芳香或杂芳香硫化合物的制备方法 【发明领域】
本发明涉及一种制备芳香或杂芳香硫醇或者芳香或杂芳香二硫化物的新方法，以及制备用作该硫醇或二硫化物起始原料的芳香或杂芳香卤代甲基硫化物的新方法。这些芳香或杂芳香硫醇或二硫化物是有用化合物，可用于诸如药物组合物，农业组合物，功能材料或其类似物等各种用途。
背景技术
各种制备芳香或杂芳香硫醇或二硫化物的方法已经知道。其中，传统的通过烷基硫化物键断裂制备芳香或杂芳香硫醇的方法可以归为以下三类：(A)包括由芳香烷基硫化物与烷基硫醇盐在溶剂六甲基磷三酰胺(缩写HMPA)中反应的方法。
(Tetrahedron Letters 21 3099(1980))
(Synthesis Communications 478(1982))(B)包括由芳香烷基硫化物与金属钠在液氨中反应的方法。
(Org.Synth.Coll.Vol.5 419(1973))
(J.Am.Chem.Soc.81 4939(1959))(C)包括由用过苯甲酸氧化芳基甲基硫化物，所生成氧化物与三氟乙酸反应，并用三乙胺作用于该反应混合物的方法。
(Tetrahedron Letters 25 1753(1984))
然而，这些传统方法当在商业上应用时，则有以下缺点。
方法(A)的缺陷在于用作溶剂的HMPA不易得到且价格昂贵。而且所用的硫醇钠盐试剂难于在非水体系中操作。此外产生的二烷基硫化物副产物的处理也是问题。
方法(B)由于使用价格昂贵的金属钠，操作风险大，产品收率低而难于工业化实施。方法(C)要求一系列反应程序而且必须使用昂贵、高度危险的反应试剂如过苯甲酸、三氟乙酸等。
如上所述，从工业应用角度而言，没有任何一种传统的通过烷基硫化物键断裂方式制备芳香或杂芳香硫醇的方法是令人满意的。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种具有商业上成本低、操作简便的制备芳香或杂芳香硫醇地方法。
本发明的另一目的则是提供一种在商业上成本低廉、操作容易的制备芳香或杂芳香二硫化物的方法。
为了克服上述方法的缺点，提供商业上成本低廉，操作容易的制备芳香或杂芳香硫醇及二硫化物的方法，本发明人进行了大量烷基硫化物键断裂反应的研究。
本发明人的研究表明，式(1)所示芳香或杂芳香卤代甲基硫化物易于水解，以高产率生成式(2)所示相应的芳香或杂芳香硫醇。此发现导致了本发明的实现。特别需要说明的是，第一项发明针对制备式(2)所示芳香或杂芳香硫醇，此方法包含式(1)所示芳香或杂芳香卤代甲基硫化物的水解，如下式所示：其中，Ar是无取代或有一个或多个任选取代基的芳香或杂芳香环，X是一个卤原子，m为1至3的整数，n是1或2。
由于硫醇能很容易地经氧化转变成二硫化物，相应的二硫化物可以通过在上述反应步骤之后实施一个氧化步骤而制备。第二项发明针对制备式(3)所示芳香或杂芳香二硫化物的方法，此方法包括式(1)所示芳香或杂芳香卤代甲基硫化物的水解步骤，以及反应混合物的氧化步骤，如下式所示：其中，Ar是无取代或含一个或多个任选取代基的芳香或杂芳香环，X是一个卤原子，m为1至3的整数，n是1或2。
本发明将详述如下。
通过水解式(1)所示芳香或杂芳香卤代甲基硫化物，以高产率制备了预期的式(2)所示芳香或杂芳香硫醇。
在这些表示式中，以Ar表示的芳香或杂芳香环并无特别限制，包含了无取代或有一个或多个取代基的各种类型芳香或杂芳香环。Ar所示芳香或杂芳香环的实例有苯环、萘环、吡啶环、吡唑环、吡嗪环、三唑环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、异噻唑环、噻吩环、苯并噻吩环、呋喃环、苯并呋喃环、吡咯环、吲哚环等等。
任选取代基的例子为卤素、氰基、甲酰基、氨基、羧基或其酯基、氨基甲酰基、烷基羰基、硝基、磺酸基、烷基、烷氧基、羟基、取代的苯硫基，等等。
