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新型嘌呤衍生物及其药学上允许的盐
    本发明涉及具有鼻液分泌抑制作用的新型嘌呤衍生物及其药学上允许的盐和以该化合物作为有效成分的医药组合物。

    所谓过敏性是指基于抗原反应体反应的生物体的过敏状态，根据其反应机构可分成I型—IV型四种类型。为许多人感到烦恼的代表性的过敏性疾病—支气管哮喘，过敏性鼻炎，荨麻疹等是由I型过敏性反应(即时型，过敏症型)引起的。在I型过敏反应中，一旦结合在肥大细胞和嗜碱细胞的细胞表面的IgE上结合有抗原，就会引起脱颗粒现象，释放出组胺、白三烯等炎症介体、并呈现出各种过敏性症状。

    例如，近年患者增加的过敏性鼻炎主要分为以室尘为主抗原的常年性过敏，和以柳树花粉为主的季节性过敏(花粉症)，而前者从幼儿开始就持继症状，因而尤其需要持续地治疗，需要可长期投用的副作用少的治疗·预防剂。在过敏性鼻炎等鼻炎中，消除因鼻液分泌亢进而引起的不快感是重要的治疗法。因而，优良的鼻液分泌抑制剂可用作有效的鼻炎治疗剂。

    关于嘌呤衍生物的药理作用，在特公昭60—58726号公报和特公昭61—26527号公报中，公开了2，8—二羟基嘌呤具有镇痛、镇静、抗过敏作用等，但这些化合物对水性及非水性溶剂任何一种的溶解性都极差，很难作为实际医药等使用。

    本发明者们，对可长期持续投用的鼻炎治疗剂进行了研究，结果发现，本发明嘌呤衍生物具有优良的鼻液分泌抑制作用，从而完成了本发明。

    本发明的目的，是提供具有鼻液分泌抑制作用并能作为医药使用的新型嘌呤衍生物及其药学上允许的盐。

    本发明是含有以下通式(I)表示的化合物及其药学上允许的盐以及以该化合物中至少一种作为有效成分的医药组合物。〔式中，R表示烷基或环烷基或者也可以具有取代基的苯基或苯烷基，R′表示氢或—COOX，X表示烷基、链烯基、烷氧基烷基、苯基或苯烷基〕。

    上述通式(I)中，作为R或X中的烷基，最好是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、二甲基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基等直链或支链状的碳数为1至20的烷基。作为R的环烷基，最好是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等碳数为3至8的环烷基。

    R或X中的苯烷基，最好是在甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链状的碳数为1至4的烷基上键合有苯基的。R的苯基或苯烷基也可以具有取代基，作为这种取代基，可以列举烷基，最好是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链状的碳数为1至4的烷基；烷氧基，最好是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等直链或支链状的碳素为1至4的烷氧基或氟、氯、溴、碘等卤素等。

    作为X中的链烯基，可列举乙烯基、1—丙烯基、2—丙烯基、1—丁烯基、2—丁烯基、3—丁烯基、仲丁烯基、戊烯基、异戊烯基、2—戊烯基、3—戊烯基、4—戊烯基、己烯基、二甲基丁烯基等直链或支链状的碳数为2至6的链烯基；作为烷氧基烷基，最好是在甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链状的碳数为1至4的烷基上键合有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等直链或支链状的碳数为1至4的烷氧基的基团。

