用作CDK2抑制剂的新型哒嗪酮衍生物
本发明涉及通式(I)的化合物及其生理学可接受盐，取代基X、R1和R2的定义在说明书中给出，还涉及其制备方法和作为药物的用途。
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这些化合物是激酶抑制剂，特别是激酶CDK2抑制剂(周期蛋白-依赖性激酶2)。
从文献中可以得知，在患肿瘤性疾病如癌的情况下，在所述疾病的治疗和CDK2的抑制之间存在着某种联系。有许多化合物可用作CDK2抑制剂和/或其它周期蛋白-依赖性激酶如CDK4或CDK6抑制剂(M.H.Lee et al.，癌症and Metastasis review 22(2003)，435-449；A..Huwe et al.，Angew.Chem.Int.Ed.42(2003)，2122-2138；WO03/028721)。国际申请PCT/EP 03/12949公布了一种哒嗪酮衍生物，其可用于抑制CDK2。它们与本发明化合物的不同之处在于哒嗪酮环的取代，因为在所述环的4-位取代基为酰氨基而非杂芳基取代基如吡咯或吲哚。
此外文献中还描述另外很多哒嗪酮衍生物，它们与本发明化合物的区别在于取代模式和(部分)不同的定义。
WO 03/059891公布了一种哒嗪酮衍生物，用于治疗由p38 MAP激酶活性和/或TNF活性失控引起或加重的疾病或病症。该文中的化合物可用于治疗炎性疾病、糖尿病、阿耳茨海默氏病或癌症。它们与本发明化合物的区别在于哒嗪酮环的取代，因为环2-位上的氮大部分被烷基、芳基或杂芳基取代，在环的4位没有杂芳基取代基(如吡咯或吲哚)。
EP-A 0 639 575中描述了一种抑制聚集的二环杂环化合物。其中，其公开的通式(I)有一个含取代基A的双环，从中可衍生出在含取代基A的环中至少再有一个氮原子的吲哚-衍生物。此外，哒嗪酮衍生物在理论上可以从本身具有多元取代基的取代基B衍生得到，其必须含有1，4-环己烯或1，4-环己-3-烯亚基和一个羰基。因此，很显然本发明化合物没有被EP-A 0 639 575公开。EP-A 0 639 575的公开内容中详细描述的化合物没有本发明的主题。EP-A 075 436、US4,734,415和US 4,353,905中描述了作为抗高血压药和提高心脏收缩性的药的哒嗪酮衍生物。这些哒嗪酮衍生物在哒嗪酮环的6位有苯基残基，所述苯基残基另外被含至少一个氮原子的杂环取代。然而EP-A 075 436和US 4,353,905中描述的哒嗪酮衍生物在哒嗪酮环的4位不具有取代基，US 4,734,415中公开的化合物在该位置可具有被低级烷基取代的酰氨基。因此，非常需要有CDK2抑制作用的化合物。本发明的目的之一就是提供具有这种活性的化合物。以下式(I)的哒嗪酮衍生物就可实现这一目的
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其中：
X为选自以下的残基：
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四唑基以及未取代和至少单取代三唑基、咪唑基、吡咯基和吡唑基，其中所述取代基选自：卤素、-CN、-NO2、R10、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-O-C(O)R8、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(S)R8Z-C(S)NR7R8、-SR8、-S(O)R8、-SO2R8、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、-O-SO2R8、-SO2-O-R8、芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，
且芳基、杂环基和杂芳基可又被以下基团至少单取代：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；
且每个所述残基通过所述残基的NH-片段的α-位碳原子与哒嗪酮片段键合；
A为CR3或N；
B为CR4或N；
D为CR5或N；
E为CR6或N；其中取代基A、B、D和E中至多三个可为N；
R1为卤素；
未取代或至少单取代C1-C6-烷基，
其中所述取代基选自：卤素、CN，NO2，-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-O-C(O)R7、-NR7R8、-NR8C(O)R7、-C(O)NR7R8、-NR8C(S)R7、-C(S)NR7R8、-SR7、-S(O)R7、-SO2R7、-NR8SO2R7、-SO2NR7R8、-O-SO2R7、-SO2-O-R7、芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，
且芳基、杂环基和杂芳基可又被以下基团至少单取代：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；
或未取代或至少单取代芳基或杂芳基，
其中所述取代基选自：卤素、-CN、-NO2、R10、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-O-C(O)R7、-NR7R8、-NR8C(O)R7、-C(O)NR7R8、-NR8C(S)R7、-C(S)NR7R8、-SR7、-S(O)R7、-SO2R7、-NR8SO2R7、-SO2NR7R8、-O-SO2R7、-SO2-O-R7、芳基、杂芳基、三氟甲基和三氟甲氧基，
且芳基和杂芳基可又被以下基团至少单取代：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；
R2为氢或C1-C10-烷基；
R3选自：
氢、卤素、-CN1-NO2、R10、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-O-C(O)R8、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(S)R8、-C(S)NR7R8、-SR8、-S(O)R8、-SO2R8、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、-O-SO2R8、-SO2-O-R8、芳基、杂芳基、杂环基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基，
且芳基、杂环基和杂芳基可又被以下基团至少单取代：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；
R4选自：
氢、卤素、-CN、-NO2、R10、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-O-C(O)R8、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-C(O)NR7R、-NR7C(S)R8、-C(S)NR7R8、-SR8、-S(O)R8、-SO2R8、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、-O-SO2R8、-SO2-O-R8、芳基、杂芳基、杂环基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基，
且芳基、杂环基和杂芳基可又被以下基团至少单取代：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；
R5选自：
氢、卤素、-CN、-NO2、R10、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-O-C(O)R8、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(S)R8、-C(S)NR7R8、-SR8、-S(O)R8、-SO2R8、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、-O-SO2R8、-SO2-O-R8、芳基、杂芳基、杂环基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基，
且芳基、杂环基和杂芳基可又被以下基团至少单取代：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；
R6选自：
氢、卤素、-CN、-NO2、R10、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-O-C(O)R8、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(S)R8、-C(S)NR7R8、-SR8、-S(O)R8、-SO2R8、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、-O-SO2R8、-SO2-O-R8、芳基、杂芳基；杂环基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基，
且芳基、杂环基和杂芳基可又被以下基团至少单取代：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；
R7为H；
或未取代或至少单取代C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、杂环基、芳基或杂芳基，
其中所述取代基选自：杂芳基、杂环基、芳基、氧代、卤素、-OH、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、(C1-C10-烷基)硫基-、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-C(O)NH2、三氟甲基、三氟甲氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-C10-烷基)和-N(C1-C10-烷基)2，
且芳基、杂环基和杂芳基可又被以下基团至少单取代：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；
R8为H；
或未取代或至少单取代C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、杂环基、芳基或杂芳基，
其中所述取代基选自：杂芳基、杂环基、芳基、卤素、-OH、氧代、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、(C1-C10-烷基)硫基-、-C(O)OH、^(Op^d-Ce-烷基)、-C(O)NH2、三氟甲基、三氟甲氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-C10-烷基)和-N(C1-C10-烷基)2，
且芳基、杂环基和杂芳基可又被以下基团至少单取代：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；
R9选自：氢、卤素、-CN、-NO2、R10、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-O-C(O)R8、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(S)R8、-C(S)NR7R8、-SR8、-S(O)R8、-SO2R8、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、-O-SO2R8、-SO2-O-R8、芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，
且芳基、杂环基和杂芳基可又被以下基团至少单取代：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；
R10为未取代或至少单取代C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基，
其中所述取代基选自：杂芳基、杂环基、芳基、卤素、-OH、氧代、C1-C10-烷氧基、(C1-C10-烷基)硫基-、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-C(O)NH2、三氟甲基、三氟甲氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-C10-烷基)和-N(C1-C10-烷基)2。
且芳基、杂环基和杂芳基可又被以下基团至少单取代：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-C(O)-(C1-C6-烷基)、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；
杂芳基为5至10元、芳族、含一个或多个选自N、O和S的杂原子的单或二环杂环；
芳基为6至10元、芳族单或二环杂环；
杂环基为4至10元、非-芳族、含一或多个选自N、O和S的杂原子的单或二环杂环，
或其生理学可接受盐。
取代基R1-R10、A具有其优选含义E、X、芳基、杂芳基和杂环基的上述含义为各取代基的基本含义(定义)。
如果在式(I)化合物中基团、片段、残基或取代基如芳基、杂芳基、烷基等多次出现，则它们之间相互独立具有所指出的含义，并因此可在具体情况下具有相同或不同的含义。以下注释将(例如)芳基以及任何其他独立于其分类的残基，称为芳基基团、-取代基、-片段或-残基。另一个实例为-N(C1-C3-烷基)2基团，其中烷基取代基可相同或不同(例如2x乙基或1x丙基和1x甲基)。
如果在上述式(I)化合物的定义中，取代基例如芳基，为未取代或至少被进一步的取代基例如C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤素等至少单取代，则它适用于其中存在芳基的多取代的这类情形，即进一步取代基的基团的选择是相互独立的。因此，进一步取代基的所有组合包含于芳基的双取代的情形中。所以，芳基可被乙基取代两次，芳基可分别被甲基或乙氧基单取代，芳基可分别被乙基或氟单取代，芳基可被甲氧基取代两次等。
烷基、烯基和炔基残基可以是直链或支链、开链或环状。当它们是其它基团的一部分时，例如在烷氧基基团(C1-C10-烷基-O-)、烷氧基羰基或氨基中，或当它们被取代时同样使用。烷基的实例有：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基。其中包括这些残基的正异构体以及异丙基、异丁基、异戊基、仲-丁基、叔-丁基、新戊基、3，3-二甲基丁基等。此外，除非另有说明，所述术语烷基在这里也包括未取代烷基残基以及被一个或多个例如1、2、3或4个相同或不同残基取代例如芳基、杂芳基、烷氧基或卤素取代的烷基残基。所述取代基可出现于所述烷基的任何所需位置。所述术语烷基在这里也明确包括环烷基残基和环烷基-烷基-残基(被环烷基取代的烷基)，其中环烷基包含至少三个碳原子。这类环烷基残基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。所有环烷基可以是未取代或任选被一个或多个进一步残基取代，如上述烷基。
烯基和炔基的实例有乙烯基残基、1-丙烯基残基、2-丙烯基残基(烯丙基残基)；2-丁烯基残基、2-甲基-2-丙烯基残基、3-甲基-2-丁烯基残基、乙炔基残基、2-丙炔基残基(炔丙基残基)、2-丁炔基残基或3-丁炔基残基。所述术语烯基在这里也明确包括含至少三个碳原子的环烯基残基和环烯基-烷基-残基(被环烯基取代的烷基)。环烯基残基的实例有环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。所述烯基残基可具有1-3个共轭和非共轭双键(也称为烃-二烯基-以及烃-三烯基-残基)，优选直链或支链中有一个双键；同样适用于炔基残基中的三键。所述烯基和炔基残基可为未取代或任选被一个或多个进一步残基如上述烷基取代。
除非另有说明，上述芳基、杂芳基和杂环残基可为未取代或可带有一个或多个，例如1-4个上述定义中指明的取代基，所述取代基可在任何所需的位置。在单取代苯基残基中，例如，所述取代基可在2-位、3-位或4-位，在二取代的苯基残基中，所述取代基可在2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在三取代的苯基残基中，所述取代基可在2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。在四取代的苯基残基中，所述取代基可在2，3，4，5-位、2，3，4，6-位或2，3，5，6-位。
上述定义以及下述定义涉及到单取代残基的，同样适用于二价残基亚苯基、亚萘基和亚杂芳基。那些二价残基(片段)可通过任何环碳原子连接于相邻的基团。比如说亚苯基残基，这些可以在1，2-位(邻-亚苯基)，1，3-位(间-亚苯基)或1，4-位(对-亚苯基)。比如说含一个杂原子的5-元环芳族，例如，噻吩或呋喃，两个自由键可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位或3，4-位。衍生自吡啶的二价残基可以是2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-吡啶二基残基。例如偏位二价残基，本发明包括所有位置异构体，即，比如说2，3-吡啶二基残基，它包括其中一个相邻的基团在2-位而另一个相邻基团在3-位的化合物，以及其中一个相邻的基团在3-位而另一个相邻基团在2-位的化合物。
