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1、10申请公布号CN104136008A43申请公布日20141105CN104136008A21申请号201380011584622申请日2013022512157546820120229EPA61K9/107200601A61K31/56200601A61K47/14200601A61K9/00200601A61P25/0020060171申请人贝朗医疗有限公司地址德国梅尔松根72发明人伊洛纳卡斯帕沃尔克克吕格多里斯勒特莱因马丁沃尔夫尤尔根施密特74专利代理机构深圳中一专利商标事务所44237代理人寇闯54发明名称含激素的乳液57摘要本发明涉及一种用于胃肠外给予的含激素的水包油乳液，该乳液包。
2、含A孕激素和/或雌激素，和B鱼油甘油三酯，其中所述鱼油甘油三酯由脂肪酸酯化的甘油组成，其中所述脂肪酸包含二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA，且它们占所述脂肪酸的重量比为至少45。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014082886PCT国际申请的申请数据PCT/EP2013/0536862013022587PCT国际申请的公布数据WO2013/127728EN2013090651INTCL权利要求书2页说明书25页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书25页附图1页10申请公布号CN104136008ACN104136008A1/2页2。
3、1一种用于胃肠外给予的含激素的水包油乳液，所述乳液包含A孕激素和/或雌激素，和B鱼油甘油三酯，其中所述鱼油甘油三酯由脂肪酸酯化的甘油组成，其中所述脂肪酸包含二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA，且它们占所述脂肪酸的重量比为至少45。2根据权利要求1所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述乳液还包含中链甘油三酯MCT。3根据权利要求1或2所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述鱼油甘油三酯的含量为至少25WT，优选至少35WT，更优选为至少50WT，特别优选为至少75WT，且特别至少85WT，每种情况都基于油组分的总重量计。4根据前述权利要求中一项或多项所述的含激素的水包油乳液，其特征在。
4、于，所述乳液包含中链甘油三酯，且含量基于油组分的总重量计，为5至75WT，优选为10至55WT，且特别优选为15至45WT。5根据前述权利要求中一项或多项所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述乳液包含孕激素和雌激素,优选两者重量比为21至5001，更优选为21至2001。6根据前述权利要求中一项或多项所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述乳液包含鱼油甘油三酯和中链甘油三酯，且所述鱼油甘油三酯与中链甘油三酯的重量比为11至91。7根据前述权利要求中一项或多项所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述乳液包含雌二醇和/或孕酮。8根据前述权利要求中一项或多项所述的含激素的水包油乳液，其特征在。
5、于，所述乳液含有孕酮，且含量为015至12G/L，和/或所述乳液包含雌二醇，且含量为0015G/L至15G/L。9根据前述权利要求中一项或多项所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述鱼油甘油三酯由脂肪酸酯化的甘油组成，其中3脂肪酸的总量，基于酯化的脂肪酸的总量计算，为至少50WT，优选为至少55WT，更优选为至少60WT，且最优选为至少65WT。10根据前述权利要求中一项或多项所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述乳液包含选自以下的乳化剂蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、来源于海洋甲壳类动物的磷脂及其混合物。11根据前述权利要求中一项或多项所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述乳液包含具有3脂。