    具有鼻液分泌抑制作用的、以上述通式(I)表示的本发明化合物的优选实施方案可列举如下。而且以下的实施方案也是鼻液分泌抑制剂有效成分的较佳实施方案。

    (1)通式(I)的R′是氢的本发明化合物。

    (2)上述(1)所述的化合物中，R是烷基的本发明化合物。

    (3)上述(2)所述的化合物中，R是异丙基的本发明化合物。

    (4)通式(I)的R′是—COOX的本发明化合物。

    (5)上述(4)所述的化合物中，R是烷基的本发明化合物。

    (6)上述(5)所述的化合物中，R是乙基的本发明化合物。

    (7)上述(5)所述的化合物中，R是丙基地本发明化合物。

    (8)上述(5)所述的化合物中，R是异丙基的本发明化合物。

    (9)上述(5)所述的化合物中，R是碳数为4的直链或支链状烷基的本发明化合物。

    (10)上述(4)至(9)中任一项所述的化合物中，X是烷基的本发明化合物。

    (11)上述(10)所述的化合物中，X是碳数为1—6的直链或支链状烷基的本发明化合物。

    (12)上述(10)所述的化合物中，X是甲基的本发明化合物。

    (13)上述(10)所述的化合物中，X是乙基的本发明化合物。

    (14)上述(10)所述的化合物中，X是丙基的本发明化合物。

    (15)上述(10)所述的化合物中，X是异丙基的本发明化合物。

    (16)上述(10)所述的化合物中，X是碳数为4的直链或支链状烷基的本发明化合物。

    (17)上述(10)所述的化合物中，X是碳数为5的直链或支链状烷基的本发明化合物。

    (18)上述(10)所述的化合物中，X是碳数为6的直链或支链状烷基的本发明化合物。

    本发明嘌呤衍生物，包括用上述通式表示的化合物的药学上允许的盐，例如可列举与钠、钾等碱金属，钙、镁等碱土金属或铝等金属的盐。

    本发明嘌呤衍生物，包括其金属配合物，例如可列举与锌、镍、钻、铜、铁等的配合物。这些盐或金属配合物可通过公知的方法，由游离的本发明嘌呤衍生物制得或相互转换。

    在本发明化合物中有顺—反异构体、光学异构体、构象异构体等立体异构体存在的情况下，或以水合物状态存在的情况下，本发明也包括其任何一种立体异构体及其水合物。

    通式(I)表示的本发明化合物，例如可用以下方法制造。

    (a)取代基R′是氢的本发明化合物，可以通过被相当于上述R的基团取代的5—硝基—4—N—取代胞嘧啶用钯—碳接触还原后得到的4，5—二氨基体(ジアミノ体)与尿素溶融来合成。此外，使羟基二咪唑与5—氨基—4—N—取代胞嘧啶反应也同样能制得。

    (b)取代基R′是—COOX的本发明化合物，可以通过在上述制法(a)制得的化合物的7位上导入—COOX基而制得。例如，通过使氯甲酸的各种酯类(相当于—COOX基的X的酯类)，与取代基R′是氢的本发明化合物反应，就能获得取代基R′是—COOX的本发明化合物。

    所得本发明化合物，通过蒸馏，色谱法，重结晶等普通方法精制，由熔点，元素分析，IR、NMR、UV、质谱分析等进行鉴定。

    〔实施例〕

    实施例1

    将3.5g的4—N—甲基—5—硝基胞嘧啶在0.7g的10％钯—碳存在下，在400ml的甲醇中进行接触还原，制得二氨基体(ジアミノ体)。将它与7.4g尿素一起搅拌下加热至150℃，将所得茶褐色的固形物溶解于1N氢氧化钠溶液中并用活性炭处理。将用醋酸中和后析出的结晶滤取并水洗。同样用活性炭处理数次进行精制，获得1，6g的9—甲基—1，2，7，8—四氢—9H—嘌呤—2，8—二酮(化合物1)。熔点：320℃以上。MS(m/z)：166(M⁺)元素分析：作为C₆H₆N₄O₂計算值：C＝43.38％、H＝3.64％、N＝33.72％実测值：C＝43.23％、H＝3.74％、N＝33.69％

    按同样方法，制得以下化合物。

    9—乙基—1、2、7、8—四氢—9H—嘌呤—2，8—二酮(化合物2)熔点：320℃以上MS(m/z)：180(M⁺)元素分析：作为C₇H₈N₄O₂計算值：C＝46.67％、H＝4.48％、N＝31.10％実测值：C＝46.87％、H＝4.65％、N＝31.12％

    9—异丙基—1、2、7、8—四氢—9H—嘌呤—2，8—二酮(化合物3)熔点：320℃以上MS(m/z)：194(M⁺)元素分析：作为C₈H₁₀N₄O₂計算值：C＝49.48％、H＝5.19％、N＝28.85％実测值：C＝49.79％、H＝5.36％、N＝29.10％

