N-一取代的和N，N′- 二取代的不对称 环状脲类化合物的制备方法 发明所属领域
本发明涉及用作HIV蛋白酶抑制剂的不对称取代的环状脲类化合物的制备方法。
【发明背景】
M.A.Eissenstat和J.D.Weaver(J.Org.Chem.58(12)，3387-3390)，(1993))公开了在乙酸存在下，通过将顺-外-2，3-二氨基-5-降冰片烯和原碳酸四乙酯反应，由二胺直接形成环状异脲的方法。(反应路线1)
反应路线1
H.Kohn等人(J.Org.Chem.42，941，(1977))公开了通过将N-乙酰基环状脲与三乙基氧鎓四氟硼酸盐反应，由环状脲生成环状异脲的方法。(反应路线2)
反应路线2如反应路线3所示，共同转让的未决美国专利申请08/230,562(申请日为1994年4月20日)要求保护带有所述二醇的较宽范围的羟基保护基的对称或不对称氮-被二取代或一取代的环状脲类化合物的制备方法。在此方法中，需要对未被取代的和N-一取代的环状脲进行色谱分离。
反应路线3
如反应路线4所示，共同转让的未决美国专利申请08/197,630(申请日为1994年2月16日)较宽地要求保护一种经未被取代的(R22和R23是H)、一取代的(R22和R23中的一个是H，而另一个不是氢)或二取代的(R22和R23均不是氢)的直链二胺分别环合成相应的环状脲来制备具有较宽范围的羟基保护基的对称或不对称N，N-′二取代的或N-一取代的环状脲类化合物的方法。未提供所述N-一或N，N′-二取代的二胺类化合物的环合详细操作。该专利申请还指出，通过将N，N′-未被取代的环状脲与低于2当量的烷基化剂反应，随后色谱分离含有未被取代的环状脲、N-一取代的环状脲和对称的N，N′-二取代的环状脲的混合物，可以合成得到不对称N，N′-二取代的环状脲类化合物。在强碱存在下，用烷基化剂进行所述N-一取代的环状脲的烷基化，可得到不对称N，N′-二取代的环状脲类化合物。
反应路线4
USSN 08/197,630还公开了在二氯甲烷中二氨基二醇用CDI保护的氮-未被取代的丙酮化合物的环合，尽管产率较低，但通过在回流的四氯乙烷中进行反应，所述环合反应的产率可得到改善。氮-未被取代的二-Mem保护的二氨基二醇的环合反应可获得较高的产率。使用非环状二醇保护基可令产率提高，但会产生所不希望的油状中间体，此中间体还会在随后的反应中导致产率降低。在该参考文献中还公开了用光气将二-Mem保护的二-一苯肼基二醇(I)环合，生成相应的环状脲(II)的方法(如反应路线5所示)；但是没有公开实施方法。
反应路线5
尽管用上述方法可以制备不对称N，N′-二取代的环状脲类化合物，但所述产物经常含有对称的N，N′-二取代的脲并且产率通常变化较大，而且较低。其中两种方法还可得到不同量的未被烷基化的环状脲。
由于不对称N，N′-二取代的环状脲类化合物不易结晶而更易溶解，因此更有利于制成制剂，而且口服生物利用度会大于它们对称的对应物。另外，不对称N，N′-二取代的环状脲类化合物还被证明在耐药方面具有较高的优越性；主要是作为HIV蛋白酶抑制剂方面。显然，能够以较高的产率和纯度制备此类化合物的方法更具有可观的商业价值。
尽管已存在各种不同的制备方法，但是仍然需要一种由容易获得的原料开始以较高的产率制备此类不对称N，N′-二取代的和N-一取代的环状脲HIV蛋白酶抑制剂化合物的更经济、更有效的方法。本发明提供了合成此类化合物的改进方法以及合成中所述中间体的合成方法。本发明可以更高的产率获得不含对称副产物或未被烷基化的脲的更纯的N-一烷基化或N，N′-不对称二烷基化的产物。
发明概述
[1]本发明提供了一种下列式(VIa)和(VIb)化合物或其药物上可接受的盐或前药的制备方法：
其中：
R4和R7相同并且选自下列基团：
被0-3个R11取代的C1-C8烷基；
被0-3个R11取代的C2-C8链烯基；和
被0-3个R11取代的C2-C8炔基；
各R11独立地选自下列基团：
H、氧代、卤素、氰基、-CH2NR13R14、-NR13R14、-CO2R13、-OC(＝O)R13、-OR13、-S(O)mR13、-NHC(＝NH)NHR13、-C(＝NH)NHR13、-C(＝O)NR13R14、-NR14C(＝O)R13、＝NOR14、-NR14C(＝O)OR14、-OC(＝O)NR13R14、-NR13C(＝O)NR13R14、-NR14SO2NR13R14、-NR14SO2R13、-SO2NR13R14、-OP(O)(OR13)2、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C3-C6环烷基甲基、苯基、苄基、苯乙基、苯氧基、苄氧基、硝基、C7-C10芳烷基、异羟肟酸、酰肼、硼酸、磺酰胺、甲酰基、C3-C6环烷氧基、被-NR13R14取代的C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧羰基、吡啶基羰氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-OCH2CO2H、2-(1-吗啉代)乙氧基、叠氮基、-C(R14)＝N(OR14)；
被0-2个R12取代的C3-C10环烷基；
被0-2个R12取代的C1-C4烷基；
被0-2个R12取代的芳基(C1-C3烷基)-；
被0-2个R12取代的C2-C6烷氧基烷基；
被0-2个R12取代的C1-C4烷基羰氧基；