除非另有说明，杂芳基残基、亚杂芳基残基、杂环基残基、亚杂环基残基和两个连在氮上的基团形成的环优选衍生自完全保护、部分不饱和或完全不饱和杂环(即杂环烷烃、杂环烯烃杂芳烃)，其含有1-4个相同或不同的杂原子；更优选它们衍生自含1-3个，特别是1或2个相同或不同杂原子的杂环。除非另有说明，所述杂环可为单环或多环，例如单环、二环或三环。优选为单环或二环。所述环优选为5-元环、6-元环或7-元环。比如说多环杂环含两个以上杂原子的，它们可都在相同的环中或都在不同的环中。根据本发明，杂芳基为衍生自单或二环芳族杂环的残基。杂芳基的实例有：吡咯基、呋喃基(＝呋喃基)、噻吩基(＝噻吩基)、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3-唑基(＝唑基)、1，2-唑基(＝异唑基)、二唑基、1，3-噻唑基(＝噻唑基)、1，2-噻唑基(＝异噻唑基)、四唑基、吡啶基(＝吡啶基)、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、吲唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基(＝喹啉基)、异喹啉基(＝异喹啉基)、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、噻吩并噻吩基、1，8-萘啶基、其它萘啶基、蝶啶基或噻唑并[3，2-b][1，2，4]-噻唑基。在它不是单环的情况下，每个上述杂芳基包括其第二环也包括其饱和形式(全氢形式)或其部分不饱和形式(例如二氢形式或四氢形式)其各形式都是已知的并且是稳定的。本文所用术语″杂芳基″因此包括，例如，两个环都是芳族的二环残基以及只有一个环是芳族的二环残基。杂芳基的这类实例有：3H-二氢吲哚基、2(1H)-喹啉酮基、4-氧代-1，4-二氢喹啉基、2H-1-氧代异喹啉基、1，2-二氢喹啉基、3，4-二氢喹啉基、1，2-二氢异喹啉基、3，4-二氢异喹啉基、色酮基、色满基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、羟吲哚基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、5，6-二氢喹啉基、5，6-二氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹啉基或5，6，7，8-四氢异喹啉基。
根据本发明，杂环基为衍生自单或二环非-芳族杂环的残基。非-芳族杂环包含以下基团尤其是杂环烷烃(完全饱和杂环)以及杂环烯烃(部分不饱和杂环)。比如说杂环烯烃，其中也包括具两个以上双键的化合物，其任选可为共轭的。杂环基的实例为：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、异唑烷基、唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基1，3-二氧杂环戊烷基、1，4-二氧杂环己二烯基、吡喃基、噻喃基、四氢-1，2-嗪基、四氢-1，3-嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、氮杂基、1，2-二氮杂基、1，3-二氮杂基、1，4-二氮杂基、1，3-氧杂氮杂基、1，3-硫杂氮杂基、氮杂环庚烷基、2-氧代-氮杂环庚烷基、1，2，3，4-四氢-吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、4(3H)-嘧啶酮基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基或二氢噻喃基。所述杂环基的饱和程度在其各自的定义中指明。
可衍生自这些杂环的取代基可经任何合适的碳原子连接。衍生自氮杂环的残基可在环氮院子上带有氢原子或取代基氢，其实例包括吡咯、咪唑、吡咯烷、吗啉、哌嗪残基等。那些氮杂环残基也可经环氮原子连接，特别是在各杂环残基键合于碳原子的情况下。例如，噻吩基残基可以是2-噻吩基或3-噻吩基，哌啶基残基可为1-哌啶基(＝哌啶子基)、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基。合适的氮杂环也可为N-氧化物或含得自生理学可接受酸的平衡离子的季铵盐。吡啶基残基，例如可为吡啶-N-氧化物。合适的含硫杂环可为S-氧化物或S-S-二氧化物。
根据本发明，芳基为衍生自单或二环芳族的残基，其中所述环不含任何杂原子。在其不为单环的情况下，术语芳基包括其第二环及其饱和形式(全氢化形式)或其部分不饱和形式(例如二氢或四氢形式)各形式都是已知且稳定的。本文所用术语芳基因此包含，例如，两个环都是芳族的二环残基以及只有一个环是芳族的二环残基。杂芳基的实例为：苯基、萘基、茚满基、1，2-二氢萘亚甲基、1，4-二氢萘亚甲基、茚基或1，2，3，4-四氢萘基。
芳基烷基(如芳基-(C1-C6-烷基)-)是指烷基残基(如C1-C6-烷基)，其又被芳基残基取代。杂芳基烷基(如杂芳基-(C1-C6-烷基)-)是指烷基残基(如C1-C6-烷基)，其又被杂芳基残基取代。杂环基烷基(如杂环基-(C1-C6-烷基)-)是指烷基残基(如C1-C6-烷基)，其又被杂环基残基取代。这类芳基烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基残基本身可为其它取代基或片段(如杂环基-(C1-C6-烷基)-NH-)的取代基，其是指取代基或片段(如-NH-)又被杂环基烷基残基(如杂环基-(C1-C6-烷基)-)取代。烷基残基其它可能的取代的实例包括如H2N-(C1-C6-烷基)-、(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-或(C1-C6-烷基)2N-(C1-C6-烷基)-，其是指烷基残基(如C1-C6-烷基)，又分别被-NH2、-NH(C1-C6-烷基)或-N(C1-C6-烷基)2取代。此外，残基如(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-本身可为其它取代基或片段(如(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-O-)的取代基，其是指取代基或片段(如-O-)又被烷基残基(如(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-)取代。烷基、杂芳基、杂环基和芳基的定义和可能的取代参见上述定义。卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，最优选氟或氯。
本发明包括所有式(I)化合物的立体异构形式。存在于式(I)化合物中的不对称中心相互完全独立具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的对映体和非对映体以及两种或多种立体异构体的混合物，例如以任何比例混合的对映体和非对映体的混合物。因此，以对映体存在的本发明的化合物可为对映异构纯的形式，左旋形式和右旋形式对拓体，外消旋体形式以及两种对映体以任何比例混合的混合物形式。比如说顺/反异构，本发明包括包括顺式和反式以及这些形式以任何比例混合的混合物。所有这些形式都是本发明的目标。如果需要，用传统方法分离混合物，制备单一立体异构体，例如通过色谱或结晶法，通过使用立体化学均匀原料来合成或通过立体有择合成。在分离立体异构体之前可任选进行衍生化。立体异构体混合物的分离可以在式(I)化合物的阶段进行，也可以在合成中间体阶段进行。本发明还包括式(I)化合物的所有互变异构形式，特别是酮-烯醇互变形式，即所述各化合物既可为酮型又可为烯醇型，还可为两种形式以任何比例混合的混合物形式。
在式(I)化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本发明还包含其相应的生理学或毒理学可接受的盐。
生理学可接受盐由于其水溶性大于其原料或基本形式而特别合适于医疗应用。所述盐必须具有生理学可接受阴离子或阳离子。合适的本发明化合物的生理学可接受酸加成盐为无机酸盐，其中无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、硫酸和磺酸，有机酸盐，其中有机酸如乙酸、茶碱乙酸、亚甲基-双-b-羟萘甲酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、水杨酸、富马酸、葡糖酸、羟乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。合适的药学可接受碱性盐为铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)以及碱土金属盐(如镁盐和钙盐)。
具有药学可接受阴离子的盐同样包括于本发明范围内作为有用的中间体用于制备或纯化药学可接受盐和/或用于非治疗性应用，例如体外应用。
如果式(I)化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，则本发明还包括除上述盐形式之外的内盐或甜菜碱类(两性离子盐)。
式(I)的各种盐可用本领域技术人员已知的传统方法获得，如使这些化合物与有机或无机酸或碱在溶剂或分散体中接触，或与其它盐进行阴离子或阳离子交换。本发明还包括式(I)化合物的所有溶剂化物，例如水合物或与醇的加合物、式(I)化合物的活性代谢物及其衍生物，其含有生理学可忍受和可裂解的基团如酯或酰胺。
本文所用术语″生理功能衍生物″涉及本发明式(I)化合物的任何生理学可接受衍生物，例如能够形成(直接或间接)式(I)化合物或其活性代谢物的给予哺乳动物如人的酯。
所述生理功能衍生物也包括本发明化合物的前药。这类前药可在体内代谢成本发明化合物。这些本身具或不具活性的前药也是本发明的目的。
本发明化合物也可以各种形态存在，例如作为无定形和多晶型。本发明化合物的所有形态、晶型都包括于本发明的范围之中，并构成本发明的另一方面。
优选的式(I)化合物为这类化合物，其中一个或多个，包括所有式(I)的上述取代基R1-R10、A具有其优选含义E、X、芳基、杂芳基和杂环基相互间独立具有以下含义(定义)，与所有可能的(如果有定义)优选含义、更优选含义、又更优选含义、特别优选含义或意想不到的优选含义的组合，也与具基本含义的取代基组合，也是本发明的目标。
X为优选选自以下的残基：
![]()
和未取代和至少单取代吡咯基，
其中所述取代基选自：卤素、-CN、R10、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NR8H、-NR8(C1-C6-烷基)、-C(O)NR8H、-SR8、-SO2NR8H、-SO2R8、芳基、杂芳基、杂环基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基，
且芳基、杂环基和杂芳基可又被以下基团至少单取代：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；
且每个所述残基通过所述残基的NH-片段的α-位碳原子与哒嗪酮片段键合；
X为选自以下的更优选残基：
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和未取代和至少单取代吡咯基，
其中所述取代基选自：卤素、R10、-OR8、-C(O)R8、-C(O)NR8H、苯基，-杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，
且苯基、杂环基和杂芳基可又被以下基团至少单取代：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；
且每个所述残基通过所述残基的NH-片段的α-位碳原子与哒嗪酮片段键合；
X为更优选残基，选自：
![]()
和未取代和至少单取代吡咯基，其中所述取代基选自：卤素、R10、-OR8、-C(O)-(C1-C6-烷基)、-C(O)NR8H、苯基、吡啶基、咪唑基、三氟甲基和三氟甲氧基，
且苯基、吡啶基和咪唑基可又被以下基团至少单取代：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；
且每个所述残基通过所述残基的NH-片段的α-位碳原子与哒嗪酮片段键合；
X为特别优选的残基，选自：
![]()
和未取代和至少单取代吡咯基，其中所述取代基选自：氟；氯；溴；三氟甲基；三氟甲氧基；
未取代和至少单取代苯氧基、苯基和吡啶基，其中所述取代基选自：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基和-OH；和未取代和至少单取代C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基；
其中所述取代基选自：苯基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、吡咯烷基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2，且苯基、氮杂环丁烷基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基和吡咯烷基可又被以下基团单取代：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或-OH；
且每个所述残基通过所述残基的NH-片段的α-位碳原子与哒嗪酮片段键合；
A优选为CR3；
B优选为CR4；
D优选为CR5；
E优选为CR6；
除非每个所述取代基A、B、D和E有其优选含义，优选所述取代基A、B、D和E中仅两个为N；更优选所述取代基A、B、D和E中仅一个为N；
R1优选为：
未取代或至少单取代C1-C6-烷基，
其中所述取代基选自：氟、氯、-OH、C1-C6-烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2，杂环基-(C1-C6-烷基)-NH-、芳基-(C1-C6-烷基)-NH-、杂环基、芳基和杂芳基，
且所述取代基的芳基-、杂环基-和杂芳基-片段可又被以下基团至少单取代：C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；
或未取代或至少单取代芳基或杂芳基，
其中所述取代基选自：卤素、R10、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7H、-NR7(C1-C6-烷基)、-C(O)NR7H、-SR7、芳基、杂芳基、三氟甲基和三氟甲氧基，
且芳基和杂芳基可又被以下基团至少单取代：C1-C6-烷基、C-|-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；
R1更优选为：
未取代或至少单取代苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、唑基、异唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[b]噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基或噻唑并[3，2-b][1，2，4]-三唑基，
其中所述取代基选自：卤素、R10、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7H、-NR7(C1-C6-烷基)、-C(O)NR7H、-SR7、芳基、杂芳基、三氟甲基和三氟甲氧基，
且芳基和杂芳基可又被以下基团至少单取代：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；
R1又更优选为：
未取代或至少单取代苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、唑基、异唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[b]噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基或噻唑并[3，2-b][1，2，4]-三唑基，
其中所述取代基选自：卤素、C1-C6-烷基、苯基(C1-C6-烷基)-、-OH、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷基)硫基-、-O-苯基、-NH2、-N(C1-C6-烷基)2、-NH(C1-C6-烷基)、H2N-(C1-C6-烷基)-NH-、(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-NH-、(C1-C6-烷基)2N-(C1-C6-烷基)-NH-、杂环基-(C1-C6-烷基)-NH-、杂芳基-(C1-C6-烷基)-NH-、苯基-(C1-C6-烷基)-NH-、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基和杂芳基，
且所述取代基的苯基、杂环基和杂芳基片段可又被以下基团至少单取代：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；
R1为特别优选的：
未取代或至少单取代苯基、噻吩基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，