    9—丁基—1、2、7、8—四氢—9H—嘌呤—2，8—二酮(化合物4)熔点：320℃以上MS(m/z)：208(M⁺)元素分析：作为C₉H₁₂N₄O₂計算值：C＝51.92％、H＝5.81％、N＝26.91％実测值：C＝52.10％、H＝5.87％、N＝26.98％

    9—(1，3—二甲基丁基)—1、2、7、8—四氢—9H—嘌呤—2，8—二酮(化合物5)熔点：320℃以上MS(m/z)：236(M⁺)元素分析：C₁₁H₁₆N₄O₂·0.2H₂O計算值：C＝55.09％、H＝6.89％、N＝23.36％実测值：C＝55.27％、H＝6.92％、N＝23.07％

    9—环己基—1、2、7、8—四氢—9H—嘌呤—2，8—二酮(化合物6)熔点：320℃以上MS(m/z)：234(M⁺)元素分析：C₁₁H₁₄N₄O₂計算值：C＝56.40％、H＝6.02％、N＝23.92％実测值：C＝56.59％、H＝6.05％、N＝24.00％

    9—苯基—1、2、7、8—四氢—9H—嘌呤—2，8—二酮(化合物7)熔点：320℃以上元素分析：作为C₁₁H₈N₄O₂·0.1AcOH·0.4H₂O計算值：C＝55.72％、H＝3.84％、N＝23.20％実测值：C＝55.87％、H＝3.68％、N＝23.14％

    9—苄基—1、2、7、8—四氢—9H—嘌呤—2，8—二酮(化合物8)熔点：320℃以上元素分析：作为C₁₂H₁₀N₄O₂計算值：C＝59.50％、H＝4.16％、N＝23.13％実测值：C＝59.83％、H＝4.10％、N＝23.45％

    9—(2—苯乙基)—1、2、7、8—四氢—9H—嘌呤—2，8—二酮(化合物9)熔点：320℃以上元素分析：作为C₁₃H₁₂N₄O₂計算值：C＝60.93％、H＝4.72％、N＝21.86％実测值：C＝61.07％、H＝4.87％、N＝22.12％

    9—(4—甲氧基苯基)—1、2、7、8—四氢—9H—嘌呤—2，8—二酮(化合物10)熔点：320℃以上元素分析：C₁₂H₁₀N₄O₃·0.1AcOH·0.4H₂O計算值：C＝53.98％、H＝4.16％、N＝20.64％実测值：C＝53.92％、H＝3.97％、N＝20.77％

    9—(2—氟苄基)—1、2、7、8—四氢—9H—嘌呤—2，8—二酮(化合物11)熔点：320℃以上元素分析：C₁₂H₉FN₄O₂計算值：C＝55.39％、H＝3.49％、N＝21.53％実测值：C＝55.33％、H＝3.36％、N＝21.37％

    实施例2

    将21g的5—氨基—4—N—异丙基胞嘧啶悬浮在200ml的二甲基甲酰胺中，室温下添加22.3g的羰基二咪唑。反应混合液于5分钟后呈透明，搅拌30分钟后，添加400ml的乙醚。滤取析出的结晶，用乙醚清洗后，使之干燥，获得20.7g本发明的化合物3。

    实施例3

    将3.50mg的化合物3悬浮在干燥二甲基甲酰胺及干燥二甲基亚砜的混合溶剂中，于氩气氛下0℃添加76mg的氢氧化钠。将此搅拌10分钟后，于0℃滴加0.15ml的氯甲酸甲酯，然后于室温搅拌30分钟。添加饱和氯化铵水溶液，加水稀释后，用氯仿萃取3次。将该萃取的氯仿层用水及饱和食盐水洗净，再用硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂，将所得粗结晶由乙醚—氯仿重结晶，获得141mg白色结晶状的9—异丙基—7—甲氧基羰基—1，2，7，8—四氢—9H—嘌呤—2，8一二酮(化合物12)。熔点：303—306℃MS(m/z)：252(M⁺)元素分析：C₁₀H₁₂N₄O₄計算值：C＝47.62％、H＝4.80％、N＝22.21％実测值：C＝47.65％、H＝4.83％、N＝22.18％