被0-2个R12取代的C6-C10芳基羰氧基；
被0-3个R12取代的C5-C14碳环基；和
含有1-4个独立地选自氧、氮或硫杂原子的5-至10-元杂环系，所述杂环系被0-3个R12取代；
各R11A独立地选自下列基团：
H、氧代、卤素、氰基、-CH2N(R13A)R(14A)、-OR13A、-N(R13A)R(14A)、-CO2H、-OC(＝O)(C1-C3烷基)、-OH、C2-C6烷氧基烷基、-C(＝O)NH2、-OC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH2、-SO2NH2、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C3-C10环烷基、C3-C6环烷基甲基、苄基、苯乙基、苯氧基、苄氧基、硝基、C7-C10芳烷基、异羟肟酸、酰肼、硼酸、C3-C6环烷氧基、被-NH2取代的C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷氧羰氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-OCH2CO2H、2-(1-吗啉代)乙氧基、叠氮基、芳基(C1-C3烷基)；
被0-2个R12A取代的C3-C10环烷基，被0-2个R12A取代的C1-C4烷基，被0-2个R12A取代的芳基(C1-C3烷基)-；
含有1-4个独立地选自氧、氮或硫杂原子的5-至10-元杂环系，所述杂环系可被0-3个R12A取代；
-SOmR13A、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C2-C4链炔基、苯基，所述苯基被Cl、F、Br、CN、NO2、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或OH任意取代；和
当作为相邻碳上的取代基时，R11A和R16可与它们所连接的碳原子一起形成5-6元碳环系或杂环系，所述碳环系或杂环系被Cl、F、Br、CN、NO2、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NH2或OH任意取代；
作为碳上的取代基，各R12独立地选自下列基团：
苯基、苄基、苯乙基、苯氧基、苄氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C7-C10芳烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、异羟肟酸、酰肼、硼酸、磺酰胺、甲酰基、C3-C6环烷氧基、-OR13、-NR13R14、被-NR13R14取代的C1-C4烷基、被-Si(CH3)3任意取代的C2-C6烷氧基烷基、C1-C4羟烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-S(O)mR13、-S(O)NR13R14、-NHSO2R14、-OCH2CO2R13、2-(1-吗啉代)乙氧基、-C(R14)＝N(OR14)；
含有1-4个独立地选自氧、氮或硫杂原子的5-或6-元杂环；
或者R12可以是3-或4-碳链，它与所述环上相邻碳原子相连形成一个稠合的5-或6-元环，所述5-或6-元环可在脂族碳上被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基或-NR13R14任意取代；和
当R12与饱和碳原子相连时，其可以是＝O或＝S；或者当R12与硫原子相连时，其可以是＝O。
作为氮上的取代基，各R12独立地选自下列基团：
苯基、苄基、苯乙基、羟基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、-CH2NR13R14、-NR13R14、C2-C6烷氧基烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧羰基、-CO2H、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基羰基和-C(R14)＝N(OR14)；
作为碳上的取代基，各R12A独立地选自下列基团：
苯基、苄基、苯乙基、苯氧基、苄氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C7-C10芳烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、异羟肟酸、酰肼、硼酸、磺酰胺、甲酰基、C3-C6环烷氧基、-OR13A、被-NH2取代的C1-C4烷基、-NH2、-NHMe、被-Si(CH3)3任意取代的C2-C6烷氧基烷基、C1-C4羟烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-S(O)mMe、-SO2NH2、-NHSO2Me、-OCH2CO2R13A、2-(1-吗啉代)乙氧基；
含有1-4个独立地选自氧、氮或硫杂原子的5-或6-元杂环；
R12A可以是3-或4-碳链，它与所述环上相邻碳原子相连形成一个稠合的5-或6-元环，所述5-或6-元环可在脂族碳上被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基或-NH2任意取代；和