其中所述取代基选自：C1-C4-烷基、-OH、C1-C4-烷氧基、(C1-C4-烷基)硫基-、三氟甲基、三氟甲氧基和-NH(C1-C4-烷基)，
且-NH(C1-C4-烷基)可又被以下基团至少单取代：苯基、哌嗪基、哌啶基或吗啉基。
R1为特别优选的：
吡啶-4-基、2-乙基氨基-吡啶-4-基、2-甲基氨基-嘧啶-4-基、2-乙基氨基-嘧啶-4-基、2-丁基氨基-嘧啶-4-基、2-(2-吗啉-4-基乙基氨基-)嘧啶-4-基、吡唑-4-基、3-甲氧基-4-羟基-苯基、4-羟基-苯基或3-氟-4-羟基-苯基，
R2优选为氢或C1-C6-烷基；R2特别优选为氢。
R3优选选自：
氢、卤素、-CN、R10、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NR8H、-NR8(C1-C6-烷基)、-C(O)NR8H、-SR8、-SO2NR8H、-SO2R8、芳基、杂芳基、杂环基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基，
且芳基、杂环基和杂芳基可又被以下基团至少单取代：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；
R3更优选选自：
氢、氟、氯、溴、R10、-OR8、-C(O)NR8H、三氟甲基和三氟甲氧基，
R3又更优选选自：
氢、氟、氯、溴、C1-C6-烷基、杂环基-(C1-C6-烷基)-、H2N-(C1-C6-烷基)-、(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-、(C1-C6-烷基)2N-(C1-C6-烷基)-、-OH、C1-C6-烷氧基、杂环基-(C1-C6-烷基)-O-、H2N-(C1-C6-烷基)-O-、(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-O-、(C1-C6-烷基)2N-(C1-C6-烷基)-O-、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、H2N-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、HO-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、(C1-C6-烷基)2N-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、杂环基-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、三氟甲基和三氟甲氧基，
且所述取代基的杂环基-片段可又被以下基团至少单取代：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；
R3特别优选选自：
氢、氟、氯、2-二甲基氨基-乙氧基、2-二乙基氨基-乙氧基、3-二甲基氨基-丙氧基、3-二乙基氨基-丙氧基、二甲基氨基-甲基、二乙基氨基-甲基、甲氧基、乙氧基、哌啶-1-基甲基、2-哌啶-1-基-乙氧基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、吗啉-4-基甲基、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)～乙氧基、甲基、乙基、三氟甲基和三氟甲氧基；
R3为意想不到的优选选自：
氢；
R4优选选自：
氢、卤素、-CN、R10、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NR8H、-NR8(C1-C6-烷基)、-C(O)NR8H、-SR8、-SO2NR8H、-SO2R8、芳基、杂芳基、杂环基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基，
且芳基、杂环基和杂芳基可又被以下基团至少单取代：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；
R4更优选选自：氢、氟、氯、溴、R10、-OR8、-C(O)NR8H、三氟甲基和三氟甲氧基，
R4又更优选选自：
氢、氟、氯、溴、C1-C6-烷基、杂环基-(C1-C6-烷基)-、H2N-(C1-C6-烷基)-、(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-、(C1-C6-烷基)2N-(C1-C6-烷基)-、-OH、C1-C6-烷氧基、杂环基-(C1-C6-烷基)-O-、H2N-(C1-C6-烷基)-O-、(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-O-、(C1-C6-烷基)2NH(C1-C6-烷基)-O-、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、H2N-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、HO-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、(C1-C6-烷基)HN(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、(C1-C6-烷基)2N-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、杂环基-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、三氟甲基和三氟甲氧基，
且所述取代基的杂环基-片段可又被以下基团至少单取代：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；
R4特别优选选自：
氢、氟、氯、2-二甲基氨基-乙氧基、2-二乙基氨基-乙氧基、3-二甲基氨基-丙氧基、3-二乙基氨基-丙氧基、二甲基氨基-甲基、二乙基氨基-甲基、甲氧基、乙氧基、哌啶-1-基甲基、2-哌啶-1-基-乙氧基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、吗啉-4-基甲基、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基、甲基、乙基、三氟甲基和三氟甲氧基；
R5优选选自：
氢、卤素、-CN、R10、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NR8H、-NR8(C1-C6-烷基)、-C(O)NR8H、-SR8、-SO2NR8H、-SO2R8、芳基、杂芳基、杂环基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基，
且芳基、杂环基和杂芳基可又被以下基团至少单取代：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；
R5更优选选自：
氢、氟、氯、溴、R10、-OR8、-C(O)NR8H、三氟甲基和三氟甲氧基，
R5又更优选选自：
氢、氟、氯、溴、C1-C6-烷基；杂环基-(C1-C6-烷基)-、H2N-(C1-C6-烷基)-、(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-、(C1-C6-烷基)HN(C1-C6-烷基)-、-OH、C1-C6-烷氧基、杂环基-(C1-C6-烷基)-O-、H2N-(C1-C6-烷基)-O-、(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-O-、(C1-C6-烷基)2N-(C1-C6-烷基)-O-、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、H2N-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、HO-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、(C1-C6-烷基)2N-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、杂环基-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、三氟甲基和三氟甲氧基，
且所述取代基的杂环基片段可又被以下基团至少单取代：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；.
R5特别优选选自：
氢、氟、氯、2-二甲基氨基-乙氧基、2-二乙基氨基-乙氧基、3-二甲基氨基-丙氧基、3-二乙基氨基-丙氧基、二甲基氨基-甲基、二乙基氨基-甲基、甲氧基、乙氧基、哌啶-1-基甲基、2-哌啶-1-基-乙氧基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、吗啉-4-基甲基、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基、甲基、乙基、三氟甲基和三氟甲氧基；
R6优选选自：
氢、卤素、-CN、R10、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NR8H、-NR8(C1-C6-烷基)、-C(O)NR8H、-SR8、-SO2NR8H、-SO2R8、芳基、杂芳基、杂环基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基，
且芳基、杂环基和杂芳基可又被以下基团至少单取代：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；
R6更优选选自：
氢、氟、氯、溴、R10、-OR8、-C(O)NR8H、三氟甲基和三氟甲氧基，
R6又更优选选自：
氢、氟、氯、溴、C1-C6-烷基、杂环基-(C1-C6-烷基)-、H2N-(C1-C6-烷基)-、(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-、(C1-C6-烷基)2N-(C1-C6-烷基)-、-OH、C1-C6-烷氧基、杂环基-(C1-C6-烷基)-O-、H2N-(C1-C6-烷基)-O-、(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-O-、(C1-C6-烷基)2N-(C1-C6-烷基)-O-、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、H2N-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、HO-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、(C1-C6-烷基)HN(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、(C1-C6-烷基)2N-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、杂环基-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、三氟甲基和三氟甲氧基，
且所述取代基的杂环基片段可又被以下基团至少单取代：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；
R6特别优选选自：
氢、氟、氯、2-二甲基氨基-乙氧基、2-二乙基氨基-乙氧基、3-二甲基氨基-丙氧基、3-二乙基氨基-丙氧基、二甲基氨基-甲基、二乙基氨基-甲基、甲氧基、乙氧基、哌啶-1-基甲基、2-哌啶-1-基-乙氧基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、吗啉-4-基甲基、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基、甲基、乙基、三氟甲基和三氟甲氧基；
R6为意想不到的优选的氢；
R7优选为：
H；
或未取代或至少单取代C1-C6-烷基、杂环基、苯基或杂芳基，
其中所述取代基选自：杂芳基、杂环基、苯基、氟、氯、-OH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2，
且杂环基、苯基和杂芳基可又被以下基团至少单取代：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或-OH；
R7更优选：
未取代或至少单取代C1-C6-烷基，
其中所述取代基选自：杂芳基、杂环基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2，
且杂环基和杂芳基可又被以下基团至少单取代：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或-OH；
R7特别优选为：
未取代或至少单取代C1-C4-烷基，
其中所述取代基选自：吗啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、吡咯烷基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2，
且吗啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基和吡咯烷基可又被以下基团单取代：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或-OH；
R8优选为：
H；
或未取代或至少单取代C1-C6-烷基、杂环基、苯基或杂芳基，
其中所述取代基选自：杂芳基、杂环基、苯基、氟、氯、-OH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2，
且杂环基、苯基和杂芳基可又被以下基团至少单取代：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或-OH；
R8更优选为：
未取代或至少单取代C1-C6-烷基，
其中所述取代基选自：杂芳基、杂环基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2，
且杂环基和杂芳基可又被以下基团至少单取代：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或-OH；
R8为特别优选的：
未取代或至少单取代C1-C4-烷基，
其中所述取代基选自：吗啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、吡咯烷基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2，
且吗啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基和吡咯烷基可又被以下基团单取代：C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或-OH；
R9优选选自：
氢、卤素、-CN、R10、-OR8、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-C(O)-(C1-C6-烷基)、-SR8、-C(O)NR8H、芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，
且芳基、杂环基和杂芳基可又被以下基团至少单取代：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；
R9更优选选自：
氢；卤素；-C(O)-(C1-C3-烷基)；三氟甲基；三氟甲氧基；
未取代和至少单取代C1-C6-烷基和C2-C6-烯基、
其中所述取代基选自：杂芳基、杂环基、苯基、-OH、C1-C6-烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2，
且苯基、杂环基和杂芳基可又被以下基团至少单取代：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-CO-(C1-C3-烷基)、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；
和杂芳基和苯基，其可又被以下基团至少单取代：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH
R9又更优选选自：
氢；氯；碘；溴；-C(O)-(C1-C3-烷基)；
未取代和至少单取代C1-C4-烷基和C2-C4-烯基，
其中所述取代基选自：苯基氮杂环丁烷基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、吡咯烷基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2，
且苯基、氮杂环丁烷基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基和吡咯烷基可又被以下基团单取代：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或-OH；
且苯基、咪唑基和吡啶基，其可又被以下基团至少单取代：C1-C6-烷基、d-Cβ-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH
R9为特别优选的：
氢、氯、碘，溴、甲基、乙基、乙烯基、吡啶基和苯基；
R10优选为：
未取代或至少单取代C1-C6-烷基或C2-C6-烯基，
其中所述取代基选自：苯基、杂芳基、杂环基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2，
且苯基、杂环基和杂芳基可又被以下基团至少单取代：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-CO-(C1-C3-烷基)、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或-OH；
R10为特别优选的：
未取代或至少单取代C1-C4-烷基或C2-C4-烯基，
其中所述取代基选自：苯基、氮杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、吡咯烷基、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)和-N(C1-C3-烷基)2，
且苯基、氮杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基和吡咯烷基可又被以下基团单取代：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或-OH；
杂芳基优选为咪唑基、噻吩基、呋喃基、唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、苯并[b]噻吩基、噻唑并[3，2-b][1，2，4]-三唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基或1，3-苯并二氧杂环戊烯基；杂芳基特别优选为吡啶基、噻吩基或嘧啶基；
芳基为优选萘基、茚满基或苯基；芳基特别优选苯基。
杂环基为优选氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、4-氧代-氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、1，3-二氧杂环戊烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基；
杂环基为特别优选的哌啶基、吗啉基或哌嗪基；
参考上述定义式(I)化合物的优选方案的实例为：
i)R1-R10、A具有其优选含义E、X杂芳基、杂环基和芳基具有各自优选的含义；或
ii)R1具有优选的含义且其它取代基具有其基本含义；或
iii)R2具有其特别优选含义且所有其它取代基具有其基本含义；或
iv)R3-R6具有其各自优选含义且所有其它取代基具有其基本含义；或
v)R7和R8具有其各自优选含义且所有其它取代基具有其基本含义；或
vi)R9具有其优选含义且所有其它取代基具有其基本含义；或
vii)R10具有其优选含义且所有其它取代基具有其基本含义；或
viii)A具有其优选含义且所有其它取代基具有其基本含义；或
ix)B具有其优选含义且所有其它取代基具有其基本含义；或
x)D具有其优选含义且所有其它取代基具有其基本含义；或
xi)E具有其优选含义且所有其它取代基具有其基本含义；或
xii)X具有其优选含义且所有其它取代基具有其基本含义；或
xiii)A、B、D和E具有其各自优选含义且所有其它取代基具有其基本含义；或
xiv)A、B、D、E和X具有其各自优选含义且所有其它取代基具有其基本含义；或
xv)杂芳基具有其优选含义且所有其它取代基具有其基本含义；或
xvi)杂环基具有其优选含义且所有其它取代基具有其基本含义；或
xvii)芳基具有其优选含义且所有其它取代基具有其基本含义；或
xviii)R1-R10、X杂芳基、杂环基和芳基具有其各自优选含义而A、B、D和E具有其基本含义，其中只有两个可为N；或
xix)R1、R3、R4、R5、R6、R9和X具有其各自更优选含义，R7、R8、R10、杂芳基、杂环基和芳基具有其各自优选含义，R2具有其特别优选含义而A、B、D和E具有其基本含义，其中只有一个可为N；或
xx)R1、R3、R4、R5、R6和R9具有其各自又更优选含义，杂环基和杂芳基具有其各自优选含义，R2和X具有其各自特别优选含义且A、B、D和E具有其基本含义，其中只有一个可为N；或
xxi)R2、R3、R4、R5、R6、R9和X具有其各自特别优选含义，R1具有其意想不到的优选含义且A、B、D和E具有其各自优选含义；或
xxii)R2、R4、R5、R9和X具有其各自特别优选含义，R1、R3和R6具有其各自意想不到的优选含义且A、B、D和E具有其各自优选含义；或
xxiii)R2、R3、R4、R5、R6、R9和X具有其各自特别优选含义，R1具有其意想不到的优选含义且A、B、D和E具有其基本含义，它们中仅有两个可为N；或
xxiv)R2、R3、R4、R5、R6、R9和X具有其各自特别优选含义，R1具有其又更优选含义且A、B、D、E、杂芳基和杂环基具有其优选含义；或
xxv)R2、R9和X具有其各自特别优选含义，R3、R4、R5和R6具有其各自又更优选含义、R1具有其意想不到的优选含义且A、B、D、E，杂芳基和杂环基具有其各自优选含义；或
xxvi)R2、R3、R4、R5、R6和X具有其各自特别优选含义，R9具有其又更优选含义、R1具有其意想不到的优选含义且A、B、D、E，杂芳基和杂环基具有其各自优选含义；或
xxvii)R2、R3、R4、R5、R6、R8和R10具有其各自特别优选含义，R9具有其又更优选含义，X具有其更优选含义，R1具有其意想不到的优选含义且A、B、D、E、杂芳基和杂环基具有其各自优选含义；或
xxviii)R1和R9具有其各自又更优选含义，R3和R6具有其各自意想不到的优选含义，R2、R4、R5和X具有其各自特别优选含义且A、B、D、E、杂环基和杂芳基具有其各自优选含义；或
xxix)R1、R9和X具有其各自又更优选含义，R3、R4、R5、R6，芳基、杂环基和杂芳基具有其各自优选含义，R2、R8和R10具有其各自特别优选含义且A、B、D和E具有其基本含义，它们中仅有两个可为N；或
xxx)R3、R4、R5、R6和R9具有其各自又更优选含义，杂环基具有其优选含义，R1、R2和X具有其各自特别优选含义且A、B、D和E具有其基本含义，其中只有一个可为N；或
xxxi)R1、R3、R4、R5、R6和R9具有其各自又更优选含义，芳基、杂环基和杂芳基具有其各自优选含义，R2、R7、R10和X具有其各自特别优选含义且A、B、D和E具有其基本含义，其中只有一个可为N；或
xxxii)R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和X具有其各自更优选含义，R2、R10、杂芳基、杂环基和芳基具有其各自优选含义且A、B、D和E具有其基本含义，其中只有一个可为N；或
xxxiii)R1具有其更优选含义，R9和X具有其各自又更优选含义，R7、R8、R10、杂芳基、杂环基和芳基具有其各自优选含义，R3和R6具有其各自意想不到的优选含义，R2、R4和R5具有其各自特别优选含义且A、B、D和E具有其基本含义，其中只有一个可为N；或
xxxiv)R2-R10、X杂芳基、杂环基和芳基具有其各自优选含义和R1，A、B、D和E具有其基本含义，它们中仅有两个可为N；或
xxxv)R1、R2、R7 to R10、X杂芳基、杂环基和芳基具有其各自优选含义且R3-R6、A、B、D和E具有其基本含义，它们中仅有两个可为N；或
如以上所指明，优选的式(I)化合物不限于上述实例。此外，以上没有列出的各取代基以其基本含义与其它取代基的优选含义、更优选含义、又更优选含义、特别优选含义或意想不到的优选含义的所有组合，或各取代基的所有优选含义、更优选含义、又更优选含义、特别优选含义或意想不到的优选含义的所有组合，也是本发明的目的。不证自明的，上述情况仅在各自取代基的定义允许这类组合时才成立。
最优选的通式(I)的化合物选自：
[1]4-(3-苯基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮；
[2]4-(3-乙基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮；
[3]4-(3-溴-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮；
[4]4-(5-异丙基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮；
[5]4-[6-(2-二乙基氨基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮；
[6]4-(3-碘-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮；
[7]4-(3-氯-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮；
[8]6-吡啶-4-基-4-(3-乙烯基-1H-吲哚-2-基)-2H-哒嗪-3-酮；
[9]4-[5-(3-二甲基氨基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮；
[10]4-[6-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮；
[11]4-(6-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮；
[12]6-吡啶-4-基-4-(1H-吡咯-2-基)-2H-哒嗪-3-酮；
[13]4-(6-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮；和
[14]4-(6-二乙基氨基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮；
本发明化合物可通过常规方法或按照下述反应顺序制备。制备本发明化合物的原料是已知的或可买到，或可通过下述具体反应方案制备。下述方案说明了一些重要的制备式(I)化合物的途径
方案1：
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吡咯基、咪唑基、吡唑基
Y1＝Cl、Br或I
Y2＝H或合适的保护基，优选叔-丁氧羰基(Boc)
因此，例如式(I)化合物可从式(I)I中间体通过金属催化偶联并去除甲基得到。
M可为例如B(OH)2、B(OC1-C10-烷基)2、Sn(C1-C10-烷基)3、Zn(C1-C10-烷基)。中间体II和M-X可购买到，或可已知技术制备得到。
Y2为保护基的情况下，所述基团用已知技术除去。
在步骤b)从式(I)II化合物除去甲基，可用合适的试剂进行。
任选A、B、D、E、R1和R9可于金属催化偶联后进行修饰。例如，如果R1＝Cl、Br、I，其可通过靶Suzuki或Stille偶联交换。(I.Parrotet al.，合成；7，1999；1163-1168)。
如果R9＝H，可通过本领域技术人员已知的程序将其转化为Cl、Br或I。此外，Cl、Br和I可又通过本领域技术人员已知的标准金属催化程序用定义R9的其它取代基交换。
通过方案II的不同方法，式(I)化合物从中间体IV和V通过钯催化的吲哚合成并去除步骤b)中的甲基得到。(C.Chen，D.Lieberman、R.D.Larsen，T.R.Verhoeven，P J.Reider，J.Org.Chem.1997，62，2676-2677)：
方案2：
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Y1＝Cl、Br或I
Y2＝H或合适的保护基，优选叔-丁氧羰基(Boc)
任选A、B、D、E、R1和R9可于金属催化偶联后进行修饰。例如，如果R1＝Cl、Br、I，其可通过靶Suzuki或Stille偶联交换
如果R9＝H，可通过本领域技术人员已知的程序将其转化为Cl、Br或I。此外，Cl、Br和I可又通过本领域技术人员已知的标准金属催化程序用定义R9的其它取代基交换。
方案3描述了另一种制备式1化合物的方法，其中X为取代三唑基和R具有与R3相同的定义。
方案3：
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式VIII化合物可如方案中所述由中间体VII用本领域技术人员已知的方法制得。在步骤a)中化合物VII与合适的肼反应，然后用合适的乙酰亚氨酸酯在步骤b)转化得到式(VIII)化合物。
中间体VII可买到或可用本领域技术人员已知的方法合成。
式(I)化合物的所有合成反应本身是本领域技术人员已知的，并可在标准条件下或根据以下文献中描述的类似程序操作，例如见Houben-Weyl，方法en der Organischen Chemie(方法of OrganicChemistry)、Thieme-Verlag，Stuttgart，或Organic反应s，John Wiley &Sons，New York。根据具体情况的具体环境，在合成式(I)化合物时要避免副反应，必要或有利时，引入保护基短暂阻断官能团，并在以后的合成阶段保护它们，或引入前体基团形式的保护基并在随后的反应步骤中将其转化为所需的官能团。这种合成策略和保护基以及前提基团可根据具体情况选择使用，并且是本领域技术人员已知的。如果需要，式(I)化合物可用常规纯化方法纯化，例如通过重结晶或色谱纯化。制备式(I)化合物的起始化合物可买到或可按照或类似于文献描述的方法制备。用上述合成方法得到的化合物构成本发明的又一目的。
本发明的主题也包括使用通式(I)的化合物分别作为药物或药品。就取代基X、R1和R2(以及所有被上述取代基定义的进一步取代基)的定义来说，相同的解释如上文中所列与所用化合物。
用作药物的式(I)化合物中一个或多个，包括所有的上述取代基具有上述定义的优选含义、更优选含义、又更优选含义、特别优选含义或意想不到的优选含义，包括可能的所有组合，也都是本发明的主题。
通式(I)化合物是激酶抑制剂，因此可用于治疗可由激酶活性异常引发的疾病。所谓异常激酶活性，举例来说，是指CDK2的异常活性。
具体而言，本发明化合物可用于抑制激酶CDK2。因为CDK2通常与其它物质形成复合体，如CDK2/周期蛋白A或CDK2/周期蛋白E复合体，所以本发明化合物也可用作CDK2/周期蛋白A或CDK2/周期蛋白E抑制剂。这种效果特别适用于治疗肿瘤性疾病例如癌症。
可用本发明化合物治疗的疾病的实例包括：肿瘤性疾病，优选癌症，特别是实体肿瘤或白血病。
本发明中的实体肿瘤的定义为不影响血液或淋巴系统的肿瘤。实体肿瘤的例子有上皮细胞肿瘤。
上述解释中，治疗一词还包括预防、治疗或治愈上述疾病。
下述″式(I)化合物″是指上述一种或多种式(I)化合物及其盐、溶剂化物和本文所述生理功能衍生物。
所述式(I)化合物可给予动物，优选给予哺乳动物，特别优选给予人。所述式(I)化合物可作为药物单独给予，作为与另一种药物的混合物形式给予，作为与其它多种药物的混合物形式给予，或以药物制剂的形式给予。因此，本发明的主题还包括使用式(I)化合物制备一种或多种预防和/或治疗上述疾病的药物、包含有效剂量的至少一种式(I)化合物的药物制剂(或药用组合物)以及包含有效剂量的至少一种预防和/或治疗上述疾病的式(I)化合物的药物制剂。
达到所需生物效应所需的式(I)化合物的量取决于许多因素，例如所选择的特定化合物、目的用途、给药类型和患者的临床状态。一般而言，日剂量范围为0.3mg-100mg(通常为3mg-50mg)每天每千克体重，例如3-10mg/kg/天。例如，静脉内剂量范围可为0.3mg-1.0mg/kg，并且可以合适的方式以10ng-100ng每千克每分钟输注给药。用于这类目的的合适的输注溶液可含，例如，0.1ng-10mg，通常1ng-10mg每毫升。单个剂量可含有，例如，1mg-10g的活性化合物。因此，注射安瓿可含，例如，1mg-100mg，而口服给药单剂量制剂，例如，片剂或胶囊可含，例如，1.0-1000mg；通常10-600mg。在药学可接受盐的情况下，上述质量是指该盐根据游离化合物计算的质量。用于预防或治疗上述疾病的化合物可为式(I)化合物本身，但优选与可接受的载体一起以药用组合物形式存在。所述载体必须是性质上可接受的，就是说其与所述组合物的其它成分相容并且不损害患者的健康。所述载体可以是固体和/或液体，优选与化合物配制为单剂量制剂，如含0.05％-95％重量的活性化合物的片剂。也可存在其它药学活性物质，包括其它式(I)化合物。可根据实质上包括将所述成分与药学可接受载体和/或赋形剂混合的任何已知药学方法制备药用组合物。
除至少一种式(I)化合物以及一种或多种载体外，药物制剂还可含有添加剂。可使用的添加剂，例如：充填剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲剂、溶剂、加溶剂、获得储库效应的物质、改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。
本发明药用组合物的形式可为丸剂、片剂、锭剂、包衣片剂、颗粒剂、胶囊剂、硬或软明胶胶囊、水性溶液剂、醇性溶液剂、油性溶液剂、糖浆剂、乳化悬浮剂、软锭剂、栓剂、注射或输注溶液、软膏、酊剂、乳膏、洗剂、散剂、喷雾剂、透皮给药系统、鼻喷雾剂、气溶胶混合物、微胶囊、植入剂、杆(rod)或硬膏剂。