Ar所示的芳香或杂芳香环中，优选的是苯环、吡啶环、噻唑环和异噻唑环，这些环有一个或多个任选取代基。更优选的是苯环，每个苯环在任选一个或多个位置具有卤素、氰基、甲酰基、氨基、羧基或其酯基、氨基甲酰基、烷基羰基、硝基、磺酸基、烷基、烷氧基、羟基或取代的苯硫基。
在式(1)所示的芳香或杂芳香卤代甲基硫化物中，X为氯、溴或碘，m为1、2或3。其中，优选的是X为氯。为了使水解平稳进行，m最好是2或3，或者使用m为2或3的硫化物的混合物。
加入水和加热即可使水解发生，从而生成式(2)所示的所需芳香或杂芳香硫硫醇。若有酸参与则水解反应平稳进行。由于这些酸并无特别限制，从经济优势，考虑，可使用无机酸如盐酸、硫酸、硝酸及磷酸。其中，更优选的是盐酸和硫酸。酸的量为式(1)所示卤代甲基硫化物重量的0.01至1倍量就足够了。
此时，醇，尤其是低级醇的加入使水解反应更平稳进行。可用的醇的例子有甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇、仲丁醇，等等。其中，从经济角度而言，优选的是甲醇。虽然没有特别限制，醇的量通常为式(1)所示卤代甲基硫化物重量的0.5至10倍。
可用的溶剂没有特别限制，甚至上述反应没有溶剂时也能进行。可用的溶剂的实例有己烷、环己烷和庚烷，卤代烃例如二氯乙烷、二氯甲烷及氯仿，芳香烃如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯和三氯苯。溶剂的量没有特别限制，而通常为式(1)所示氯代甲基硫化物的0.1至10倍量。
反应温度通常在约20至100℃之间，优选的是约50至90℃。太低反应温度妨碍反应行进，而太高反应温度引起副反应，导致产率降低。反应时间通常为约1至10小时。
本发明中制备的芳香或杂芳香硫醇可以用常规蒸馏或结晶予以分离。
本发明中制备的芳香或杂芳香苯硫酚包括各种化合物，例如苯硫酚、4-氯苯硫酚、2-氯苯硫酚、2，4-二氯苯硫酚、2，5-二氯苯硫酚、3，5-二氯苯硫酚、2，6-二氯苯硫酚、4-溴苯硫酚、2，4-二溴苯硫酚、1，4-苯二硫酚、1，2-苯二硫酚、4-丁基-1，2-苯二硫酚、4-氰基苯硫酚、2-氰基苯硫酚、4-甲基苯硫酚、2-甲基苯硫酚、4-羟基苯硫酚、2-羟基苯硫酚、4-乙酰基苯硫酚、4-硝基苯硫酚、2-硝基苯硫酚、4-氨基苯硫酚、2-氨基苯硫酚、4-巯基苯甲酸、2-巯基苯甲酸、2-甲酰基苯硫酚、4-甲酰基苯硫酚、4-巯基苯磺酸、2-氰基-3-氯苯硫酚、4-氨基甲酰基苯硫酚、4，4’-硫代二苯硫酚、4，4’-氧代二苯硫酚、4-(苯硫基)苯硫酚、4-(苯磺酰基)苯硫酚、2-吡啶硫酚、4-吡啶硫酚、2-巯基噻吩、2，6-二巯基噻吩、1-萘硫酚、2-萘硫酚、2-巯基吡嗪、4-巯基三唑、5-巯基三唑、2-巯基噁唑、4-巯基噁唑、4-巯基异噁唑、2-巯基噻唑、4-巯基噻唑和4-巯基异噻唑。
为了获得式(3)所示芳香或杂芳香二硫化物预期产物，可以轻而易举地通过在上述水解反应之后另外实施一个氧化步骤来实现，即通过在水解步骤之后加入氧化剂来完成。
不必使用专用氧化剂，通常熟知的氧化剂就可使用。此处采用的氧化方法为氧气氧化，空气氧化，涉及卤素如氯气和溴的氧化，涉及过氧化物，如过氧化氢和过乙酸的氧化，以及涉及碱金属次卤酸盐如次氯酸钠、次溴酸钠的氧化。
反应温度根据氧化方法不同而变化，且不受特定限制。通常在约0至100℃范围内，优选的是30至90℃。太低反应温度导致反应速率降低，而太高反应温度引起副反应，从而降低产率。反应时间通常为约0.5至15小时。
所生成的芳香或杂芳香二硫化物可以很容易地通过结晶或类似方法予以分离。
本发明中制备的芳香或杂芳香二硫化物包括从上述芳香或杂芳香硫醇产生的二硫化物。