当R12A与饱和碳原子相连时，其可以是＝O或＝S；或者当R12A与硫原子相连时，其可以是＝O。
作为氮上的取代基，各R12A独立地选自下列基团：
苯基、苄基、苯乙基、羟基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧羰基、-CO2H、C1-C4烷基羰氧基和C1-C4烷基羰基；
各R13独立地选自下列基团：
H；
被0-3个R11A和0-1个R16取代的杂环；
被0-3个R11A取代的苯基；
被0-3个R11A取代的苄基；
被0-3个R11A取代的C1-C6烷基；
被0-3个R11A取代的C2-C4链烯基；
被0-3个R11A取代的C1-C6烷基羰基；
被0-3个R11A取代的C1-C6烷氧羰基；
被0-3个R11A取代的C1-C6烷氨基羰基；
被0-3个R11A取代的C3-C6烷氧基烷基；
R13与N键合时，选自胺保护基；
和
R13与O键合时，选自羟基保护基；
各R14独立地选自下列基团：
氢、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基、苯基、苄基、R14与N键合时选自胺保护基、以及R14与O键合时选自羟基或羧基保护基；和
被0-3个选自OH、C1-C4烷氧基、卤素的基团取代的C1-C6烷基，
R13和R14也可以彼此结合形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2CH2N(R15)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；
各R13A和R14A独立地选自下列基团：
H和C1-C6烷基；
R13A和R14A也可以彼此结合形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2CH2N(R15)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；
R15是H或CH3；
R16独立地选自：
卤素、-CN、-NO2、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基、C2-C4链炔基、C2-C4链烯基、苯乙基、苯氧基、C3-C10环烷基、C3-C6环烷基甲基、C7-C10芳烷基、C2-C6烷氧基烷基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基羰基、苄氧基、C3-C6环烷氧基或苯基，所述苯基被Cl、F、Br、CN、NO2、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或OH任意取代；或
作为相邻碳上的取代基，R11A和R16可与它们所连接的碳原子一起形成5-6元碳环系或杂环系，所述碳环系或杂环系被Cl、F、Br、CN、NO2、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或OH任意取代；
m是0、1或2；
各R22和R23独立地选自下列基团：
被0-3个R31取代的C1-C8烷基；
被0-3个R31取代的C2-C8链烯基；
被0-3个R31取代的C2-C8链炔基；
被0-5个R31和0-5个R32取代的C3-C14碳环系；和
含有1-4个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的5-至10-元杂环系，所述杂环系被0-2个R32取代；
各R31独立地选自下列基团：
-OH、C1-C4烷氧基、-CO2R15、-COR15、氧代、卤素、氰基、-CH2NR13R14、-NR13R14、-CO2R13、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R13、-OR13、C2-C6烷氧基烷基、-S(O)mR13、-NHC(＝NH)NHR13、-C(＝NH)NHR13、-C(＝O)NR13R14、-NR14C(＝O)R13、＝NOR14、-NR14C(＝O)OR14、-OC(＝O)NR13R14、-NR13C(＝O)NR13R14、-NR13C(＝S)NR13R14、-NR14SO2NR13R14、-NR14SO2R13、-SO2NR13R14、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C3-C10环烷基、C3-C6环烷基甲基、苄基、苯乙基、苯氧基、苄氧基、硝基、C7-C10芳烷基、异羟肟酸、酰肼、肟、硼酸、磺酰胺、甲酰基、C3-C6环烷氧基、被-NR13R14取代的C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-OCH2CO2R13、2-(1-吗啉代)乙氧基、叠氮基、-C(R14)＝N(OR14)；
被0-5个R32取代的C5-C14碳环基；和
含有1-4个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的5-至10-元杂环系，所述杂环系被0-2个R32取代；
各R32独立地选自下列基团：