本发明药用组合物适于口服、直肠、局部、口颊(例如舌下)和肠胃外(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)给药，但是最合适的给药方式根据具体情况取决于待治疗疾病的性质和严重性，以及每种情况下所用的式(I)化合物的性质。糖衣制剂和糖衣缓释制剂也包括于本发明的范围内。优选给予抗酸和肠溶制剂。合适的肠溶衣包括醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、羟基丙基-甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸和异丁烯酸甲酯的阴离子型聚合物。
合适的口服给药药用化合物可以独立单位形式存在，如作为胶囊、扁囊剂、锭剂或片剂，每种都含有特定量的式(I)化合物；作为散剂(明胶胶囊或扁囊剂)或颗粒剂；作为溶液剂或混悬剂，溶剂为水或非水液体；或作为水包油或油包水型乳剂。如上所述，所述化合物可根据任何合适的制药方法制备，该方法包括使活性化合物和载体(其包含一种或多种其它组分)相接触的步骤。一般而言，所述组合物的制备可包括：充分并均匀搅拌所述活性化合物与液体和/或细碎的固体载体的混合物，然后如果需要将产物成形。然后压片，例如可通过压制或模制该化合物的粉末或颗粒，适当时与一种或多种其它组分一起制备。压制片可通过将自由流动形式的化合物的粉末或颗粒，适当时与粘合剂、润滑剂、惰性稀释和/或一种或多种表面活性/分散剂等在合适的机器中压制成片。模制片可通过将粉状的化合物用合适的惰性稀释剂润湿后在合适的机器中模制成片。例如，可以使用的稀释剂可以是淀粉、纤维素、蔗糖、乳糖或二氧化硅。所述本发明药用组合物还可包含稀释剂以外的其它物质，例如一种或多种润滑剂如硬脂酸镁或滑石粉、着色剂、包衣剂(糖衣片)或薄膜衣(varnish)。
适于口颊(舌下的)给药的药用组合物包括含式(I)化合物和矫味剂(通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)的锭剂，含式(I)化合物和惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)的软锭剂。
合适的胃肠外给药药用组合物优选包含式(I)化合物的无菌含水制剂，该制剂优选与目的受者的血液等渗。这些制剂优选静脉内给予，但是也可以皮下、肌内或真皮内注射给药。所述制剂可优选通过混合化合物和水两者，并将所得溶液灭菌并与血液等渗来制备。本发明注射组合物通常含有0.1-5％重量的活性化合物。这些肠胃外给药的无菌组合物优选可为水或非水溶液剂、混悬剂或乳剂。至于溶剂或溶媒，可使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油特别是橄榄油、注射用有机酯如油酸乙酯或其它合适的有机溶剂。这些组合物还可含有辅助剂，特别是润湿、等渗、乳化、分散稳定介质。所述灭菌可以几种方式进行，例如无菌过滤、向组合物中添加灭菌剂、放射或加热灭菌。也可以将它们制备为用时溶于无菌水或其它注射用介质的无菌固体组合物形式。
合适的直肠给药药用组合物优选为单剂量栓剂。可通过将式(I)化合物与一种或多种常规固体载体例如可可脂混合并使混合物成形来制备。
合适的局部给予皮肤的药用组合物优选存在形式为软膏、乳膏、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油。可用的气雾剂有石油凝胶、羊毛脂、聚乙二醇、醇类以及两种以上这些物质的组合。一般而言，活性化合物的浓度为0.1-15％，例如0.5-2％重量的组合物。
透皮给药也是可能的。合适的透皮给药的药用组合物可为单个贴剂，其适于长时间与患者的表皮紧密接触。这类贴剂适当含有活性化合物，该化合物可溶于任选适当缓冲的含水溶液中，溶于和/或分散于粘着剂中或分散于聚合物中。合适的活性化合物浓度为约1％-35％，优选约3％-15％。所述活性化合物特别可能通过电转移或离子电渗疗法释放，见述于，如Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)。以下实施例说明了本发明的组合物：
实施例A
根据常用技术制备含50mg剂量的活性产物的明胶胶囊，其组成为：
-式(I)化合物50mg
-纤维素18mg
-乳糖55mg
-胶体二氧化硅1mg
-羧甲基淀粉钠10mg
-滑石粉10mg
-硬脂酸镁1mg
实施例B
根据常用技术制备含50mg剂量的活性产物的片剂，其组成为：
-式(I)化合物50mg
-乳糖104mg
-纤维素40mg
-聚维酮10mg
-羧甲基淀粉钠22mg
-滑石粉10mg
-硬脂酸镁2mg
-胶体二氧化硅2mg
-羟基甲基纤维素、甘油、氧化钛(72-3.5-24.5)混合物适量
1片最终薄膜衣片重245mg
实施例C
根据常用技术制备含10mg剂量的活性产物的注射溶液，其组成为：
-式(I)化合物10mg
-苯甲酸80mg
-苯甲醇0.06ml
-苯甲酸钠80mg
-95％乙醇0.4ml
-氢氧化钠24mg
-丙二醇1.6ml
-水适量4ml
本发明的另一主题是式(I)化合物与其它式(I)未涵盖的活性物质的联用。本发明化合物可单独给药或与抗癌药联用。这些可能的联用中可提及的有：
-烷化剂，特别是环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、噻替派、泼尼莫司汀、卡莫司汀、罗氮芥、semustine、链佐星、decarbazine、temozolomide、丙卡巴肼以及六甲基三聚氰胺；
-铂衍生物具体如顺铂、卡铂或奥沙利铂；
-抗生素具体如博莱霉素、丝裂霉素或放线菌素D；
-抗微管剂具体如长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨或紫杉醇类(紫杉醇和多西紫杉醇)；
-蒽环类具体如阿霉素、柔红霉素、伊达比星、表柔比星、米托蒽醌或洛索蒽醌；
-I和II组拓扑异构酶如依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、依立替康、托泊替康或拓优得；
-氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶、UFT或氟尿苷；
-胞苷类似物如5-氮杂胞苷、阿糖胞苷、吉西他滨、6-巯基嘌呤(6-mercaptomurine)或6-巯基鸟嘌呤(6-thioguanine)；
-腺苷类似物如喷司他丁、阿糖孢苷或磷酸氟达拉滨；
-甲氨蝶呤和甲酰四氢叶酸；
-各种酶和化合物如L-天冬酰胺酶、羟基脲、反式-视黄酸、苏拉明、dexrazoxane、氨磷汀、赫赛汀以及雌激素和雄激素。
还有可能将本发明化合物与放射治疗联用。这种治疗可同时、独立或先后给予。
这种治疗适于由医生对待治疗患者实施。
以下实施例是说明本发明而非限制本发明。
实施例1
4-(1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
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a)6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
99,5g 4-乙酰基吡啶加入到冷(10℃)的222,4碳酸钾和76,3乙醛酸一水合物的1L水溶液中，并将所得溶液室温搅拌2.5h。冷却至0℃后，加入325ml乙酸，然后加入58,8ml水合肼，所得溶液回流搅拌1,5h。然后将所述溶液冷却至0℃，用固体碳酸钾将pH调至7，收集沉淀，用水和异丙醇洗涤，得到89.27g(64％)6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮。MS：(M+1)＝174
b)3-氯-6-吡啶-4-基-哒嗪
75,6g 6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮分几次加入到234,5g三氯氧磷中，所得混合物于100℃搅拌1h。用冰水稀释，用氢氧化钠水溶液调节至pH7，用二氯甲烷提取，得到54g 3-氯-6-吡啶-4-基-哒嗪，无需进一步纯化直接使用。MS：(M+1)＝191
c)3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪
63ml 32％甲醇钠的甲醇溶液加入到57g 3-氯-6-吡啶-4-基-哒嗪的甲醇溶液中，将反应混合物回流搅拌1.5h。减压蒸除溶剂，残留物悬浮于0.7L水中，并将pH调至7。用二氯甲烷提取得到57g 3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪，不需进一步纯化直接使用。
d)4-碘-3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪
45ml 1.6M正-丁基锂的己烷溶液-30℃加入到10,2g 2，2，6，6-四甲基哌啶的100ml THF溶液中，所得混合物于0℃搅拌30min。冷却至-75℃后，加入溶于300ml THF的11,2g 3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪，所得溶液于-75℃搅拌35min。该冷(-75℃)反应混合物随后加入到冷(-75℃)18,3g碘的400ml THF溶液中，并于-75℃搅拌1.5h。于-75℃加入80ml甲醇/THF(1∶1)，室温加入300ml饱和NaHCO3猝灭反应，用二氯甲烷提取。有机相用5％Na2S2O3水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)并除去溶剂。所得粗品经硅胶色谱纯化得到14,4g4-碘-3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪。MS：(M+1)＝313.95
e)2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯
用氩气吹扫55mg 4-碘-3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪、55mg 1-(叔-丁氧基羰基)吲哚-2-硼酸，53,5mg碳酸钾、18,5mg三苯基膦在0,8ml DME和0,7ml水中的悬浮液30min。加入4mg乙酸钯(II)，所得混合物回流搅拌3h。产物用乙酸乙酯提取分离，用硅胶色谱纯化得到27,5mg 2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
MS：(M+1)＝403.15
f)4-(1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
25mg 2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯，7,4mg三甲基氯硅烷和11,3mgKI溶于1ml乙腈中，所得溶液于60℃搅拌2h。随后加入0.5ml 4N氢氯酸的二氧六环溶液，室温搅拌2h。所得溶液用DMF/水稀释，并用HPLC在RP18柱上直接纯化得到4,5mg 4-(1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮。
MS：(M+1)＝289。
实施例2
6-(4-羟基-苯基)-4-(1H-吲哚-2-基)-2H-哒嗪-3-酮
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g)6-氯-4-碘-3-甲氧基-哒嗪
6-氯-4-碘-3-甲氧基-哒嗪的合成程序参见(Mojovic，Ljubica；Turek，Alain；PIe，Nelly；Dorsy，Muriel；Ndzi，Bruno；Queguiner，Guy；tetrahydron，1995，52，p10417)
h)2-(6-氯-3-甲氧基-哒嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
用氩气吹扫135mg 6-氯-4-碘-3-甲氧基-哒嗪、130,5mg 1-(叔-丁氧基羰基)吲哚-2-硼酸、152mg碳酸钾、52,5mg三苯基膦在2,2mlDME和1,1ml水中的悬浮液30min。加入11,2mg乙酸钯(II)并将所得混合物回流搅拌3h。所得产物用乙酸乙酯提取分离并用硅胶色谱纯化得到80mg 2-(6-氯-3-甲氧基-哒嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。
i)2-[6-(4-羟基-苯基)-3-甲氧基-哒嗪-4-基]-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
用氩气吹扫70mg 6-氯-4-碘-3-甲氧基-哒嗪、53mg 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚、59,4mg碳酸钾、20,1mg三苯基膦在0,8ml DME和0,7ml水中的悬浮液30min。加入4,4mg碳酸钯(II)并将所得混合物回流搅拌3h。所得产物用乙酸乙酯提取分离并用硅胶色谱纯化得到45,8mg 2-[6-(4-羟基-苯基)-3-甲氧基-哒嗪-4-基]-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。
MS：(M+1)＝418
j)6-(4-羟基-苯基)-4-(1H-吲哚-2-基)-2H-哒嗪-3-酮
25mg 2-[6-(4-羟基-苯基)-3-甲氧基-哒嗪-4-基]-吲哚-1-甲酸叔丁基酯、8,6mg三甲基氯硅烷和13,5mg KI溶于1ml乙腈中，所得溶液于60℃搅拌2h。随后加入0.75ml 4N氢氯酸的二氧六环溶液并室温搅拌2h。蒸去溶剂，残留物用HPLC在RP18柱上纯化得到14,4mg4-(1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮。
MS：(M+1)＝304
实施例3
4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
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a)3-甲基-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
1,88g DMAP和28,5g二-叔-丁基二碳酸酯加入到10,3g 3-甲基吲哚的300ml二氯甲烷溶液中，所得溶液室温搅拌4h。蒸除溶剂并用硅胶纯化粗品得到16.5g 3-甲基-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。
MS：(M+1)＝232
b)3-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
向462mg 3-甲基-吲哚-1-甲酸叔丁基酯的2,5ml无水四氢呋喃溶液中于-78℃在氩气下加入THF/己烷中的1,2ml 2M LDA溶液，并于0℃搅拌30min以完成去质子化。所得反应混合物冷却至-78℃，加入0,6ml 2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷并于0℃搅拌60min。所述反应通过加入2ml MeOH/水(1∶1)猝灭，在水中稀释，并用乙酸乙酯提取。蒸去溶剂后，用硅胶色谱纯化得到385mg 3-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。
MS：(M+1)＝358,6
c)2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-3-甲基-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
用氩气吹扫333mg 4-碘-3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪、380mg 3-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯、294mg碳酸钾、111,6mg三苯基膦在4,8ml DME和2,4ml水中的悬浮液30min。加入24mg碳酸钯(II)并将所得混合物回流搅拌3h。所得产物用乙酸乙酯提取分离并用硅胶色谱纯化得到52,1mg 2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-3-甲基-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。
MS：(M+1)＝403.15
d)4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
50mg 2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-3-甲基-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯溶于0,75ml乙醇和0,75ml 1N NaOH水溶液。所述反应混合物于150℃在微波装置中(200W)搅拌。添加1N HCl中和所得溶液，减压蒸除溶剂并通过HPLC色谱纯化(RP18柱，乙腈/水，0.05％HCOOH)，得到21,1mg 4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮。
MS：(M+1)＝303
实施例4
4-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
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本化合物的合成类似于实施例3。
MS：(M+1)＝322
实施例5