如上所述，式(2)所示芳香或杂芳香硫醇可以很容易地通过式(1)的芳香或杂芳香卤代甲基硫化物水解来制备，并且式(3)所示芳香或杂芳香二硫化物易于通过式(1)所示芳香或杂芳香卤代甲基硫化物水解，然后氧化来制备。
此处使用的式(1)所示芳香或杂芳香卤代甲基硫化物，可以通过相应的式(4)所示芳香或杂芳香甲基硫化物卤化来制备(本申请的第三项发明)。其中Ar为无取代或有一个或多个任选取代基的芳香或杂芳香环。X是卤原子，m为1至3的整数，n是1或2。
当式(1)所示芳香或杂芳香卤代甲基硫化物通过式(4)所示芳香或杂芳香甲基硫化物卤化来制备时，氯、硫酰氯、溴、硫酰溴等可用作卤化剂。其中，从经济角度来看，优选的是氯。
式(1)所示芳香或杂芳香卤代甲基硫化物是m为1、2或3的化合物。如果使用式(1)所示的m为2或3的化合物或这些化合物的混合物，在随后步骤中，水解反应可以平稳进行。
对每摩尔式(4)所示芳香或杂芳香甲基硫化物而言，所用的卤化剂的量为1.5至7摩尔，优选的是2至5摩尔。
所用的溶剂没有特别限制，并且上述反应甚至无溶剂时也能进行。可用溶剂的实例为烃，例如己烷、环己烷和庚烷，卤代烃例如二氯乙烷、二氯甲烷和氯仿，以及芳香烃例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯和三氯苯。所用溶剂的量没有特别限制，而通常是式(4)所示芳香或杂芳香甲基硫化物重量的0.1至10倍量。
尽管随不同的目的化合物，反应温度是可变的，卤化反应温度通常在约-20至100℃，优选的是约-5至60℃，反应温度太低妨碍反应进行，而反应温度太高引起副反应，从而导致产率降低。
生成的式(1)所示芳香或杂芳香卤代甲基硫化物可通过常规蒸馏或结晶予以分离。
为了获得预期的式(2)所示芳香或杂芳香硫醇，或者式(3)所示芳香或杂芳香二硫化物，卤化反应混合物本身不需分离式(1)所示芳香或杂芳香卤代甲基硫化物，即可用于下步的水解反应或水解反应后面的氧化反应。
换言之，本发明提供制备式(2)所示芳香或杂芳香硫醇的方法，此方法包括式(4)所示芳香或杂芳香甲基硫化物的卤化，生成式(1)所示芳香或杂芳香卤代甲基硫化物的步骤，及式(1)所示化合物的水解步骤(本申请的第四项发明)。
此外，本发明还提供制备式(3)所示芳香或杂芳香二硫化物的方法，该方法包括式(4)所示芳香或杂芳香甲基硫化物的卤化，生成式(1)所示芳香或杂芳香卤代甲基硫化物的步骤，随后的式(1)所示卤代甲基硫化物的水解步骤及水解产物的再氧化步骤(本申请的第五项发明)。
在这些方法中，通过将上述反应相结合，从式(4)所示芳香或杂芳香甲基硫化物，一锅煮高产率生成式(2)所示芳香或杂芳香硫醇或者式(3)所示芳香或杂芳香二硫化物。
本发明提供制备芳香或杂芳香硫醇或二硫化物的新方法，该化合物可用于各种用途例如药物组合物、农业组合物、功能材料或其类似物。本发明还提供制备芳香或杂芳香卤代甲基硫化物的方法，该化合物是制备上述硫醇或二硫化物的有用原料。按照本发明方法，最终产物可以简单地通过商业上可得到的芳香或杂芳香甲基硫化物的卤化、水解和氧化、高产率地予以制备。因此本发明的方法具有很高的经济和商业价值。
本发明最佳实施方案
本发明参考完全是未限定性的实例详述如下。实例1
向装有搅拌器、温度计、冷凝管和气体导入管的1升、4颈烧瓶中，放置227.5克(1.00摩尔)4-氯苯基二氯甲基硫化物，50克水和400g甲醇。反应混合物加热至70℃，经5小时使水解完全。反应完成后，加入水分离油层，然后蒸馏，生成136.5克4-氯苯硫酚。根据4-氯苯基二氯甲基硫化物，所得产率为94.5％。实例2至42
用下面表1、2和3所列芳香或杂芳香卤代甲基硫化物，代替例1中所用化合物作为起始原料，进行如例1中同样的操作，产生相应的芳香或杂芳香硫醇。实例43