6、肪酸部分的磷脂，优选包含得自磷虾磷虾目的磷脂。12根据前述权利要求中一项或多项所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述水包油乳液包含A孕酮和/或雌二醇，所述孕酮的含量为10至20G/L，所述雌二醇的含量为005G/L至10G/L；B基于水包油乳液计算，100至300G/L的油组分，所述油组分包含I至少50WT的鱼油甘油三酯，其中所述鱼油甘油三酯由被脂肪酸酯化的甘油组成，其中所述脂肪酸包含二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA，且它们占脂肪酸的重量比例为至少45，且优选3脂肪酸的总量占脂肪酸的重量比例为至少50，和权利要求书CN104136008A2/2页3II基于油组分的总重量计的10至5。
7、0WT的MCT；C4至20G/L的磷脂，和D10至50G/L的甘油。13一种药物组合物，所述药物组合物包含根据前述权利要求中一项或多项所述的水包油乳液或者由所述水包油乳液组成。14根据权利要求13所述的药物组合物用于治疗或预防中风和/或外伤之后的神经损伤的用途。15根据权利要求13所述的药物组合物用于治疗或预防脑震荡后的神经损伤的用途，或用于治疗或预防外伤事件的用途。权利要求书CN104136008A1/25页4含激素的乳液技术领域0001本发明涉及用于胃肠外给予的含有激素的水包油乳液，该乳液包含孕激素和/或雌激素；和鱼油甘油三酯以及包含所述水包油乳液的药物组合物或由该水包油乳液组成的药物组合。
8、物。该药物组合物具体用于治疗或预防中风和/或外伤之后的神经损伤，和/或用于治疗或预防脑震荡和/或中枢神经系统的外伤性损伤后的神经损伤。背景技术0002创伤性脑损伤TBI为一种外部机械力引起的大脑非变性的，非先天的损害，该损害可能导致永久的或临时的认知损伤，物理和心理功能损伤同时伴有知觉的下降或状态改变。作为TBI的结果，一些患者在执行日常生活活动中需要长期的或终身的帮助。0003尽管TBI引起的问题存在坏处，但当前经批准的药物都不能有效改善TBI引起的死亡率或TBI导致的后果。然而，最近的两次临床试验已证明使用甾类激素孕酮成功治疗了TBIXIAO等,2008,CRITCARE,12R61；WR。
9、IGHT等ANNEMERGMED2007,49391402两起研究都表明孕酮是安全并且在TBI患者中能被很好地耐受，并且向TBI患者给予孕酮导致死亡率下降。此外，专利申请WO2006/102644、WO2006102596、WO2008/039898、US2011/0262494和US2011/0262495概述了通过胃肠外给予孕激素来治疗TBI的方法。0004进一步，ALKAYED等人于STROKE31,1612003中描述了皮下给予雌激素和孕酮对于中风患者症状的正面影响。0005中风，也称为脑血管意外CVA，为脑供血紊乱导致的脑功能快速损失。该情况可由堵塞血栓形成、动脉栓塞或出血渗血引起的。
10、局部缺血缺少血液流动引起。结果，脑部受影响的区域不能发挥作用，这可能导致身体一侧的一个或多个肢体不能移动，不能理解语言或不能用语言表达，或者不能看到视野中的一侧。0006中风为一种医疗紧急情况，并可引起永久的神经损伤，并发症和死亡。这是美国和欧洲的成年残疾的主要原因，以及全世界成年残疾的第二主要原因。导致中风的风险因素包括年纪大、高血压血压高、以前患过中风或瞬时局部缺血疾病发作TIA、糖尿病、高胆固醇、吸烟和心房纤颤。高血压是中风的最重要的可改变的风险因素。0007给予孕激素例如孕酮PROGESTERONE和/或雌激素例如雌二醇的最有效途径是经胃肠外给予，例如静脉注射给予。然而，孕酮和/或雌二。
11、醇分子具有疏水性，因此它们在水中溶解性低，产生了配方上的限制。水溶液制得的配方不能向患者输送有效治疗剂量的孕酮。然而，孕酮和/或雌二醇是足够亲脂的，以使得能在疏水溶剂中获得其治疗有效浓度，该溶剂例如基于甘油三酯的溶剂。0008经静脉输注水包油乳液来输送疏水药物是本领域已知的。在WRIGHT等，ANNEMERGMED2007,49391402中使用了一种2组分系统，其中首先将孕酮溶解于醇溶液中第一组分，然后将该孕酮的醇溶液注射至市场上购得的脂乳液20FRESENIUSKABI,瑞典中第二组分，并手动混合例如通过摇动，不久后静脉给予该醇溶液/乳液混合物。该制备方法有多种不利之处说明书CN10413。