苯乙基、苯氧基、C3-C10环烷基、C3-C6环烷基甲基、C7-C10芳烷基、酰肼、肟、硼酸、C2-C6烷氧基烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、C1-C4烷基羰氧基、-NHSO2R14、苄氧基、卤素、2-(1-吗啉代)乙氧基、-CO2R13、异羟肟酸、 -CONR13NR13R14、氰基、磺酰胺、-CHO、C3-C6环烷氧基、-NR13R14、-C(R14)＝N(OR14)、-NO2、-OR13、-NR40R41、-S(O)mR13、-SOmNR13R14、-C(＝O)NR13R14、-OC(＝O)NR13R14、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-B(OH)2、-CO2R13、苯基、-C(＝O)NR13-(C1-C4烷基)-NR13R14、-C(＝O)NR40R41、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C4卤代链烯基、C1-C4卤代链炔基；
-C(＝O)NR13C(R11)2NR13R14、-C(＝O)NR13C(R11)2NR13CO2R13、-C(＝O)NR13-(C1-C4烷基)-NR13CO2R13、-C(＝O)N(R13)-(C1-C4烷基)-R11、-C(＝O)C(R11)2NR13R14、-C(＝O)C(R11)2NR13CO2R13、-C(＝O)-(C1-C4烷基)-NR13R14、-C(＝O)-(C1-C4烷基)-NR13CO2R13；
-(CH2)pOR13、-(CH2)pNHR13、-(CH2)pCONHR13、-(CH2)pSO2NHR13、-(CH2)nNHCOR13、-(CH2)pNHCO2R13、-(CH2)nOCONHR13、-(CH2)pNHCONHR13、-(CH2)pC(＝NH)NHR13、
被0-4个选自下列的基团取代的C1-C4烷氧基，所述基团是：R11、C3-C6环烷基、-CO2R13、-C(＝O)NR13R14、-NR13R14或OH；
被0-4个选自下列的基团取代的C1-C4烷基，所述基团是：R11、＝NR14、＝NNR13C(＝O)NR13R14、＝NNR13C(＝O)OR13或-NR13R14；
被0-4个R11取代的C2-C4链烯基；被0-4个R11取代的C2-C4链炔基；
含有1-4个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的5-或6-元杂环系，其被0-2个R12取代；
R32可以是3-或4-碳链，它与所述环上相邻碳原子相连形成一个稠合的5-或6-元环，所述5-或6-元环可在脂族碳上被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基或-NR13R14任意取代；
当R32与饱和碳原子相连时，其可以是＝O、＝S、＝NOH；和
当R32与硫原子相连时，其可以是＝O。
p是0、1或2；
n是1或2；
作为氮上的取代基，各R32独立地选自下列基团：
苯基、苄基、苯乙基、羟基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、-CH2NR13R14、-NR13R14、C2-C6烷氧基烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基羰基和C(R14)＝N(OR14)；
R40选自：H或C1-C3烷基；和
R41选自：
-C(＝O)NR13R14；
-C(＝O)NR13NR13R14；
-C(＝O)C(R11)2NR13R14；
-C(＝O)C(R11)2NR13NR13R14；
-C(＝O)C(R11)2NR13CO2R13；
-C(＝O)H；
-C(＝O)R11；
-C(＝O)-(C1-C4烷基)-NR13R14；
-C(＝O)-(C1-C4烷基)-NR13CO2R13；或
经酰胺键键合的并且经羧酸末端与氮原子键合的1-3个氨基酸；和
可与此方法中化学物质反应的所有功能基例如胺、羧基、酮、醛、肼、胍、异羟肟酸、醇、肟和硫醇均被保护成所述保护基可被保留或者脱除的形式；
所述方法包括下述步骤：
步骤(1a)：直接生成异脲：
在酸存在下，于溶剂中，在适宜的温度下，将下列式(X)化合物与过量的原碳酸四烷基酯((R1-O)4C，其中R1是甲基或乙基)反应一段时间，
其中
R5和R6相同并且选自下列基团：
被0-3个R11取代的C1-C6烷基；
被0-3个R11取代的C3-C6烷氧基烷基；
被0-3个R11取代的C1-C6烷基羰基；
被0-3个R11取代的C1-C6烷氧羰基；
被0-3个R11取代的C1-C6烷氨基羰基；
被0-3个R12取代的苯甲酰基；
被0-3个R12取代的苯氧羰基；
被0-3个R12取代的苯氨基羰基；
羟基保护基；或
当给哺乳动物施用时，任何能够裂解形成游离羟基的基团；
或者
R5和R6也可与它们所连接的氧原子一起形成选自下列的基团：
-O-C(-CH2CH2CH2CH2CH2-)-O-，-O-C(CH2CH3)2-O-，-O-C(CH3)(CH2CH3)-O-，-O-C(CH2CH2CH2CH3)2-O-，-O-C(CH3)(CH2CH(CH3)CH3)-O-，-O-CH(苯基)-O-，-OCH2SCH2O-，-OCH2OCH2O-，-OS(＝O)2O-，-OC(＝O)O-，-OCH2O-，-OC(＝S)O-，-OS(＝O)O-，-OC(＝O)C(＝O)O-，OC(CH3)2O-，和-OC(OCH3)(CH2CH2CH3)O-；