向装有搅拌器、温度计、冷凝器和气体导入管的1升，4颈烧瓶中，放置227.5克(1.00摩尔)4-氯苯基二氯甲基硫化物，50克水和500克甲醇。反应混合物加热至70℃，经5小时使水解完全。反应完成后，在40℃，约1小时内滴加入357克(1.05摩尔)10％过氧化氢水溶液。该混合物在此温度下搅拌1小时。将沉淀出来的晶体过滤，得到134.7克4，4’-二氯二苯基二硫化物。根据4-氯苯基二氯甲基硫化物，所得产率为93.9％。实例44
除了用2-氰基苯基二氯甲基硫化物代替4-氯苯基二氯甲基硫化物作为芳香或杂芳香卤代甲基硫化物原料外，进行例43中同样的操作，得到2，2’-二氰基二苯基二硫化物，根据2-氰基二氯甲基硫化物，所得产率为92.1％。实例45
除了用4-溴苯基三氯甲基硫化物代替4-氯苯基二氯甲基硫化物作为芳香或杂芳香卤代甲基硫化物原料外，进行例43中同样操作，得到4，4’-二溴二苯基二硫化物。根据4-溴苯基三氯甲基硫化物，所得产率为90.3％。实例46
向装有搅拌器、温度计、冷凝器和滴液漏斗的1升、4颈烧瓶中，放置158.5克(1.00摩尔)4-氯茴香硫醚和300克一氯苯。往该混合物中在5℃，通入氯气(149.1克，2.1摩尔)约2小时。然后加入50克水和500克甲醇，反应混合物加热至70℃经5小时使水解完全。反应完成后，加入水分离油层，蒸去一氯苯。然后蒸馏，得到133.3克4-氯苯硫酚。根据4-氯茴香醚，所得产率为92.2％。实例47至70
除了用下面表4和表5中列举的芳香或杂芳香茴香硫醚代替例46中的化合物作为原料外，进行例46中同样操作，生成相应的芳香或杂芳香硫醇。实例71
向装有搅拌器、温度计、冷凝器和滴液漏斗的1升、4颈烧瓶中，放置158.5克(1.00摩尔)4-氯茴香硫醚和300克一氯苯。往该混合物中在5℃，经2小时通入氯气(149.1克，2.1摩尔)。然后加入50克水和500克甲醇，反应混合物加热至70℃经5小时使水解完全。反应完成后，在40℃，超过1小时滴加入357克(1.05摩尔)10％过氧化氢水溶液。此反应混合物于同样温度搅拌1小时。将沉淀出的晶体过滤，得到132.0克4，4’-二氯二苯基二硫化物。根据4-氯茴香硫醚，所得产率为92.0％实例72
除了用2-氰基茴香硫醚代替4-氯茴香硫醚作为芳香或杂芳香茴香硫醚原料外，进行例71中同样的操作，得到2，2’-二氰基二苯基二硫化物。根据2-氰基茴香硫醚，所得产率为92.1％。实例73
向装有搅拌器、温度计、冷凝器和滴液漏斗的1升、4颈烧瓶中，放置158.5克(1.00摩尔)4-氯茴香硫醚和300克一氯苯。往该混合物中于5℃，经2小时通入氯气(149.1克，2.1摩尔)。反应混合物水洗并用硫酸镁脱水，然后蒸去一氯苯，此后蒸馏，得到220.3克4-氯苯基二氯甲基硫化物。根据4-氯茴香硫醚，所得产率为96.8％
表1例 原料 反应产物产率(％) 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 152-氯苯基二氯甲基硫化物2-氯苯基三氯甲基硫化物2，4-二氯苯基二氯甲基硫化物2，5-二氯苯基二氯甲基硫化物3，5-二氯苯基二氯甲基硫化物2，6-二氯苯基二氯甲基硫化物4-溴苯基二氯甲基硫化物4-溴苯基三氯甲基硫化物1，4-二(二氯甲基硫)苯1，4-二(三氯甲基硫)苯1，2-二(二氯甲基硫)苯1，2-二(二氯甲基硫)-4-丁基苯4-氰基苯基二氯甲基硫化物2-氰基苯基二氯甲基硫化物2-氯苯硫酚2-氯苯硫酚2，4-二氯苯硫酚2，5-二氯苯硫酚3，5-二氯苯硫酚2，6-二氯苯硫酚4-溴苯硫酚4-溴苯硫酚1，4-苯二硫酚1，4-苯二硫酚1，2-苯二硫酚4-丁基-1，2-苯二硫酚4-氰基苯硫酚2-氰基苯硫酚 93.8 93.5 94.7 94.6 93.1 95.0 93.3 94.5 92.5 92.2 91.4 91.8 94.5 94.6