12、6008A2/25页50009首先，向TBI患者给予醇溶液是不理想的。第二，在用醇辅助溶解孕酮和/或雌二醇时，低强度的剪切手动混合不能使所有孕酮/雌二醇都进入油相中。因此，此种乳液仅能使得有限量的孕酮或雌二醇乳液化，因此必须给予大量的脂质以达到所需的血清孕酮和/或雌激素水平。然而，向患者给予大量的乳液，和/或大量的脂质可能有严重的后果，例如导致血脂过多或浮肿。结果是，该患者接受了不需要的脂质和/或液体负荷，因此处于不利反应的风险中。0010此外，不溶解的孕激素和/或雌激素对于水相中的结晶作用，以及后续的氧化敏感，因此这不仅提高了组合物中聚集的颗粒物质的含量，而且导致了较多的有效成分的退化。的确。
13、，已经显示出，当将孕酮的醇溶液注射至市售的脂质溶液组合物中例如20时，一部分的激素以结晶形式出现而不是溶解于乳液中。已有报告表明该不溶解的孕酮将吸附于输送袋和给料导管的表面。并非所有的孕酮都进入该2组分乳液的油相中，这导致到达最终组合物中的孕酮的浓度不确定，且该激素的生物效能不确定。0011最后，由于稳定性的问题，2组分系统的孕酮脂质混合物必须仅在给药之前数小时内制备即，在使用前数小时内将第一组分加入至第二组分并混合，因为所得混合物不能于室温下储藏。根据需要制备这些混合物既费时，同时对医生也不方便，且特别是在治疗TBI情况下不能令人满意，其中提高治疗效果对于患者是很重要的。0012用于制备含激。
14、素的乳液的其他替代方法中，可在制备脂质乳液过程中直接将激素加入至油中WO2004/110402。0013CN101152186描述了在制备注射用孕酮配方中使用表面活性剂SOLUTOLS15或POLOXAMER188的情况。当使用这些表面活性剂时可能实现高的孕酮溶解性，但静脉给予高浓度的这些表面活性剂与不受欢迎的副作用相关，这些副作用包括中等程度的组织胺释放、风疹和过敏性反应瘙痒症、红斑。0014现有技术中已知的增加孕酮和/或雌二醇在脂质乳液中溶解性的一个方法是使用有机溶剂。孕酮可高度溶解于苯甲酸或其衍生物中。例如，JP60258110描述了使用苯甲酸苄酯来增加孕酮在脂质溶液中的溶解度的情况。然。
15、而，苄醇和苯甲酸苄酯通常是有毒的，并已知会引起过敏，因此将它们包含于胃肠外给予的组合物中被认为是很危险的。0015不考虑与乳液的可溶性和稳定性相关的问题，还存在提高该激素在治疗或预防神经损伤中的效用的问题。0016有人惊讶地发现，与现有技术相关的问题可通过胃肠外给予含有激素的水包油乳液来解决，该乳液包含孕激素和/或雌激素；和富含3脂肪酸的鱼油和/或含有一种或多种3脂肪酸部分的磷脂。0017定义0018本文使用的术语“油”可与“脂质”和“脂肪”完全互换，并指在体温时例如约37为液态的亲脂的高沸点化合物，并且在注射配方中为药学上可接受的。本发明的油包括甘油酯、部分甘油酯、脂肪酸残基和非甘油酯及其混。
16、合物。除非另有说明，否则磷脂不包含于本文使用的术语“油“中。0019本文使用的术语“水包油乳液“是指其中液态油以小液滴形式离散相分散于水介质连续相中的胶体分散体系。0020本文使用的术语“磷脂“是指具有一个或两个脂肪酸和一个磷酸根基团的甘油说明书CN104136008A3/25页6酯。除了甘油衍生的磷脂，本文使用的术语“磷脂”还包括鞘磷脂。0021本文使用的术语“水介质”是指含水液体。0022除非明确以单数形式指明，否则本文使用的非限定数量形式的所指表示单数和复数两种形式。0023此处所使用的短语“治疗有效量“是指该药物给予量能对有需要的受试者提供具体的药理学反应。应注意，虽然药物的治疗有效量。
17、或治疗水平在治疗本文描述的病症/疾病中不总是有效的，但此种剂量仍被本领域技术人员认为是治疗有效量。为方便起见，示例性的剂量、药物输送量、治疗有效量和治疗水平下文将参考成人受试者提供。如需治疗特定的受试者和/或病症/疾病，本领域技术人员可按照标准操作规程调整该用量。0024除非另有说明，否则本文使用的术语“每体积的重量百分比“或“WT/VOL“是指每100ML的组合物中含有的以G计的组分质量。除非另有说明，否则本文使因为的术语“每重量的质量百分比“或“WT/WT“是指组合物中的以质量的百分比含有的组分的质量。0025本文使用“PCS“或“光子相关光谱学“是指根据USP，章，方法I描述的方法，使用。
18、ZETASIZER1000HSAMALVERNINSTRUMENTS测量的PCS。0026本文使用的D0,5基于体积的平均直径是指，根据USP粒径的光衍射测量描述的方法，使用MASTERSIZER2000用HYDROS分布单位MALVERNINSTRUMENTS测量的D0,5。0027本文使用的“电动电位ZETAPOTENTIAL“是指使用ZETASIZER1000HASMALVERNINSTRUMENTS测量的胶体系统中的电动电位。0028本文使用的术语“没有结晶固体“是指本发明的乳液符合注射液体中粒径PARTICULATESIZE和计数的标准USP788，方法2显微粒子计数测试。发明内容0。