4-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
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本化合物的合成类似于实施例3。
MS：(M+1)＝322
实施例6
6-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-4-(1H-吲哚-2-基)-2H-哒嗪-3-酮
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(a)1-(6-氯-3-甲氧基-哒嗪-4-基)-乙醇
47.7ml 1.6M正-丁基锂己烷溶液于-75℃滴加到100ml四氢呋喃中，然后滴加12.9ml 2，2，6，6-四甲基哌啶，所得溶液温热至0℃并搅拌30min。所得溶液冷却至-75℃，在相同温度下加入5g 3-氯-6-甲氧基哒嗪在100ml四氢呋喃中的溶液。所述反应物于-75℃搅拌30min。23.5ml乙醛的50ml四氢呋喃溶液冷却至-75℃并加入到反应物中。溶液于-75℃搅拌90min，然后加入25ml浓HCl水溶液、100ml乙醇和125ml四氢呋喃的混合物，所得混合物温热至室温。缓慢加入60ml饱和饱和碳酸氢钠水溶液，减压蒸去四氢呋喃。所得水相用二氯甲烷提取3次。有机相干燥(MgSO4)、过滤并减压蒸发。产物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯庚烷溶液梯度洗脱。产量3.85g。LC-MS(ES+)189(M+H)+。NMR分析表明该产物含约15％ 1-(3-氯-6-甲氧基-哒嗪-4-基)-乙醇。
(b)1-(6-氯-3-甲氧基-哒嗪-4-基)-乙酮
3.85g 1-(6-氯-3-甲氧基-哒嗪-4-基)-乙醇溶于300ml四氢呋喃，加入35.5g二氧化锰。室温搅拌反应物48h。过滤去固体，减压除去溶剂。从1-(3-氯-6-甲氧基-哒嗪-4-基)-乙酮经硅胶色谱分离纯化产物，用乙酸乙酯庚烷溶液梯度洗脱。产量2.4g。LC-MS(ES+)187(M+H)+。
(c)1-[6-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-3-甲氧基-哒嗪-4-基]-乙酮
250mg 1-(6-氯-3-甲氧基-哒嗪-4-基)-乙酮和232mg四(三苯基膦)合钯(O)溶于5ml DME，所得溶液在氩气下室温搅拌5min。加入400mg 2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯酚和1.4ml 2M碳酸钠水溶液，反应溶液于95℃搅拌4h。将反应溶液经硅胶短柱过滤，用二氯甲烷洗脱。减压蒸除溶剂。产物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯庚烷溶液梯度洗脱。产量334mg。LC-MS(ES+)273(M+H)+。
(d)4-[5-(1H-吲哚-2-基)-6-甲氧基-哒嗪-3-基]-2，6-二甲基-苯酚
205mg 2-溴苯胺和72mg无水硫酸镁悬浮于7ml二甲基乙酰胺中。加入325mg 1-[6-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-3-甲氧基-哒嗪-4-基]-乙酮和86.6μl乙酸，用氩气对反应物脱气。加入330mg磷酸钾和61mg的双(三-叔-丁基膦)合钯(O)，用氩气对反应物脱气。将反应物加热到140℃持续5h。所述溶液倒入水中并用乙酸乙酯提取。减压蒸除溶剂。产物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯庚烷溶液梯度洗脱。产量105mg。LC-MS(ES+)346(M+H)+。
(e)6-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-4-(1H-吲哚-2-基)-2H-哒嗪-3-酮
100mg的4-[5-(1H-吲哚-2-基)-6-甲氧基-哒嗪-3-基]-2，6-二甲基-苯酚悬浮于2ml乙腈中，加入40μl三甲基甲硅烷基氯和53mg的碘化钾。溶液加热至80℃持续3h，然后再加入120μl三甲基甲硅烷基氯和159mg的碘化钾。溶液加热至80℃持续3h，然后室温搅拌16h。所述反应溶液用水稀释，产物用制备型RP-HPLC纯化，用0-100％乙腈/水(+0.01％三氟乙酸)梯度洗脱。产量15mg。LC-MS(ES+)332(M+H)+。
实施例7
6-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-4-(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-2H-哒嗪-3-酮
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本化合物的合成类似于实施例6，只不过步骤(d)中2-溴苯胺被2-溴-4-三氟甲基-苯胺替换。产量3.9mg。LC-MS(ES+)400(M+H)+。
实施例8
4-(4-甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
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本化合物的合成类似于实施例3。
MS：(M+1)＝303
实施例9
4-(3-苯基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
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a)2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-1H-吲哚三氟乙酸盐
5.5g 2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯和5ml TFA在10在10ml二氯甲烷中的溶液室温搅拌18h。蒸除溶剂，粗品通过悬浮于水并收集沉淀纯化。产量5.4g LC-MS(ES+)303(M+H)+。
b)3-碘-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪4-基)-1H-吲哚TFA盐
c)2g 2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-1H-吲哚三氟乙酸盐和1.3g N-碘代丁二酰亚胺(NIS)悬浮于丙酮中，室温搅拌4h。过滤分离产物，用丙酮洗涤，不需纯化直接使用。产量2.2g LC-MS(ES+)429(M+H)+。
d)2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-3-苯基-1H-吲哚
用氩气吹扫270mg 3-碘-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-1H-吲哚TFA盐、73mg苯基硼酸、220mg碳酸钾和52.4mg三苯基膦在2ml DME和1ml水中的悬浮液30min。加入11,2mg碳酸钯(II)并将所得混合物回流搅拌5h。所得产物用乙酸乙酯提取分离并用硅胶色谱纯化。产量64mg LC-MS(ES+)379(M+H)+。
e)4-(3-苯基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
63mg 2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-3-苯基-1H-吲哚溶于0,75ml乙醇和0,75ml 1N NaOH水溶液。所述反应混合物于150℃在微波装置(200W)中搅拌。反应混合物直接加到HPLC色谱中，以分离产物(RP18柱，乙腈/水，0.05％HCOOH)。产量42mg LC-MS(ES+)365(M+H)+。
实施例10
4-(3-乙基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
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a)2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-3-乙烯基-1H-吲哚
430mg 3-碘-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-1H-吲哚、490mg三丁基(乙烯基)锡、165mg四乙基氯化铵和35mg氯化双(三苯基膦)合钯(II)在DMF中的混合物于80℃搅拌40min。冷至室温后，加入15ml氟化钾水溶液(30％)，室温搅拌混合物30min，然后用EtOAc提取。有机层用MgSO4干燥，蒸去溶剂，然后用制备型RP-HPLC纯化粗品，用0-100％乙腈/水(+0.01％HCOOH)梯度洗脱。产量233mg。LC-MS(ES+)329(M+H)+。
b)3-乙基-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-1H-吲哚
12mg 10％钯碳加入倒70mg 2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-3-乙烯基-1H-吲哚的甲醇溶液中，氢气下搅拌反应混合物4h。过滤除去催化剂，蒸去溶剂得到产物，无需纯化直接使用。产量61mg。LC-MS(ES+)331(M+H)+。
c)4-(3-乙基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
60mg 3-乙基-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-1H-吲哚溶于0,5ml乙醇和0,5ml 1N NaOH水溶液。所述反应混合物于150℃在微波装置中(200W)搅拌。反应混合物直接上HPLC色谱，以分离产物(RP18柱，乙腈/水，0.05％HCOOH)。产量19mg。LC-MS(ES+)317(M+H)+。
实施例11
4-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
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14ul甲醛(37％水溶液)和17ul吗啉溶于0.5ml冰乙酸的溶液于0℃加入到50mg 4-(1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮悬浮于2.24ml冰乙酸和2.6ml 1，4-二氧六环的悬浮液中。所得混合物室温搅拌3h，随后倒入冰/水中，用2N氢氧化钠将pH调至13.3。所得产物过滤分离。
产量15.4mg。LC-MS(ES+)388(M+H)+。
化合物38-42的合成类似于实施例11。
实施例12
4-(3-溴-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
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22mg mg 4-(1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮悬浮于30ml丙酮中，并加入2mg N-溴代丁二酰亚胺。所述反应混合物室温搅拌3h，所得沉淀过滤分离并用丙酮洗涤。产物使用制备型RP-HPLC纯化，用0-100％乙腈/水(0.05％HCOOH)梯度洗脱。产量11.2mg。LC-MS(ES+)368(M+H)+。
实施例13
4-(5-异丙基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
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a)1-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-乙醇
于-30℃，向0,93g 2，2，6，6-四甲基哌啶溶于30ml THF的溶液中加入4,13ml(15％甲苯溶液)正-丁基锂。0℃搅拌30min后，将反应混合物冷却至-78℃，加入1,12g 3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪在30mlTHF中的溶液并于-78℃搅拌30min。在此温度下，加入3,17g乙醛，另行搅拌2h。加入24ml MeOH/THF1∶1猝灭反应，并温热至室温。然后加入30ml饱和NaHCO3水溶液，并用二氯甲烷提取。合并的有机相用水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。残留物通过快速色谱纯化(乙酸乙酯100％)，得到0,91g(66％)固体所需产物。
MS：(M+1)＝232
b)1-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-乙酮
室温，向0,91g 1-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-乙醇溶于10ml CH2Cl2的溶液中加入1,70g Dess-Martin高碘酸内酯(Periodane)悬浮于10ml CH2Cl2中的悬浮液。搅拌3h后，用5％Na2S2O3水溶液提取。有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残留物经色谱纯化，得到0,83g(92％)黄色固体所需产物。
MS：(M+1)＝230
c)5-异丙基-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-1H-吲哚
室温，向100mg 1-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-乙酮、120mg K3PO4、26,3mg MgSO4和22,3mg钯(O)-双(三-叔-丁基-膦)的0,5ml干燥脱气DMA溶液中加入37μl乙酸和93mg 2-溴-4-异丙基苯胺。所述混合物于140℃搅拌36h。所述反应物冷却至室温，用乙酸乙酯提取，用水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩(3h高真空)。残留物(139mg)不需纯化直接用于下一步骤。
MS：(M+1)＝345
d)4-(5-lso丙基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
向139mg(粗品)5-异丙基-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-1H-吲哚的2,5ml EtOH溶液中加入2,5ml NaOH水溶液(1M)。150℃微波加热混合物10min。冷至室温后，将混合物过滤并用HPLC纯化，得到14mg(11％)黄色固体所需产物。
MS：(M+1)＝331
下述化合物14-16的合成采用相同的程序。
实施例14
4-(5-甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
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MS：(M+1)＝303
实施例15
4-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
![]()
MS：(M+1)＝307
实施例16
6-吡啶-4-基-4-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-2H-哒嗪-3-酮
![]()
MS：(M+1)＝373
实施例17
6-吡啶-4-基-4-[3-((E)-styryl)-1H-吲哚-2-基]-2H-哒嗪-3-酮
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MS：(M+1)＝391本化合物的合成类似于实施例9。
实施例18
4-(3-乙酰基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
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0℃，将4mg乙酰氯加入80mg氯化铝在1，2-二氯乙烷中的悬浮液中，然后加入208mg 2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-1H-吲哚三氟乙酸盐。所述反应混合物室温搅拌4h，50℃搅拌3h。倒入冰/水混合物中后处理并过滤。分离各层，有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，并除去溶剂。经反相HPLC色谱，得到8.1mg 4-(3-乙酰基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
MS：(M+1)＝331
实施例19
4-[1H-吲哚-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
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a)1-(叔-丁氧羰基)-6-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基(siloxy))吲哚