    按同样方法，制得以下化合物。7—乙氧基羰基—9—异丙基—1，2，7，8—四氢—9H—嘌呤—2，8—二酮(化合物13)熔点：200—202℃MS(m/z)：266(M⁺)元素分析：C₁₁H₁₄N₄O₄計算值：C＝49.63％、H＝5.30％、N＝21.04％実测值：C＝49.57％、H＝5.31％、N＝20.95％

    9—异丙基—7—丙氧基羰基—1，2，7，8—四氢—9H—嘌呤—2，8—二酮(化合物14)熔点：206—208℃MS(m/z)：280(M⁺)元素分析：C₁₂H₁₆N₄O₄計算值：C＝51.42％、H＝5.75％、N＝19.99％実测值：C＝51.12％、H＝5.72％、N＝19.94％

    9—异丙基—7—异丙氧基羰基—1，2，7，8—四氢—9H—嘌呤—2，8—二酮(化合物15)熔点：216—218℃MS(m/z)：280(M⁺)元素分析：C₁₂H₁₆N₄O₄·0.4H₂O計算值：C＝50.13％、H＝5.89％、N＝19.49％実测值：C＝50.29％、H＝5.61％、N＝19.47％

    7—芳基羰基—9—异丙基—1，2，7，8—四氢—9H—嘌呤—2，8—二酮(化合物16)熔点：201—203℃MS(m/z)：278(M⁺)元素分析：C₁₂H₁₄N₄O₄計算值：C＝51.80％、H＝5.07％、N＝20.14％実测值：C＝51.46％、H＝5.10％、N＝19.84％

    7—丁氧基羰基—9—异丙基—1，2，7，8—四氢—9H—嘌呤—2，8—二酮(化合物17)熔点：217—219℃MS(m/z)：294(M⁺)元素分析：C₁₃H₁₈N₄O₄として計算值：C＝53.05％、H＝6.16％、N＝19.04％実测值：C＝53.00％、H＝6.14％、N＝19.00％

    7—异丁氧基—9—异丙基—1，2，7，8—四氢—9H—嘌呤—2，8—二酮(化合物18)熔点：217—219℃MS(m/z)：294(M⁺)元素分析：C₁₃H₁₈N₄O₄として計算值：C＝53.05％、H＝6.16％、N＝19.04％実测值：C＝53.06％、H＝6.14％、N＝18.96％

    7—己氧基羰基—9—异丙基—1，2，7，8—四氢—9H—嘌呤—2，8—二酮(化合物19)熔点：189—191℃MS(m/z)：322(M⁺)元素分析：C₁₅H₂₂N₄O₄計算值：C＝55.89％、H＝6.88％、N＝17.38％実测值：C＝55.94％、H＝6.84％、N＝17.41％

    9—异丙基—7—辛氧基羰基—1，2，7，8—四氢—9H—嘌呤—2，8—二酮(化合物20)熔点：185—187℃MS(m/z)：350(M⁺)元素分析：C₁₇H₂₈N₄O₄計算值：C＝58.27％、H＝7.48％、N＝15.99％実测值：C＝58.19％、H＝7.40％、N＝16.02％

    7—(2—乙基己氧基羰基)—9—异丙基—1，2，7，8—四氢—9H—嘌呤—2，8—二酮(化合物21)熔点：油状物MS(m/z)：350(M⁺)元素分析：C₁₇H₂₆N₄O₄計算值：C＝58.27％、H＝7.48％、N＝15.99％実测值：C＝58.20％、H＝7.54％、N＝16.02％

    7—十六烷氧基羰基—9—异丙基—1，2，7，8—四氢—9H—嘌呤—2，8—二酮(化合物22)熔点：141—143℃MS(m/z)：462(M⁺)元素分析：C₂₅H₄₂N₄O₄計算值：C＝64.90％、H＝9.15％、N＝12.11％実测值：C＝64.78％、H＝9.18％、N＝12.01％

    9—异丙基—7—(2—甲氧基乙氧基羰基)—1，2，7，8—四氢—9H—嘌呤—2，8—二酮(化合物23)熔点：218—220℃MS(m/z)：296(M⁺)元素分析：C₁₂H₁₆N₄O₅計算值：C＝48.64％、H＝5.44％、N＝18.91％実测值：C＝48.64％、H＝5.47％、N＝18.90％