19、029本发明的第一实施方案为一种用于胃肠外给予的含有激素的水包油乳液，该乳液包含0030A孕激素和/或雌激素和0031B鱼油甘油三酯，其中该鱼油甘油三酯有被脂肪酸酯化的甘油组成，其中该脂肪酸包含共占该脂肪酸重量的至少45的二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA。0032本发明的水包油乳液包含油相和水相。0033本发明的水包油乳液包含孕激素和/或雌激素作为活性药物成分API。0034本文所使用的，“孕激素”包括天然孕激素和合成孕激素。通常，孕激素具有通式I，其中X1和X2独立地选自COCH3,OCOC5H11,OH,乙炔基,OCOCH3,H,CH2CN；其中X3选自H,CH3,和CL；其中X4。
20、选自H,OH,或CH3,且其中X5选自CH3和CH2CH3。孕激素可包含具有一个或多个双键的环形结构，例如碳3和4之间、4和5之间、5和6之间、6和7之间，5和10之间、10和9之间，和/或15和16之间的双键。0035式I0036说明书CN104136008A4/25页70037该孕激素包括，例如，孕酮的衍生物，例如5二氢孕酮、6脱氢反孕酮6DEHYDRORETROPROGESTERONE、羟基孕酮己酸酯、左炔诺孕酮、炔诺酮、炔诺酮醋酸酯、异炔诺酮、甲基炔诺酮、甲羟孕酮、氯地孕酮和甲地孕酮。“孕激素”也包括，但不限于孕酮的17OH酯的修饰，以及在孕酮上引入6甲基、6甲基、6烯基、和6氯取代基。
21、的产物，和/或19去甲孕酮19NORPROGESTERONES。此外，合成的孕激素的非限制性实例包括，炔诺酮、甲基炔诺酮、左炔诺孕酮、乙炔基雌二醇；、孕二烯酮、醋酸甲羟孕酮、普美孕酮醋酸酯、利奈孕酮和地诺孕素。0038在一个实施方案中，该孕激素选自孕酮、异炔诺酮、醋酸炔诺酮、甲羟孕酮17醋酸酯、左炔诺孕酮、地屈孕酮、己酸羟孕酮、炔诺酮、孕二烯酮、醋酸诺美孕酮、普美孕酮、地诺孕素、氯地孕酮、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮和/或其混合物。0039在具体实施例中，该孕激素选自5二氢孕酮、甲羟孕酮、地屈孕酮和孕酮和/或其混合物。0040在另一具体实施例中，该孕激素选自孕烯诺龙PREGNELONONE、孕酮、甲。
22、羟孕酮和它们药学上可接受的衍生物。0041在具体实施例中，该孕激素为孕酮。本文使用的术语“孕酮”是指孕激素家族中的一员，该孕激素家族的成员具有下式II的结构0042式II0043说明书CN104136008A5/25页80044孕酮也被称为D4孕烯3,20二酮；DELTA4孕烯3,20二酮；或孕甾4烯3,20二酮PREGN4ENE3,20DIONE。在非常具体的实施例中，该孕酮为微小粒子化的。PROQUINA墨西哥为微小粒子化的孕酮的一个供应商。0045适用于本发明的用途的孕激素例如，任何孕激素，包括孕酮可为药学可接受的盐的形式。0046本发明的水包油乳液可包含孕激素的量为至少01G/L，优选。
23、至少015G/L，更优选在015G/L至120G/L的范围，进一步优选08G/L至40G/L，尤其是10G/L至25G/L的范围。0047在一优选的实施例中，该水包油乳液包含孕酮的量为015G/L至12G/L。0048本发明的水包油乳液可包含的孕激素如孕酮的量为至少03G/L，至少05G/L，至少1G/L。根据任一个这样的实施例，该乳液可包含的孕激素如孕酮的量小于或等于30G/L，小于或等于25G/L，或小于或等于20G/L。在特定的实施例中，本发明的水包油乳液含有约10G/L至20G/L的孕酮，特别是约15G/L的孕酮。0049根据本发明的另一可选实施方案，该水包油乳液包含一种或多种雌激素。。
24、0050在优选的实施方案中，该乳液包含雌三醇1,3,510雌三烯ESTRATRIENE3,16,17三醇，该化合物以下式III表示0051式III00520053在其他实施例中，该乳液包含雌二醇1,3,510雌三烯3,17二醇，其通过下式IV表示0054式IV0055说明书CN104136008A6/25页90056在其他实施例中，该乳液包含雌酮，其通过下式V表示0057式V00580059根据本发明的优选实施例，该水包油乳液包含选自以下的雌激素雌二醇、雌酮、雌三醇ESTTRIOL及其衍生物以及上述物质的混合物。0060特别优选的是雌二醇。0061在该水包油乳液中存在的雌激素的量优选为0015。