5.5g 6-羟基吲哚、7.47g叔-丁基二甲基甲硅烷基氯、7.03g咪唑和25ml二甲基甲酰胺混合物室温搅拌20h。所述反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤(ish)(2x)，干燥(MgSO4)，减压蒸除溶剂，得到油状物。所述油经色谱，用乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到9.05g(88％)6-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-1H-吲哚的白色固体：TLC Rf 0.4(二氧化硅，1∶9乙酸乙酯/庚烷)。
向9g 6-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-1H-吲哚溶于90mL二氯甲烷中的溶液中加入0.89g 4-(二甲基氨基)吡啶和12.7g二-叔-丁基二碳酸酯，所得反应物室温搅拌4h。除去溶剂，得到油。所述油用二氧化硅纯化，用5∶95乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到11.5g(91％)1-(叔丁氧羰基)-6-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吲哚的淡黄色油。
MS：(M+1)＝348.20。
b)1-(叔-丁氧基羰基)-6-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吲哚-2-硼酸
-78℃，氮气下，经3分钟，向1g 1-(叔丁氧基羰基)-6-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吲哚溶于15mL无水四氢呋喃的溶液中加入叔-丁基锂(2.30mL的1.5M戊烷溶液)，并于-78℃搅拌反应物。32min后，一次性加入0.66mL三甲基硼酸酯并于0℃搅拌反应物。2h后，加入9mL饱和氯化铵水溶液，所得混合物用25mL乙醚稀释，并于室温搅拌。所述反应物用4mL 10％ KHSO4水溶液(60mL)和浓H2SO4(2mL)制成的溶液酸化。搅拌15min后，分离各层，有机层用水(15mL)和盐水(15ml)连续洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压蒸除溶剂，得到部分固化材料。所述材料用热己烷洗涤(5mL)并过滤。所收集的固体用己烷洗涤(2×5mL)，得到635mg(56％)1-(叔丁氧基羰基)-6-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吲哚-2-硼酸的白色粉末。
MS：M＝392.20。
c)6-羟基-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯
600mg 4-碘-3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪、974mg 1-(叔丁氧基羰基)-6-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吲哚-2-硼酸、2.5g碳酸铯和78mg[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的复合物溶于18mL二氧六环和5.4mL水的混合物中。将氩气鼓入所述溶液5min。所得混合物加热回流2h。用EtOAc稀释后，有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。
所得粗产物溶于30mL THF。添加1.51g四丁基氟化铵三水合物后，将该红色溶液搅拌2h。所述反应混合物用EtOAc稀释，用饱和氯化铵、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。用HPLC纯化得到760mg(95％)6-羟基-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。
MS：(M+1)＝419.21
d)6-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯
100mg 6-羟基-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯和175mg三苯基膦溶于7mL甲苯和2mL THF中。滴加84□L2-二甲基氨基乙醇和123□L偶氮二甲酸二乙酯后，将反应混合物室温搅拌5h。真空除去溶剂并将残留物溶于二氯甲烷。有机相用水洗涤，水相用二氯甲烷提取二次。合并的有机相经MgSO4干燥，并真空浓缩。用HPLC纯化得到35mg(43％)6-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。
MS：(M+1)＝490.31
e)4-[1H-吲哚-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
32mg 6-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯溶于0.5ml乙醇中。加入0.5mM N氢氧化钠水溶液。将所述反应混合物在微波炉中150℃加热30min。用HPLC纯化得到9mg(28％)4-[1H-吲哚-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮的三氟乙酸盐。
MS：(M+1)＝376.29
以下实施例20-23、28-33、44、45、49、52和55的合成类似于实施例19。
实施例20
4-[6-(2-二乙基氨基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3酮
![]()
MS：(M+1)＝404
实施例21
4-[6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
![]()
MS：(M+1)＝419
实施例22
4-[6-(3-二甲基氨基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
![]()
MS：(M+1)＝390
实施例23
4-(6-苄氧基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
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MS：(M+1)＝395
实施例24
6-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-2H-哒嗪-3-酮
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(a)1-(6-氯-3-甲氧基-哒嗪-4-基)-丙-1-醇
104.6ml 1.6M正-丁基锂的己烷溶液于-75℃滴加到200ml四氢呋喃中，然后加入28.3ml 2，2，6，6-四甲基哌啶，所得溶液温热至0℃并搅拌30min。所得溶液冷却至-75℃，在同一温度加入11g 3-氯-6-甲氧基哒嗪在100ml四氢呋喃中的溶液。-75℃，搅拌混合物30min。65.9ml丙醛溶于200ml四氢呋喃的溶液冷却至-75℃并加入到反应物中。所述溶液于-75℃搅拌90min，然后加入55ml浓盐酸水溶液、220ml乙醇和275ml四氢呋喃的混合物，并将混合物温热至室温。缓慢加入150ml饱和碳酸氢钠水溶液，并减压除去四氢呋喃。所得用二氯甲烷提取3次。干燥有机相(MgSO4)，过滤并减压蒸发。产物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯庚烷溶液梯度洗脱。产量12.25g。LC-MS(ES+)203(M+H)+。NMR分析表明该产物含约15％ 1-(3-氯-6-甲氧基-哒嗪-4-基)-丙-1-醇。
(b)1-(6-氯-3-甲氧基-哒嗪-4-基)-丙-1-酮÷
12.25g 1-(6-氯-3-甲氧基-哒嗪-4-基)-丙-1-醇溶于410ml四氢呋喃中，加入105g的二氧化锰。室温搅拌所述反应物24h。过滤除去固体，再用105g的二氧化锰室温处理16h。过滤除去固体，并减压除去溶剂。产物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯庚烷溶液梯度洗脱。产量3.25g。LC-MS(ES+)201(M+H)+。
(c)1-[6-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-3-甲氧基-哒嗪-4-基]-丙-1-酮
2g的1-(6-氯-3-甲氧基-哒嗪-4-基)-丙-1-酮和1.73g的四(三苯基膦)合钯(O)溶于10ml DME中，将所得溶液在氩气下室温搅拌搅拌5min。加入3g的2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯酚和10ml 2M碳酸钠水溶液，并将反应溶液于95℃搅拌4h。将所述反应溶液倒入乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠洗涤。干燥所述有机相(MgSO4)、过滤并减压蒸发。产物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯庚烷溶液梯度洗脱，然后用制备型RP-HPLC纯化，用0-100％乙腈/水(+0.01％三氟乙酸)梯度洗脱。产量1.69g.LC-MS(ES+)287(M+H)+
(d)4-[6-甲氧基-5-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-哒嗪-3-基]-2，6-二甲基-苯酚
73.4μl 2-氯苯胺和21mg的无水硫酸镁悬浮于3ml二甲基乙酰胺中。加入100mg的1-[6-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-3-甲氧基-哒嗪-4-基]-丙-1-酮和31.4mg乙酸，反应物用氩气脱气。加入96mg的磷酸钾和35.7mg的双(三-叔-丁基膦)钯(O)，反应物用氩气脱气。所述反应加热至140℃，持续16h。过滤所述溶液。产物纯化使用制备型RP-HPLC，用0-100％乙腈/水(+0.01％三氟乙酸)梯度洗脱。产量35mg。
(e)6-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-2H-哒嗪-3-酮
6mg的4-[6-甲氧基-5-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-哒嗪-3-基]-2，6-二甲基-苯酚悬浮于2ml乙腈和6.5mg三甲基甲硅烷基氯中，加入9.96mg的碘化钾。所述溶液加热至80℃，持续3h。所述反应溶液用水稀释，产物纯化使用制备型RP-HPLC，用0-100％乙腈/水(+0.01％三氟乙酸)梯度洗脱。产量3.8mg。LC-MS(ES+)346(M+H)+。
实施例25
4-(3-碘-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
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577mg mg 4-(1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮悬浮于30mL丙酮中，加入550mg NIS。所述反应混合物室温搅拌3h，所得沉淀过滤分离并用丙酮洗涤。粗品无需纯化直接使用。
产量670mg。LC-MS(ES+)415(M+H)+。
实施例26
4-(3-氯-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
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实施例26的合成类似于实施例25，只不过用NCS替换NIS。
产量42mg。LC-MS(ES+)324(M+H)+。
实施例27
6-吡啶-4-基-4-(3-乙烯基-1H-吲哚-2-基)-2H-哒嗪-3-酮
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104mg 4-(3-碘-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮(实施例25)、123mg三丁基(乙烯基)锡、41mg四乙基氯化铵和9mg氯化双(三苯基膦)钯(II)在DMF中的混合物于80℃搅拌40min。冷至室温后，加入4ml氟化钾水溶液(30％)，混合物室温搅拌30min，然后用EtOAc提取。有机层经MgSO4干燥，蒸去溶剂，然后用制备型RP-HPLC纯化，用0-100％乙腈/水(+0.01％HCOOH)梯度洗脱。产量28mg。LC-MS(ES+)315(M+H)+。
实施例28
4-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
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MS：(M+1)＝319
实施例29
4-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
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MS：(M+1)＝319
实施例30
4-[5-(3-二甲基氨基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
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MS：(M+1)＝390
实施例31
4-[6-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
![]()
MS：(M+1)＝416
实施例32
6-吡啶-4-基-4-[6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-2H-哒嗪-3-酮
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MS：(M+1)＝402
实施例33
4-(5-苄氧基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
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MS：(M+1)＝395
实施例34
4-(3-苯乙基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
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本化合物的合成类似于实施例10。
MS：(M+1)＝393
实施例35
6-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-(1H-吲哚-2-基)-2H-哒嗪-3-酮
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本化合物的合成类似于实施例2。
MS：(M+1)＝317
实施例36
4-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-6-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-2H-哒嗪-3-酮
![]()
本化合物的合成类似于实施例2。
MS：(M+1)＝351
实施例37
4-(6-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
![]()
a)2-[1-(叔-丁氧羰基)-6-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吲哚-2-基]-4，4，5，5-四甲基，1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
5g 1-(叔-丁氧基羰基)-6-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吲哚(按照WO03020276所述制备)溶于45ml无水THF中并冷却至0℃。经30分钟滴加LDA的THF(10ml)溶液(0℃，从2.61ml二异丙基胺和10.86mL丁基锂(1.6M己烷溶液)制备)。0℃搅拌1小时后，加入水和1N HCl。搅拌5min后，反应混合物用EtOAc稀释，水层再用EtOAc提取。干燥(MgSO4)并真空浓缩得到7.76g米色固体粗品，直接用于下一步骤。
b)6-羟基甲基-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯
3.94g 4-碘-3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪、6.74g 2-[1-(叔-丁氧基羰基)-6-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吲哚-2-基]-4，4，5，5-四甲基，1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷、12.29g碳酸铯和513mg[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的复合物溶于100ml二氧六环和30.4mL水的混合物中。将氩气鼓入该溶液中5min。所述混合物加热回流2h。用EtOAc稀释后，有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。所得产物溶于95mL THF。加入9.91g四丁基氟化铵三水合物后，将所得红色溶液搅拌2h。所述反应混合物用EtOAc稀释，用饱和氯化铵、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。用硅胶纯化得到3.9g(72％)6-羟基甲基-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。
MS：(M+1)＝433.26
c)6-甲酰基-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯
2g 6-羟基甲基-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯溶于46ml二氯甲烷中。加入1.61g活化的氧化锰(IV)后，将反应混合物加热回流1h。然后每两小时加入氧化锰(IV)直到转化完全。所述反应混合物用二氯甲烷稀释并用硅藻土过滤。得到1.63g(82％)粗品，直接用于下一反应。
d)6-(哌啶-1-基甲基)-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯
79mg 6-甲酰基-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯溶于14mL二氯乙烷中。先后加入182□L哌啶和0.7ml乙酸。经六小时分批加入334mg三乙酰氧基硼氢化钠。加入饱和NaHCO3水溶液，搅拌反应混合物直到CO2-放出停止。所述反应混合物用二氯甲烷稀释，水相用二氯甲烷稀释，合并的有机相经干燥(MgSO4)并真空浓缩。得到76mg(83％)粗品，直接用于下一步骤。
e)4-[1H-吲哚-6-(哌啶-1-基甲基)-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
76mg 6-(哌啶-1-基甲基)-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯溶于0.6mL乙醇中。加入0.5mL 1N氢氧化钠水溶液。所述反应混合物在微波炉中加热至150℃持续15min。用HPLC纯化得到25mg(36％)4-[1H-吲哚-6-(哌啶-1-基甲基)-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮的三氟乙酸盐。
MS：(M+1)＝386.27
化合物43、46-48、50、53和54的合成类似于实施例37。
实施例38
4-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2～yl]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
![]()
实施例39
4-(3-二乙基氨基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
![]()
MS：(M+1)＝374
实施例40
4-(3-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
![]()
MS：(M+1)＝346
实施例41
4-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
![]()
MS：(M+1)＝358
实施例42
4-(5-氯-3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
![]()
MS：(M+1)＝422
实施例43
4-(6-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
![]()
MS：(M+1)＝388
实施例44
4-[5-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
![]()
MS：(M+1)＝416
实施例45
4-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
![]()
MS：(M+1)＝376
实施例46
4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
![]()
MS：(M+1)＝401
实施例47
4-(6-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
![]()
MS：(M+1)＝346
实施例48
4-(6-二乙基氨基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
![]()
MS：(M+1)＝374
实施例49
4-[6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
![]()
MS：(M+1)＝418
实施例50
6-吡啶-4-基-4-(6-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-2-基)-2H-哒嗪-3-酮
![]()
MS：(M+1)＝372
实施例51
4-[3-溴-6-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
![]()
24mg 4-[1H-吲哚-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮悬浮于1mL丙酮中，并加入10mg NBS。室温搅拌2小时后，真空除去溶剂。HPLC纯化得到8mg(29％)4-[1H-吲哚-3-溴-6-(2-哌啶基乙氧基)-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮的三氟乙酸盐。
MS：(M+1)＝494.03
实施例52
4-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
![]()
MS：(M+1)＝431
实施例53
4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚″2-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
![]()
MS：(M+1)＝401
实施例54
4-(5-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
![]()
MS：(M+1)＝388
实施例55
4-{5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
![]()
MS：(M+1)＝431
实施例56
4-(3-溴-6-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
![]()
33mg 4-[1H-吲哚-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮悬浮于1.2m1丙酮中，并加入14mg NBS。室温搅拌2小时后，真空除去溶剂。HPLC纯化得到12mg(31％)4-[1H-吲哚-3-溴-6-(哌啶基甲基)-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮的三氟乙酸盐。
MS：(M+1)＝464.
实施例57
4-(3-氯-6-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
![]()
33mg 4-[1H-吲哚-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮悬浮于1.2mL丙酮中，并加入10.5mg NCS。所述反应混合物室温搅拌24h然后加热至50℃持续2h。加入5mg NCS后，反应混合物加热至50℃再持续一小时。然后真空蒸发溶剂。HPLC纯化得到8mg(23％)of 4-[1H-吲哚-3-氯-6-(哌啶基甲基)-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮的三氟乙酸盐。
MS：(M+1)＝420.17
下述化合物60和61的合成类似于实施例57。
实施例58
6-吡啶-4-基-4-(1H-吡咯-2-基)-2H-哒嗪-3-酮
![]()
本化合物的合成类似于实施例1。
MS：(M+1)＝239
实施例59
4-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
![]()
a)3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3二氢-哒嗪-4-甲酸酰肼
10g的3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸乙酯溶于150ml乙醇中，加入4.2ml水合肼，混合物回流5h。冷却至室温后，过滤收集固体并于40℃减压干燥。产量：6g，MS：(M+1)＝232。
b)4-(5-甲基-4H-[1)2，4]三唑-3-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
100mg的3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸酰肼、130mg硫代乙酰胺、87mg三乙胺、1ml吡啶和5ml丁醇的混合物回流15h。冷却并室温搅拌后，过滤收集沉淀，用异丙醇洗涤，并真空干燥。产量：26mg，MS：(M+1)＝255。
本化合物的合成类似于实施例1。
MS：(M+1)＝239
实施例60
4-[5-(4-氯-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
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0.5g 2-(4-氟-苯基)-亚氨代乙酸甲酯、0.24g的3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸酰肼和3ml N-甲基吡咯烷酮的混合物于130℃加热2h。冷至室温后加入10ml水，产物用乙酸乙酯提取，用色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇)。产量：35mg，MS：(M+1)＝349
实施例61
4-[5-(4-氟-苄基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
![]()
本化合物的合成类似于实施例60。
MS：(M+1)＝349
实施例62
4-[6-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
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MS：(M+1)＝363
a)6-(2-甲氧基乙烯基)-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯
1.23g氯化甲氧基甲基三苯基膦悬浮于10m1 THF中，并冷却至-78℃。滴加2.20ml丁基锂(1.6M己烷溶液)，所得混合物-78℃搅拌30min，然后在冰浴中温热至0℃。加入734mg 6-甲酰基-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯(见上)在5mLTHF中的溶液后，将反应混合物加热回流5h。冷至室温后，将反应混合物用庚烷稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。所得280mg粗品烯醇醚直接用于下一步骤。
b)6-(2-氧代乙基)-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯
180mg6-(2-甲氧基乙烯基)-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯溶于10mL乙腈中。然后加入196mg碘化钾和125□L氯代三甲基甲硅烷。反应混合物室温搅拌2h。真空除去溶剂，所得固体溶于二氯甲烷/水。水相用二氯甲烷提取5次，合并的有机相经(MgSO4)干燥并真空浓缩。得到200mg6-(2-氧代乙基)-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯和6-(2-氧代乙基)-2-(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢-哒嗪-4-基)吲哚-1-甲酸叔-丁基酯粗品的混合物。所述混合物直接用于下一步骤。
c)6-(2-哌啶基乙基)-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯
6-(2-氧代乙基)-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯和6-(2-氧代乙基)-2-(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢-哒嗪-4-基)吲哚-1-甲酸叔-丁基酯的54mg混合物溶于9mL二氯乙烷中。160![]()
L吗啉然后加入0.46mL乙酸。经4小时分几次加入129mg三乙酰氧基硼氢化钠。加入饱和NaHCO3水溶液并搅拌反应混合物直到CO2-停止放出。所述反应混合物用二氯甲烷稀释，水相用二氯甲烷洗涤，合并的有机相经干燥(MgSO4)并真空浓缩。得到8mg(13％)粗品(混合物：6-(2-哌啶基乙基)-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯和2-(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-6-(2-哌啶基-乙基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯)，直接用于下一步骤。
e)4-[1H-吲哚-6-(哌啶基乙基)-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
8mg的6-(2-哌啶基乙基)-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-哒嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯和2-(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-6-(2-哌啶基-乙基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯的混合物溶于0.4ml乙醇中。加入0.56ml 1N氢氧化钠水溶液。反应混合物在微波炉中加热至150℃持续15min。用HPLC纯化得到5mg(61％)4-[1H-吲哚-6-(哌啶基乙基)-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮的三氟乙酸盐。
MS：(M+1)＝402.20
确定IC50-值的功能检测
CDK2/周期蛋白E Flashplate试验：96-孔形式
将96-孔链霉亲和素-包被的flashplate用于分析式(I)化合物对抗CDK2/周期蛋白E激酶的效力。为实现该试验，生物素化的-Rb肽底物(生物素-SACPLNLPLQNNHTAADMYLSPVRSPKKKGSTTR-OH)溶解成为1mM的激酶缓冲溶液(Hepes 50mM，NaCI 1mM，MgCl2 5mM pH7.5)，将母液等分为110μl一份，保存于-20℃。实验当天，融化该溶液的等分试液，并稀释至14.3μM的激酶缓冲液，含1mM二硫苏糖醇(DTT)即席加入到缓冲溶液中。
70μl该溶液加入到flashplate的各孔中，以达到最终浓度10μM(100μl反应体积)。从10mM母液在DMSO中连续稀释抑制剂，使其达到1000μM、333.3μM、111.1μM、37.03μM、12.35μM、4.11μM和1.37μM，再将所有试样再行稀释于激酶缓冲液+DTT中，使其在DMSO10％缓冲液(v/v)中达到100μM、33.3μM、11.1μM、3.7μM、1.24μM、0.41μM和0.14μM。每种溶液(或10μl对照用缓冲液+DTT)转移10μl至测试板的各孔中，使其在1％DMSO(v/v)中的终浓度达到10μM、3.33μM、1.11μM、0.37μM、0.12μM、0.04μM和0.01μM。在各孔中，加入10μl 33PγATP/ATP混合溶液，使其最终达到1μM浓度，1μCi。所述激酶反应由加入10μ1 200nM ofCDK2/周期蛋白E的激酶缓冲液+DTT(或对照用缓冲液+DTT)溶液，使其终浓度达到20nM。加入各试剂后，将测试板振摇。30℃，以650rpm振摇孵育30min。孵育结束，用300μl PBS(不合钙和镁)清洗每板的孔3次。掺入肽中的33P用闪烁计数测量。
实施例 IC50[μM]
2 0.033
14 0.026
20 0.020
23 0.048
30 0.035