    9—异丙基—7—苯氧基羰基—1，2，7，8—四氢—9H—嘌呤—2，8—二酮(化合物24)熔点：255—257℃MS(m/z)：314(M⁺)元素分析：C₁₅H₁₄N₄O₄·0.5H₂O計算值：C＝55.73％、H＝4.68％、N＝17.33％実测值：C＝55.32％、H＝4.55％、N＝17.21％

    7—苄氧基羰基—9—异丙基—1，2，7，8—四氢—9H—嘌呤—2，8—二酮(化合物25)熔点：210—212℃元素分析：C₁₆H₁₆N₄O₄計算值：C＝58.53％、H＝4.91％、N＝17.06％実测值：C＝58.21％、H＝4.96％、N＝16.86％

    实施例4

    使用化合物2、化合物4或化合物9等作为原料物质，按与实施例3相同方法用氯甲酸乙酯处理，制得以下化合物。

    7—乙氧基羰基—9—乙基—1，2，7，8—四氢—9H—嘌呤—2，8—二酮(化合物26)熔点：220—223℃MS(m/z)：252(M⁺)元素分析：C₁₀H₁₂N₄O₄·0.1H₂O計算值：C＝47.28％、H＝4.84％、N＝22.06％実测值：C＝47.44％、H＝4.73％、N＝21.86％

    9—丁基—7—乙氧基羰基—1，2，7，8—四氢—9H—嘌呤—2，8—二酮(化合物27)熔点：209—211℃MS(m/z)：280(M⁺)元素分析：C₁₂H₁₆N₄O₄計算值：C＝51.42％、H＝5.75％、N＝19.99％実测值：C＝51.33％、H＝5.75％、N＝19.88％

    7—乙氧基羰基—9—(2—苯乙基)—1，2，7，8—四氢—9H—嘌呤—2，8—二酮(化合物28)熔点：235—237℃MS(m/z)：328(M⁺)元素分析：C₁₆H₁₆N₄O₄·0.2H₂O計算值：C＝57.90％、H＝4.98％、N＝16.88％実测值：C＝58.01％、H＝4.96％、N＝16.89％

    1.鼻液分泌抑制作用

    1)蛋白白蛋白主动致敏引起的鼻粘膜过敏性豚鼠的制作

    将5mg的氢化铝凝胶作为助剂，对豚鼠以2周为间隔，进行6至7次的腹腔内投入1μg蛋白白蛋白(溶解于1ml的生理食盐水中)。进而最终致敏2周后开始，每3至7日间在两侧鼻腔内，将50μl的1％蛋白白蛋白溶液分5次以上滴入鼻内，制成鼻粘膜过敏性豚鼠。

    2)对抗原诱发鼻液分泌的抑制作用

    将0.25mg的蛋白白蛋白滴入一侧的鼻腔内从而诱发鼻过敏症状，将未诱发的另一侧鼻液分泌量作为标准进行药效评价。被检药在鼻症状诱发60分钟后经口服用(1mg/kg)，按照使用染色鼻液系的浪松等方法〔Int Arch Allergy Immunol，95卷，29—34页(1991)〕，测定鼻液分泌量，求出被检药的鼻液分泌抑制作用。

    对本发明化合物的鼻液分泌作用，表1中示出结果的一例。

               表1

    被检药          鼻液分泌抑制率

    化合物2         14.2％

    化合物3         39.6％

    化合物4         15.6％

    化合物6         13.3％

    化合物8         15.4％

    化合物11        13.2％

    3)吸收到血中的吸收改善

    在通式(I)中取代基R′是氢的本发明化合物，从上述表1的试验结果可清楚地看出，通过口服而具有鼻液分泌抑制作用。这些化合物如果与2，8—二羟基嘌呤相比较，对各种溶剂的溶解性得以改善，但很难说易溶于水性溶剂中，不能说是充分吸收到血中。因此，通过在这些化合物的7位上导入—COOX基，来提高对水等水性溶剂的溶解性，提高在血中的吸收性。其结果显然是，在7位上导入的—COOX基，在血中被吸收后，由于存在于血中的酯酶的加水分解，而脱离分解，并转变成具有药效的化合物(取代基R′是氢)。也就是，取代基—COOX在7位上的导入，可使本发明化合物易溶入溶剂中并改善在血中的吸收。如以下所示，发现R′是—COOX的本发明化合物，其口服对将有效成分吸收到血中的吸收状况尤其得到改善，与R′是氢的化合物相比，以较低的浓度达到上述鼻液分泌的抑制作用。