25、G/L至5G/L，更优选为0015G/L至15G/L，且最优选为005G/L至03G/L克每升，基于乳液计算。0062在优选的实施例中，该乳液包含的雌二醇的量为0015G/L至15G/L，优选为005G/L至10G/L,更优选为008G/L至05G/L，特别是01G/L至03G/L。0063根据本发明的另一实施例，该水包油乳液包含孕激素和雌激素的组合。该乳液中孕激素与雌激素的重量比可为21至5001，优选为21至2001，进一步优选为51至501，更优选为101至201。0064优选地，该水包油乳液包含雌二醇和/或孕酮。0065本发明的一个实施方案与雌酮与孕烯诺龙PREGNELONONE和/或。
26、孕酮的组合有关，另一实施方案与雌三醇与孕烯诺龙和/或孕酮的组合有关。或者，尤其优选的实施方案与雌二醇和/或孕烯诺龙和/或孕酮，特别是孕酮有关。在两种可选方案中，可另外包含甲羟孕酮，或者可以用甲羟孕酮替代孕烯诺龙和/或孕酮。因此，根据本发明可将多于两种的激素组合起来。0066为了使水包油乳液更好的给药，如有必要，可以对乳液母液使用合适量的水稀释，优选使用最高四倍量的水。0067该水包油乳液的油相包含鱼油甘油三酯，其中该鱼油甘油三酯由被脂肪酸酯化的甘油组成，其中该脂肪酸包含二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA，且它们占该脂肪酸的比例为至少45重量，且优选3脂肪酸的总量占该脂肪酸的比例为至少50。
27、重量WT，更优选为至少55WT，更优选为至少60WT，且最优选为至少65WT。0068在欧洲药典EP中，有两个专题即，EP1352，其题目为“3酸甘油三酯”，和EP1912，其题目为“富含3酸的鱼油”是关于可被接受用于胃肠外乳液的鱼油说明书CN104136008A7/25页10EP1352,EP1912,2008。专题EP1352与EP1912实质上的区别在于其组成，且EP1352中对于生物活性的N3FA的需求比EP1912中的高EP1352EPADHA45；总N3FA60对比EP1912EPA13；DHA9；总N3FA28。EP1912中N3FA的水平与自然界存在的那些一致。通过比较，EP1。
28、352中，N3FA浓度实际上更高，且能通过富集程序例如分子蒸馏获得，由此去除了存在的一些不需要的脂肪酸，例如，十四酸、棕榈酸和硬脂酸。这种情况下，存在的所有脂肪酸的浓度，特别是3脂肪酸的浓度相应地提高了。在示例性实施例中，鱼油甘油三酯包括3脂肪酸的量，基于该鱼油甘油三酯的脂肪酸的总重量计,为至少60，优选至少65重量。该鱼油甘油三酯含有的二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA的总量为至少45，优选为至少50重量，基于鱼油甘油三酯的脂肪酸的总重量计。例如，本文讨论的脂肪酸和3脂肪酸例如，EPA和DHA是指，根据EP1352所述的鱼油甘油三酯中这些酸的组成部分。例如，本文的该脂肪酸和3脂肪酸例如。
29、，EPA和DHA存在于鱼油甘油三酯中时以其酯化形式存在。0069本发明中的鱼油甘油三酯包含的3脂肪酸由以下组成基于总的3脂肪酸重量计，30或更多的二十碳五烯酸，30或更少的二十二碳六烯酸，和约40或更少的二十二碳五烯酸。0070该鱼油甘油三酯可包含至少一种6脂肪酸，例如，多种6脂肪酸。该至少一种6脂肪酸可包含，例如，花生四烯酸或AA204N6，亚油酸或LA182N6，亚麻酸或ALA183N6或其组合形式。例如，该至少一种6脂肪酸的总含量可为从约01至约10，或从约02至约09,或约03至约08,或约04至约07,或约05至约06，基于被甘油酯化以形成鱼油甘油三酯的脂肪酸的重量计算。00713脂。
30、肪酸N3FA的含量测定可通过欧洲药典“富含3酸的鱼油”描述的方法进行。N3FA的含量可来自于任何单独N3FA，或其组合。在一个示例性实施例中，该组合物可包含EPA、DHA、DPA或其组合，例如，EPA、DHA和DPA中每一种的组合。二十碳五烯酸EPA的个体用药量，例如总的每日用药量可变化，从0至300MG/KG的该配方之间变化，例如50至250MG/KG，例如，100至200MG/KG，基于体重计算。二十二碳六烯酸DHA的个体用药量，例如总的每日用药量可变化，从0至300MG/KG的该配方之间变化，例如50至250MG/KG，例如，100至200MG/KG，基于体重计算。二十二碳五烯酸DPA的。