并且其中所有的其他取代基如上定义；
以足以形成下列式(II)化合物
其可以任意地被分离；或者
步骤(1b)：生成脲，然后生成异脲：在非质子传递溶剂中，任意地在受阻胺碱的存在下，于环境温度至溶剂的回流温度下，以适宜的反应速度，将式(X)化合物与至少1摩尔当量的环合剂反应一段时间，以足以生成下列式(I)化合物
其中所有取代基如上定义，其可以任意地被分离；并且在非质子传递溶剂中，将式(I)化合物与1-2摩尔当量的氧烷基化剂((R1-Y)，其中R1如上定义并且Y是-OSO2CF3、-OSO2-芳基、-(CH3CH2)2OBF4 或-(CH3)2OBF4)反应一段时间，以足以生成式(II)化合物，其可以任意地被分离；和
步骤(2)：异脲的烷基化：于非质子传递溶剂中，将式(II)化合物与至少一摩尔当量的强碱和至少一摩尔当量的氮烷基化剂R22-Z(其中R22如式(VIa)和(VIb)化合物中所定义并且Z是离去基团例如卤素或磺酸酯基)反应一段时间，以足以生成下列式(III)化合物
其中R22如上定义，其可以任意地分离；和
步骤(3a)：一烷基化的异脲的烷基化：于非质子传递溶剂中，将式(III)化合物与至少一摩尔当量的氮烷基化剂R23-Z反应一段时间，以足以生成下列式(IV)化合物
其可以任意地被分离；或者在步骤(2)后还可以
步骤(3b)：将一烷基化的异脲脱保护并转变成脲：将式(III)化合物与一种试剂或条件或者几种试剂和/或条件的组合形式反应一段时间，以足以脱除R5、R6和R1并且形成下列式(VIa)化合物
其被分离；或者在步骤(2)还可以
步骤(3c)：一烷基化的异脲转变成一烷基化的脲：于溶剂中，将式(III)化合物与至少2摩尔当量的异脲氧脱烷基化剂反应一段时间，以足以生成下列式(V)化合物
其可任地被分离；和在步骤(3c)后还可以
步骤(4c)：一烷基化脲的烷基化：于非质子传递溶剂中，将式(V)化合物与至少一摩尔当量的强碱和至少一摩尔当量的氮烷基化剂R23-Z反应一段时间，以足以生成式(IV)化合物，其可以任意地被分离；或者在步骤(3c)后还可以
步骤(4d)：一烷基化的脲的脱保护：将式(V)化合物与一种试剂或条件或者几种试剂和/或条件的组合形式反应一段时间，以足以脱除R5和R6并且形成式(VIa)化合物，其被分离；并且在步骤(3a)和(4c)之后
步骤(5)：二烷基化的脲的脱保护：将式(IV)化合物与一种试剂或条件或者几种试剂和/或条件的组合形式反应一段时间，以足以脱除R5、R6及任何保护基和/或将功能基转变成所需的形式，以形成式(VIb)化合物，其被分离。
通过下列所述反应路线6可以更进一步理解本发明的范围。
反应路线6
发明详述
本发明涉及由直链二氨基二醇类化合物(式(X))制备N-一烷基化的(式(VIa))和不对称N，N′-二烷基化的(式(VIb))环状脲类化合物的方法。本发明的第一步是将直链二胺(式(X))直接或间接地环合成异脲(式(II))。直接地制备化合物(II)的方法是通过将化合物(X)用原碳酸四烷基酯处理来完成(步骤(1a))。间接地制备化合物(II)的方法是通过将化合物(X)用环合剂处理生成环状脲(I)，然后将其用氧烷基化剂处理生成所需的化合物来完成(步骤(1b))。用氮烷基化剂处理化合物(II)可得到化合物(III)(步骤(2))。通过用能够脱除R5和R6试剂和/或条件的结合形式处理以及异脲的O-脱烷基化作用经步骤(3b)，可将化合物(III)转变成化合物(VIa)。首先通过用试剂进行处理以脱除R1，生成化合物(V)(步骤3c)，然后用能够脱除R5和R6的试剂和/或条件的结合形式处理(V)也可以将化合物(III)转变成化合物(VIa)(步骤4d)。另外，通过用第二个氮烷基化剂处理可将化合物(III)转变成化合物(IV)(步骤3a)。另一种制备化合物(IV)的方法是将化合物(V)用氮烷基化剂处理。最后，通过用能够脱除R5、R6和任何其他保护基并且任意地将功能基转变成所需形式的试剂和/或条件处理，可将化合物(IV)转变成所需的最终产物不对称N，N′-二取代的环状脲(VIb)。下文中更详细地说明了本发明所述方法。
步骤(1a)：异脲的直接形成：
此步骤涉及直链二胺游离碱或其盐环合成环状异脲的反应。在至少1摩尔当量的受阻胺碱存在下，在酸存在下，于溶剂中，50℃至溶剂的回流温度下，将化合物(X)或者可供选择的是其盐与至少1摩尔当量的原碳酸四烷基酯反应5-72小时，以生成化合物(II)，其可任意地被分离。
此步反应中适宜的酸包括，例如但不仅限于，(±)樟脑磺酸及相关立体异构体和对甲苯磺酸。所述酸的酸催化剂摩尔数范围可以是0.05-1.0摩尔当量。
本文所用术语“原碳酸四烷基酯”是指式(R1-O)4C(其中R1是甲基或乙基)试剂。
应当理解，由直链二胺直接生成异脲的反应涉及至少下列两种未分离的反应中间体。
反应溶剂可以是原碳酸四烷基酯本身。此步反应中其他适宜的非质子传递溶剂包括，例如而不仅限于：二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、苯、环己烷、戊烷、己烷、环庚烷、甲基环己烷、庚烷、乙基苯、间、邻或对-二甲苯、辛烷、1，2-二氢化茚、壬烷、萘、1，3-二噁烷、1，4-二氧杂环己烷、呋喃、四氯化碳、六氟代苯、1，2，4三氯代苯、邻-二氯代苯、氯代苯或氟代苯。