    对7位上具有取代基—COOX的本发明化合物口服时在血中的吸收状况进行调查，将结果的一例示于以下。将本发明化合物51.5μmol/kg，经口投入豚鼠中，血中的吸收率是以7位取代基脱离的化合物(相当于化合物3)的血中浓度作为指标来表示。

                                         表2化合物    化合物3的血中浓度(μg/ml)投入15分钟后投入30分钟后投入1小时后投入2小时后3(对照)    0.02    0.03    0.14    0.27    12    0.91    1.08    0.79    0.35    13    3.59    2.27    1.17    0.28    14    2.42    2.57    1.57    0.51    15    6.43    5.52    2.85    0.59    16    0.57    0.71    1.30    0.39    17    4.31    3.54    1.79    0.50    18    4.71    3.55    1.47    0.62    19    1.05    1.25    0.71    0.38    21    1.12    0.94    0.80    0.51    24    0.59    0.72    1.01    0.31    25    0.60    0.85    0.90    0.32

    如表1所示，本发明化合物对蛋白白蛋白主动致敏的鼻膜过敏性豚鼠的抗原诱发鼻液分泌显示出有效的抑制作用。从表2可清楚地看出，7位的取代基是—COOX的本发明化合物的情况下，经口投入时有效成分在血中的吸收状况显著改善，还发现，对出现鼻液分泌作用的投入量也有改善。对于抗原刺激鼻粘膜过敏性豚鼠时的喷嚏反应，本发明化合物也显示出优良的抑制作用。因此，本发明化合物作为对伴随过敏性鼻炎等的鼻液分泌亢进和喷嚏症状的各种鼻炎的治疗·预防剂是有效的。而且，本发明化合物可经口服用并且低毒性、副作用少而安全性高，因此可长期间持续投入，作为针对需要长期治疗的过敏性鼻炎等各种鼻炎的药剂，其实用性极高。

    本发明化合物，可以与适宜的医药用载体或稀释剂组合后做成药剂，可通过普通的任何方法制剂化，作为片剂、胶囊剂、粉剂、液剂等的口服剂，或者皮下、静脉内、肌肉内、直肠内、鼻腔内投用的非口服剂而制剂化。还可以将本发明化合物的微粒子，以散布液、干粉或液状雾体形式投入鼻、喉、气管等粘膜上。

    在处方中，也可将本发明化合物以其药学上允许的盐的形式使用，本发明化合物可单独或组合后使用，也可作为与其它医药活性成分的配合剂使用。

    作为口服制剂，可直接或与适宜的添加剂，例如与乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖、玉米淀粉、马铃薯淀粉等惯用的赋形剂一起，与结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯树胶、西黄蓍胶液、褐藻胶钠液、明胶等粘结剂，玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲基纤维素钾等崩解剂、滑石、硬脂酸镁等润滑剂、其它增量剂、湿润剂、缓冲剂、防腐剂、香料等适宜组合后做成片剂、散剂、粒剂或胶囊剂。

    可根据患者的状态和疾病的种类，做成最适于其治疗的除上述形式以外的剂形，例如坐剂、糊剂、软膏剂等。

    本发明化合物的理想投药量，根据投药对象(患者年龄、体重、症状等)、剂形、投药方法、投药期间而变化，但为了得到理想的效果，对于一般成人，通常是每天为0.02至200mg，优选0.1至100mg，可分1次至数次口服。

    注射剂等非口服用的情况下，由于吸收等的影响，其投药量最好是上述口服量的3至10分之1的用量。对鼻腔内进行局部投药时，将0.01至50mg的有效成分量每日分数次向鼻腔内局部投药，即可获得理想的效果。

    以下示出含有本发明化合物作为有效成分的医药组合物处方例，但本发明并不受此限制。

                 表3处方例1(片剂)    成分        每1片

              本发明物质      1mg

              乳糖            150mg玉米淀粉    40mg硬脂酸镁    10mg

          合计201mg