31、个体用药量，例如总的每日用药量可变化，从0至300MG/KG的该配方之间变化，例如50至250MG/KG，例如，100至200MG/KG，基于体重计算。例如，EPA、DHA和/或DPA可以能对生命必要器官提供神经保护的量存在。0072鱼油甘油三酯的可能含量为至少25WT，优选至少35WT，更优选为至少50WT，特别优选为至少75WT，且特别是至少85WT，每种情况都基于油组分的总重量计。0073在优选的实施例中，鱼油甘油三酯的含量为55至95WT，更优选为60至92WT，特别是70至90WT，基于油组分的总重量计算。0074根据本发明的优选实施例，该水包油乳液另外包含中链甘油三酯MCT。007。
32、5该乳液的油组分的示例性第二组分可包含至少一种中链甘油三酯MCT，例如多种MCT。例如，该至少一种MCT可能的含量为约10至约69，或约10至约40,或约10至约30,或约10至约20,或约10至约15，或约20至约60,或约30说明书CN104136008A108/25页11至约50，或约40至约45，基于该乳液的油组分的总重量计算。例如，通过使用MCT的示例性范围，输送至人体的酯化的3脂肪酸的量可以增加。例如，通过使用示例性的MCT范围，输送至人体的酯化的3脂肪酸的量可以通过使用相对较少量的MCT来增加，同时仍然能实现该乳液的有益的代谢清除作用和该乳液的物理化学的稳定特性。0076例如，该。
33、MCT可包含饱和的中链脂肪酸，例如，多种饱和中链脂肪酸。在示例性实施例中，该MCT为具有6至12个碳原子的脂肪酸的甘油三酯。该MCT可来自于植物，例如蔬菜，例如多种植物。该MCT可包含辛酸例如，含量占MCT的重量的约50至约80，8碳饱和FA80。该MCT可包含癸酸例如，含量占MCT的重量的约20至约50，10碳饱和FA100。例如，中链甘油三酯可包含辛酸和癸酸的甘油三酯，其含量为该中链甘油三酯的重量的至少90。本公开中对于MCT的描述，例如，可满足EP专题0868，标题为“甘油三酯，中链”中等饱和甘油三酯TRIGLYCERIDASATURATEMEDIAEP0868,2008的要求。0077。
34、本文描述的水包油乳液组合物的油可另外包含中链甘油三酯。“中链甘油三酯”MCT为另一类的甘油三酯油，该甘油三酯油可为天然来源的或者为合成的。MCT由长度上6至14个碳的脂肪酸形成，优选6至12个碳，特别优选为8至10个碳的脂肪酸形成。与水包油乳液同时给予的中链甘油三酯MCT主要用作能量源。MCT是市场上可买到的，例如以MIGLYOL812SASOLGMBH德国，或者CRODAMOLGTCCPNCRODAINC，新泽西购得。0078根据本发明的一个优选实施例，该乳液包含MCT，该MCT由被脂肪酸酯化的甘油组成，该甘油包含至少50WT的以下脂肪酸该脂肪酸选自具有7、9和11个碳原子的脂肪酸。0079。
35、MCT与上述的鱼油甘油三酯的组合对于本发明的水包油乳液是有利的。0080根据本发明的优选实施例，该水包油乳液包含中链甘油三酯，且含量基于油组分的总重量计算为，5至75WT，优选为10至55WT，且特别优选为15至45WT。0081在本发明的优选实施方案中，该水包油乳液包含该鱼油甘油三酯和中链甘油三酯，两者重量比为11至91，更优选为151至81，特别优选为21至71。0082在特别优选的实施例中，鱼油甘油三酯和MCT在油相中的量至少为90WT，优选为至少95WT，更优选为至少98WT，特别优选为至少99WT，基于油组分的总重量计算。0083该油组分还可包含其他油类，这些其他油类优选具有低于30。
36、的熔点，更具体地优选低于20的熔点，且包括低于10的情况。0084优选地，该油组分包含至少75WT的甘油三酯，或至少85WT的甘油三酯，基于油组分的总重量计算。在具体的实施例中，该油组分包含至少90WT的甘油三酯，或者至少95WT的甘油三酯。0085在进一步具体的实施例中，该油相还包含“长链甘油三酯”LCT。0086在特定实施例中，该油可包括植物油。“植物油”是指来源于植物种子或核果的油。植物油通常为“长链甘油三酯”LCT，其通过三份脂肪酸通常长度为14至22个碳，且具有不同数量和定位的不饱和键，这些取决于油的来源与甘油上的三羟基基团形成酯键来形成。在特定实施例中，使用高纯级也称为“超精炼的”。
37、的植物油来确保该水包油乳液的安全性和稳定性。在特定实施例中，可使用氢化的植物油，该植物油通过对植物油的可控的氢化作用来制得。说明书CN104136008A119/25页120087示例性植物油包括，但不限于，杏仁油，巴巴苏油、黑醋栗种子油、琉璃苣油、芥花油、蓖麻油、椰油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、棕榈油、棕榈仁油、菜籽油、红花油、大豆油、葵花籽油和芝麻油。也可使用这些油的氢化形式或部分氢化的形式。在具体的实施例中，该油还包含红花油、芝麻油、玉米油、橄榄油和/或大豆油。在更具体的实施例中，该油还含有红花油和/或大豆油。0088在该油包括大豆油的具体的实施例中，该大豆油中棕榈酸含量WT/WT。