本文所用术语“羟基保护基试剂”(或“O-保护的”)是指有机合成领域公知的用于保护羟基的任何试剂，其可与羟基反应从而使羟基用羟基保护基保护。此类保护基包括作为本文参考文献的Greene和Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley&Sons，NewYork(1991)中所述保护基。所述羟基保护基是对碱稳定的保护基并且包括，但不仅限于，酰基类、芳族氨基甲酸酯类、醚类和烷基类。实例有甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基、苄氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧乙氧基甲基(MEM)、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、叔丁基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、新戊酸酯或N-苯基氨基甲酸酯。
适宜的羟基保护基还可包括下列醚类保护基：苄基、烯丙基、对甲氧基苄氧基甲基、三氯乙氧基甲基、对甲氧基苄基、叔丁基、邻硝基苄基、三苯甲基、氧联二甲基-1，3-二基、对甲氧基苯基二苯基甲基、对硝基苄基和三异丙基甲硅烷基。
脱除四氢吡喃基、三苯甲基、四氢呋喃基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、甲硫基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、三氯乙氧基甲基、叔丁基、对-甲氧基苯基二苯基甲基的条件可包括：(a)于无水或含水甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷或乙醚中用1-4M HCl；(b)于无水或含水甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷或乙醚中用1-4MH2SO4；(c)于无水或含水甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷或乙醚中用聚苯乙烯磺酸树脂；(d)于二氯甲烷中用10-100％三氟乙酸；或者(e)于无水或含水甲醇、乙醇、异丙醇中用对甲苯磺酸或樟脑磺酸。
脱除苄基、苄氧基甲基、对-甲氧基苄氧基甲基、对-甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对硝基苄基的条件是：在1-17％钯/碳或钯黑存在下氢解。脱除邻-硝基苄基的条件包括在波长320nm下照射所述化合物5-60分钟。
脱除2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基的条件可包括：用四丁基氯化铵处理所述化合物；或者于THF、DMF或二甲基亚丙基脲中用氟化氢吡啶复合物。
脱除烯丙基的条件可包括：于四氢呋喃、乙醚或二噁烷中用[Ir(COD)(Ph2MeP)2]PF6或(Ph3P)3RhCl将所述烯丙基醚异构化，随后用HgCl2水溶液进行水解。
本发明所述化合物可含有环状缩醛或缩酮羟基保护基-OC(CH3)2O-或-OCH2OCH2O-或其他此类基团。本文所用术语“环状缩醛保护基”包括有机合成领域中公知的通过形成环状缩醛或缩酮基团保护1，2-二醇的任何保护基。此类保护基包括，但不仅限于，作为本文参考文献的Greene和Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley&Sons，New York(1991)中所列举的保护基。此类环状缩醛或缩酮1，2-二醇保护基的实例有亚甲基缩醛、亚乙基缩醛、2，2，2-三氯亚乙基缩醛、丙酮化合物、亚环庚基缩酮、亚环戊基缩酮、亚环己基缩酮、亚苄基缩醛、亚菲基、甲氧基甲基缩醛，以及取代的或未被取代的碳环二醚(例如氧联二甲基-1，3-二基)、二硫醚、混合醚、烯醇醚或酮。
步骤(1b)：异脲的间接形成：
此步骤包括将直链二胺游离碱或盐环合成环状脲，随后进行氧烷基化，形成所述异脲。因此，此步骤的第一步是在惰性气氛-20℃-30℃下，任意地在0-2摩尔当量受阻胺碱存在下，于非质子传递溶剂中将化合物(X)与至少1摩尔当量适宜的环合剂反应10分钟至3天，可供选择的是在低于反应温度的条件下加入所述环合剂，形成化合物(I)，其可任意地被分离。
“环合剂”是指能够将式(II)二胺形成环状脲的试剂或条件或者几种试剂或条件的组合。适宜的环合剂的实例包括，但不仅限于，氯甲酸苯酯、四唑基甲酸苯酯、光气、双光气、三光气、草酰氯、C1-C4二烷基碳酸酯、N，N′-二(琥珀酰亚氨基)碳酸酯、氯甲酸三氯甲酯、1，1-羰基二咪唑、碳酸亚乙酯、碳酸亚乙烯酯和2(S)，3-吡啶二基碳酸酯。
本文采用术语“受阻胺碱”试图包括大量含氮碱中的任何一种，其中所述氮原子被空间需要的基团所包围，使得所述氮原子容易接近的程度降低。用于本发明的受阻胺碱的实例包括，例如但不仅限于，芳族和脂族胺、烷基取代的吡啶化合物、1，8-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、吡啶、4-吡咯烷子基吡啶、4-哌啶子基吡啶、N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)、三烷基胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、N，N-二乙基环己基胺、N，N-二甲基环己基胺、N，N，N′-三亚乙基二胺、N，N-二甲基辛基胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或四甲基亚乙基二胺(TMEDA)。
