6000           5g
        聚乙二醇4000           10g
        制成                   1000粒
制法：取经超微粉碎过200目筛地盐酸普萘洛尔细粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
四、实例4
处方：
        盐酸普萘洛尔           5g
        单硬脂酸甘油酯         15g
        制成                   1000粒
制法：取经超微粉碎过200目筛的盐酸普萘洛尔细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
五、实例5
处方：
        盐酸普萘洛尔           5g
        聚乙二醇6000           10g
        泊洛沙姆               5g
        制成                   1000粒
制法：取经超微粉碎过200目筛的盐酸普萘洛尔细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
六、实例6
处方：
        盐酸普萘洛尔            5g
        单硬脂酸甘油酯          15g
        泊洛沙姆                1g
        制成                    1000粒
制法：取盐酸普萘洛尔和泊洛沙姆经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。