38、可为9至13，硬脂酸含量可为25至5，油酸含量可为17至30，亚油酸含量可为48至58，亚麻酸含量可为5至11。0089此外，在具体实施例中，该水包油乳液组合物可包含结构化的甘油三酯。本文使用的“结构化的甘油三酯”是指包括以下甘油三酯或甘油三酯混合物的甘油三酯该甘油三酯至少具有一个碳链长度为6至12个碳原子的脂肪酸部分，和至少一个碳链长度超过12个碳单元的脂肪酸部分。0090已有人发现，高含量的3脂肪酸残基提高了该激素在患者治疗中的作用。因此，根据本发明的具体实施例，除了鱼油和MCT，该水包油乳液本质上不含有植物油和/或其他油类。本发明的含义中的本质上不含有是指，基于乳液的总重量计算，其含量少。
39、于10WT，优选少于5WT，更优选少于2WT，特别优选少于1WT，例如，少于01WT。0091在具体的实施例中，该乳液包含不超过09WT/WT，包括不超过08WT/WT或不超过05WT/WT的极性改性剂，该极性改性剂选自单酸甘油酯、二脂酰甘油酯、乙酰化的单酸甘油酯、乙酰化的二脂酰甘油酯和/或其混合物。在另一具体实施方案中，该乳液包含不超过09WT/WT，包括不超过08WT/WT，例如不超过05WT/WT的单酸甘油酯。0092表达上不同的是，在具体的实施例中，该乳液包含不超过30，包括不超过20，不超过10或不超过5重量的极性改性剂的磷脂，该极性改性剂选自单酸甘油酯、二脂酰甘油酯、乙酰化的单酸甘。
40、油酯、乙酰化的二脂酰甘油酯和/或其混合物。以相对于乳液的磷脂含量为显著高的浓度使用极性改性剂可对于磷脂的稳定性有不利的影响。0093在具体实施例中，该水包油乳液包含100G/L至300G/L，优选120G/L至280G/L,特别优选150G/L至250G/L，例如200G/L。0094在具体的实施例中，在该水包油乳液的油滴中含有相当比例的孕激素和/或雌激素。在特定实施例中，超过80的孕激素和/或雌激素溶解并停留于油滴中。在特定实施例中，大于85，90,92，94,95，96,97,98,99或995的孕激素和/或雌激素溶解于油相中于20测定。0095本发明的水包油乳液优选包含乳化剂，该乳化剂具。
41、体的含量为高至50G/L或高至20G/L，优选为2至15G/L。0096本发明的水包油乳液还可包含一种或多种乳化剂/表面活性剂，包括磷脂。在一些实施例中，该乳化剂为天然来源的。天然存在的乳化剂包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、葵花籽油卵磷脂、鞘氨醇、神经节苷脂、植物鞘氨醇及其组合。本发明中也可使用氢化的卵磷脂，即，卵磷脂的受控的氢化产物。0097在具体的实施例中，本发明的组合物包含磷脂作为表面活性剂。本发明中有用的示例性磷脂包括，但不限于，磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸及其混合物。它们通常具有4至22个碳原子，例如10至18个碳原子，且具有不同的饱和度。该组合物说明书CN1041360。
42、08A1210/25页13的磷脂成分可以为单一磷脂或几种磷脂的混合物。使用的磷脂可能是天然的或合成的，但应该是对于胃肠外给予是可接受的，特别是静脉给药。0098合适的磷脂的非穷尽的清单如下0099磷脂酸，包括1,2二肉豆蔻酰SN甘油基3磷脂酸，钠盐DMPA，NA，1,2二棕榈酰基SN甘油基3磷脂酸，钠盐DPPA，NA，1,2二硬脂酰SN甘油基3磷脂酸，钠盐DSPA，NA；磷酸胆碱，包括1,2二月桂酰基SN甘油基3磷酸胆碱DLPC，1,2二肉豆蔻酰SN甘油基3磷酸胆碱DMPC，1,2二棕榈酰基SN甘油基3磷酸胆碱DPPC，1,2二硬脂酰基SN甘油基3磷酸胆碱DSPC；磷酸乙醇胺，包括1,2二月桂。
43、酰基SN甘油基3磷酸乙醇胺DLPE，1,2二肉豆蔻酰基SN甘油基3磷酸乙醇胺DMPE，1,2二棕榈酰基SN甘油基3磷酸乙醇胺DPPE，1,2二硬脂酰基SN甘油基3磷酸乙醇胺DSPE；磷酸甘油，包括1,2二月桂酰基SN甘油基3磷酸甘油，钠盐DLPG，NA，1,2二肉豆蔻酰基SN甘油基3磷酸甘油，钠盐DMPG，NA，1,2二肉豆蔻酰基SN甘油基3磷酸SN1甘油，铵盐DMPSN1G，NH4，1,2二棕榈酰基SN甘油基3磷酸甘油，钠盐DPPG，NA，1,2二硬脂酰剂SN甘油基3磷酸甘油，钠盐DSPG，NA，1,2二硬脂酰基SN甘油基3磷酸SN1甘油，钠盐DSPSN1G，NA；磷酸丝氨酸，包括1,2二棕。