此步骤中的第二步是在非质子传递溶剂中，0-120℃温度下，将化合物(I)与1-2摩尔氧烷基化剂(R1-Y)反应1-24小时，形成式(II)化合物，其可以任意地被分离。
本文所用术语“氧烷基化剂”是指式R1-Y(其中R1是甲基或乙基并且Y是离去基团例如磺酸酯或由三烷基氧鎓硼酸盐衍生的二烷基醚)试剂。此类试剂的实例包括，例如但不仅限于，三氟甲磺酸甲酯、甲苯磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、三甲基氧鎓四氟硼酸盐和三乙基氧鎓四氟硼酸盐。
此步反应中适宜的非质子传递溶剂包括，例如但不仅限于，二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、1，1，2，2-四氯乙烷、苯、环己烷、戊烷、己烷、环庚烷、甲基环己烷、庚烷、乙基苯、间-、邻-或对二甲苯、辛烷、1，2-二氢化茚、壬烷、萘、四甲基脲、硝基苯、1，3-二噁烷、1，4-二氧杂环己烷、呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二甲醚、四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、二溴甲烷、氯丁烷、三氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯乙烷、2-氯丙烷、六氟代苯、1，2，4-三氯代苯、邻二氯代苯、氯代苯或氟代苯。
步骤(2)：异脲的烷基化：
此步骤涉及用氮烷基化剂将所述异脲一烷基化。即，于非质子传递溶剂中，在0-30℃下，将化合物(II)与至少1摩尔当量强碱和至少1摩尔当量氮烷基化剂(R22-Z)反应6-24小时，形成式(III)化合物。
本文所用术语“氮烷基化剂”是指式R22-Z或R23-Z(其中R22和R23如上定义，并且Z是离去基团例如氮烷基化领域常用的那些基团)试剂。适宜的Z基团可包括卤化物和磺酸酯，例如但不仅限于，Br、Cl、I和R3-SO3-。在此，R3是通常与磺酸或酯连接的任何基团，其中所述试剂被用作烷基化剂。
本文所用术语“强碱”是指能够由异脲被质子化的氮原子上除去H的碱。适宜的碱包括，例如但不仅限于，无机碱如金属链烷醇盐、磷酸盐、碳酸盐和氢化物。此类碱的实例包括，例如但不仅限于，氢化钠、叔丁醇钾、氢化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。
此步反应中适宜的非质子传递溶剂包括，例如但不仅限于，二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、苯、甲苯和N-甲基吡咯烷酮。
步骤(3a)：一烷基化的异脲的烷基化：
此步骤涉及所述异脲的第二个氮原子被烷基化，形成不对称N，N-二烷基化的环状脲。此步反应中，氮烷基化与所述异脲转变成脲的反应相伴发生。即在45-90℃温度下，将化合物(III)用氮烷基化剂(如上定义的R23-Z)处理12-24小时，形成化合物(IV)，其可以任意地被分离。
步骤(3b)：一烷基化的异脲脱保护并转变成脲：
此步骤同时涉及所述二醇基团的脱保护以及所述异脲转变成脲，从而生成N-一烷基化的环状脲。当所需产物为N-一取代的而不是N，N′-二取代的环状脲时，可用此步骤代替步骤(3a)。另外，此步还可以与步骤(3c)和(4d)组合，其产物同样是N-一取代的二醇保护的环状脲。即，将化合物(III)用几种试剂和/或条件组合形式处理一段时间，以脱除R1、R5、R6和任何其他保护基，生成化合物(VIa)。此类同时转变反应的实例是在水中用无机酸例如盐酸，或者在溶剂中用有机酸如三氟乙酸或者在水中用(H+)形式的Dowex 50阳离子交换树脂处理化合物(III)(其中R1、R5和6是酸不稳定基团)，形成化合物(VIa)。其他适宜的溶剂还包括甲醇、乙醇和四氢呋喃。
步骤(3c)：一烷基化的异脲转变成一烷基化的脲：
此步骤涉及将所述异脲选择性地转变成脲，而同时保留所述二醇保护基R5和R6不变。此步产物(V)可通过步骤(4d)转变成化合物(VIa)或者通过步骤(4c)转变成化合物(IV)。即，净剩溶剂中，在30-250℃温度下，将化合物(III)用异脲氧脱烷基化剂处理0.5-120小时，形成化合物(V)，其可以任意地被分离。
本文所用术语“异脲氧脱烷基化剂”是指可脱除R1的任何试剂或几种试剂和/或条件或组合。此类试剂的实例是肼。因此，当R5和R6是肼稳定基团例如丙酮化合物或氧联二甲基-1，3-二基并且R1是甲基时，用肼处理化合物(III)，可得到化合物(V)。当R5和R6是碱稳定基团时，可以在醇或水或者其他适宜溶剂中用氢氧化钠(1N)或甲醇钠脱除R1。
步骤4(c)：一烷基化的脲的烷基化：
此步骤涉及N-一取代的环状脲的未被取代氮原子的烷基化，以形成不对称N，N'-二取代的环状脲。此步骤是第二个组合步骤(与步骤(3c)组合)，其可提供另一种制备化合物(IV)的方法。即，于非质子传递溶剂中，在0-30℃温度下，将化合物(V)与至少1摩尔当量强碱和至少1摩尔当量氮烷基化剂，R23-Z，反应0.5-24小时，以形成化合物(IV)。