表2例 原料反应产物产率(％) 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 2-氰基苯基三氯甲基硫化物4-甲基苯基二氯甲基硫化物4-羟基苯基二氯甲基硫化物4-乙酰基苯基二氯甲基硫化物4-硝基苯基二氯甲基硫化物2-氨基苯基二氯甲基硫化物4-(二氯甲基硫)苯甲酸4-(三氯甲基硫)苯甲酸4-二氯甲基苯磺酸2-氰基-3-氯苯基二氯甲基硫化物4-氨基甲酰基苯基二氯甲基硫化物4，4’-(二氯甲基硫)二苯基硫化物4，4’-(三氯甲基硫)二苯基硫化物4，4’-(二氯甲基硫〕二苯基醚2-氰基苯硫酚4-甲基苯硫酚4-羟基苯硫酚4-乙酰基苯硫酚4-硝基苯硫酚2-氨基苯硫酚4-巯基苯甲酸4-巯基苯甲酸4-巯基苯磺酸2-氰基-3-氯苯硫酚4-氨基甲酰基苯硫酚4，4’-硫代二苯硫醇4，4’-硫代二苯硫酚4，4’-氧代二苯硫酚 95.1 93.8 94.2 92.4 94.9 94.2 93.6 94.2 91.5 93.5 94.1 91.9 92.9 92.1表3例 原料反应产物产率(％) 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 4-(苯基硫)苯基二氯甲基硫化物4-(苯磺酰基)苯基二氯甲基硫化物2-吡啶基二氯甲基硫化物2-吡啶基三氯甲基硫化物4-吡啶基二氯甲基硫化物2-噻吩基二氯甲基硫化物1-萘基二氯甲基硫化物1-萘基三氯甲基硫化物2-萘基二氯甲基硫化物2-吡嗪基二氯甲基硫化物4-三唑基二氯甲基硫化物2-噁唑基二氯甲基硫化物4-异噻唑基二氯甲基硫化物4-(苯基硫)苯硫酚4-(苯磺酰基)苯硫酚2-吡啶硫酚2-吡啶硫酚4-吡啶硫酚2-巯基噻吩1-萘硫酚1-萘硫酚2-萘硫酚2-巯基吡嗪4-巯基三唑2-巯基噁唑4-巯基异噻唑 95.2 92.9 93.1 94.1 93.3 92.1 94.5 95.2 94.8 93.6 94.7 92.8 93.1
表4例 原料 反应产物产率(％) 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 592-氯茴香硫醚2，4-二氯茴香硫醚2，5-二氯茴香硫醚3，5-二氯茴香硫醚2，6-二氯茴香硫醚4-溴茴香硫醚1，4-(二甲基硫)苯1，2-(二甲基硫)苯4-氰茴香硫醚2-氰茴香硫醚4-羟基茴香硫醚4-乙酰基茴香硫醚4-硝基茴香硫醚 2-氯苯硫酚 2，4-二氯苯硫酚 2，5-二氯苯硫酚 3，5-二氯苯硫酚 2，6-二氯苯硫酚 4-溴苯硫酚 1，4-苯二硫酚 1，2-苯二硫酚 4-氰基苯硫酚 2-氰基苯硫酚 4-羟基苯硫酚 4-乙酰基苯硫酚 4-硝基苯硫酚 91.5 92.4 92.1 93.0 91.5 92.5 90.0 89.5 92.5 92.4 93.5 90.8 91.5 表5例 原料 反应产物产率(％) 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 704-(甲基硫)苯甲酸4-甲基硫苯磺酸4-氨基甲酰基茴香硫醚4，4’-(二甲基硫)二苯基硫化物4，4’-(二甲基硫)二苯基醚4-(苯基硫)茴香硫醚4-(苯磺酰基)茴香硫醚2-吡啶基茴香硫醚4-吡啶基茴香硫醚2-噻吩基茴香硫醚1-萘基茴香硫醚4-巯基苯甲酸4-巯基苯磺酸4-氨基甲酰基苯硫酚4，4’-硫代二苯硫酚4，4’-氧代二苯硫酚4-(苯基硫)苯硫酚4-(苯磺酰基)苯硫酚2-吡啶硫酚4-吡啶硫酚2-巯基噻吩1-萘硫酚 92.4 89.2 89.8 89.9 90.4 91.4 90.5 92.5 93.0 92.0 95.1