44、榈酰基SN甘油基3磷酸L丝氨酸，钠盐DPPS，NA；混合的链磷脂，包括1棕榈酰基2油酰基SN甘油基3磷酸胆碱POPC，1棕榈酰基2油酰基SN甘油基3磷酸甘油，钠盐POPG，NA，1棕榈酰基2油酰基SN甘油基3磷酸甘油，铵盐POPG，NH4；溶血磷脂，包括1棕榈酰2溶血SN甘油基3磷酸胆碱P溶血PCPLYSOPC，1硬脂酰基2溶血SN甘油基3磷酸胆碱S溶血PCSLYSOPC；聚乙二醇化磷脂，包括N羰基甲氧基聚乙二醇2000MPEG2000DPPE，钠盐，N羰基甲氧基聚乙二醇5000MPEG5000DSPE，钠盐，N羰基甲氧基聚乙二醇5000MPEG5000DPPE，钠盐，N羰基甲氧基聚乙二醇75。
45、0MPEG750DSPE，钠盐，N羰基甲氧基聚乙二醇2000MPEG2000DSPE，钠盐。0100在一个实施方案中，本发明的组合物中磷脂的量，以重量基于该组合物的总体积计算，在05至25G/L的范围内。在特定实施例中，磷脂的含量可在07至20G/L的范围内，包括08至18G/L，例如1至15G/L的含量。0101在其他具体实施例中，磷脂乳化剂的来源为卵磷脂，例如蛋黄卵磷脂。根据美国药典USP，卵磷脂是一个非专有名称，用于描述不溶于丙酮的磷脂的复杂混合物，其主要由磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇，结合不同数量的其他物质如甘油三酯、脂肪酸和碳水化合物组成。0102大豆卵磷脂和蛋。
46、黄卵磷脂包括这些化合物的氢化形式在生物系统安全性上有悠久的历史，它们同时具有乳化和增溶性质，并将在体内比多数的合成表面活性剂更快地代谢为无害的物质。市场上销售的大豆卵磷脂/卵磷脂为CENTROPHASE和CENTROLEX产品CENTRALSOYA、PHOSPHOLIPONPHOSPHOLIPIDGMBH，德国，LIPOIDLIPOIDGMBH,德国,EPIKURONDEGUSSA,和PL90FRESENIUSKABI,瑞典。在具体实施例中，磷脂的来源为蛋黄卵磷脂。0103在特定实施例中，该组合物中乳化剂包括磷脂的总量在以下范围05G/L至说明书CN104136008A1311/25页1448。
47、G/L，特别地为08G/L至42G/L，按重量基于组合物的总体积计算。在特定的实施例中，例如其中乳化剂为蛋黄卵磷脂，乳化剂的量在以下范围1G/L至39G/L，例如3G/L至29G/L,包括35G/L至27G/L，包括4G/L至26G/L，特别是10至20G/L例如11至15G/L。0104优选地，该乳液包含具有3脂肪酸部分的磷脂，优选为得自磷虾磷虾目的磷脂。0105一个实施方案中，该乳化剂为蛋黄卵磷脂，该蛋黄卵磷脂含有6080WT/WT，例如67WT/WT的磷酯酰胆碱；1020WT/WT，例如15WT/WT的磷脂酰乙醇胺；3WT/WT，例如2WT/WT的鞘磷脂；和3WT/WT，例如1WT/WT。
48、的溶血磷脂酰胆碱。0106“蛋黄卵磷脂PL90”FRESENIUSKABIAB为具有此种磷脂含量的蛋黄卵磷脂的一个实例。0107已有人发现，3脂肪酸残基改善了激素在治疗和预防中的作用。因此，在特别优选的实施例中，该水包油乳液包含具有3脂肪酸部分的磷脂，优选得自磷虾磷虾目的磷脂。0108含有3脂肪酸残基的磷脂可从磷虾中获得。例如，该磷虾油可含有约20至约60的量的含3脂肪酸的磷脂，例如，约30至约50，基于磷虾油的重量。在一个示例性实施例中，该磷虾油可含有少于30的含3脂肪酸的甘油三酯，例如少于约5，基于磷虾油的重量。在一个示例性实施例中，该磷虾油可以基本上不含有含3脂肪酸的甘油三酯。例如，磷脂。
49、PLS和甘油三酯TGS具有3碳骨架甘油三酯，其中每一个碳上连接有某些官能团，在位置1，2和3，分别记为SN1，SN2和SN3。在PLS和TGS中的SN1和SN2的位置可包含长链脂肪酸，如18碳化合物例如，亚油酸，亚麻酸，油酸和硬脂酸，和/或含有20个或更多碳的非常长的长链脂肪酸例如，花生四烯酸，二十碳五烯酸，二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸。在TGS中，SN3位置上有上述长链脂肪酸，因此，这些化合物被称为“中性脂肪”，而在PLS中SN3位置上有结合有醇的磷酸如胆碱、乙醇胺、丝氨酸、肌醇等，这显著改变了该分子，赋予其亲水性和疏水性，该分子被称为两亲性化合物。由于生物膜的结构上的部分构造，并具有两亲性质，PLS在许多代谢过程中发挥重要作用。0109在一个示例性实施例中，预先确定的含有3脂肪酸的磷脂中包含的连接于该磷脂的第一位置和第二位置的3脂肪酸的量，而不是连接至该磷脂的第三位置。即，预定量的含3脂肪酸的。