优选的强碱是氢化钠或叔丁醇钾。
此步反应中优选的非质子传递溶剂包括，例如但不仅限于，二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、苯、甲苯和N-甲基吡咯烷酮。
步骤(4d)：一烷基化的脲的脱保护：
此步骤涉及由所述被保护的N-一取代的环状脲上脱除所述保护基，以形成脱保护的N-一取代的环状脲。即，于溶剂中，将化合物(V)与几种试剂和/或条件的组合形式反应一段时间，以足以形成化合物(VIa)。此类组合的实例是当它们是酸不稳定基团时，用温热的盐酸水溶液脱除R5和R6。
此步反应中适宜的溶剂将根据所进行的特定的转变反应而定。此类适宜的溶剂应对所述反应条件和试剂呈惰性，但其本身可以参与脱保护反应。
步骤(5)：N，N′-二取代的环状脲的脱保护：
此步骤涉及化合物(IV)的脱保护，以形成化合物(VIb)。此步骤还包括脱除一个以上的保护基和/或将R4、R7、R22和R23上的功能基转变成所需形式的步骤。此步骤的一个实例是，于溶剂中，将化合物(IV)(其中R5和R6一起形成-OC(CH3)2O-)与无机酸例如盐酸反应一段时间，以足以形成化合物(VIb)。
此步反应中对溶剂的选择可根据所进行的特定转变反应而定。
如上所述，根据反应路线7可以更进一步理解本发明方法。此反应路线对本发明保护范围不起任何限定作用，只是用于举例说明本发明的其中一种实施方案。
反应路线7
本文所述化合物可含有不对称中心。所有手性、非对映体和外消旋体均包括在本发明范围内。在本发明化合物中，还可存在有烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体，而所有这些稳定的异构体也都包括在本发明范围内。可以理解的是，本发明某些化合物可含有不对称取代的碳原子并且可以以光学活性形式或外消旋形式分离出来。如何制备光学活性体是本领域公知的，例如可通过拆分外消旋体或者由光学活性原料进行合成。另外，可以理解的是，本发明所述化合物可存在顺式和反式几何异构体并且它们可以以异构体混合物或单独的异构体形式分离出来。除非对具体的立体化学或异构体形式作出具体说明，所述结构包括所有的手性、非对映体、外消旋体以及所有的几何异构体。
本文所有术语“胺保护基”(或“N-保护的”)是指有机合成领域公知的任何用于保护胺基的基团。本文所用术语“胺保护基试剂”是指有机合成领域公知的可以与胺反应，使得胺被胺保护基保护的任何保护胺基的试剂。此类胺保护基包括作为本文参考文献的Greene和Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”John Wiley & Sons，NewYork(1991)和“The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology，Vol.3，AcademicPress，New York(1981)中所述保护基。胺保护基的实例包括，但不仅限于，1)酰基类例如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；2)芳族氨基甲酸酯类例如苄氧羰基(Cbz)和取代的苄氧羰基、1-(对-联苯基)-1-甲基乙氧羰基和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；3)脂族氨基甲酸酯类例如叔丁氧羰基(Boc)、乙氧羰基、二异丙基甲氧羰基和烯丙氧羰基；4)环烷基氨基甲酸酯类例如环戊氧羰基和金刚烷基氧羰基；5)烷基类例如三苯甲基和苄基；6)三烷基甲硅烷类例如三甲基甲硅烷；和7)含硫醇型例如苯基硫代羰基和二硫代琥珀酰基。
胺保护基可包括，但不仅限于，2，7-二-叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢硫代-呫吨基)]甲氧羰基；2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基；2-苯基乙氧羰基；1，1-二甲基-2，2-二溴乙氧羰基；1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧羰基；苄氧羰基；对-硝基苄氧羰基；2-(对-甲苯基磺酰基)乙氧羰基；间-氯-对-酰氧基苄氧羰基；5-苄基异噁唑基甲氧羰基；对(二羟基硼基)苄氧羰基；间-硝基苯氧羰基；邻-硝基苄氧羰基；3，5-二甲氧基苄氧羰基；3，4-二甲氧基-6-硝基苄氧羰基；N′-对-甲苯磺酰基氨基羰基；叔戊氧羰基；对-癸氧基苄氧羰基；二异丙基甲氧羰基；2，2-二甲氧羰基乙烯氧羰基；二(2-吡啶基)甲氧羰基；2-呋喃基甲氧羰基；邻苯二甲酰亚胺；二硫代琥珀酰亚胺；2，5-二甲基吡咯；苄基；5-二苄基环庚基；三苯甲基；亚苄基；二苯基亚甲基或甲磺酰胺。
在任一化合物结构式或分子式中存在多于一个任何可变基团(例如R11、R12、R13、R14、m等)时，每种情况下其定义各自独立于其他情况。例如，在某一基团是被0-3个R11取代的基团时，所述基团可以被至多3个R11任意取代并且每种情况下R11可独立地选自所列举的可能的R11定义。另外，只有当取代基和/或可变基团的组合所得化合物是稳定的化合物时，这种组合才是容许的。所述稳定的化合物或稳定结构在本文是指化合物可由反应混合物中分离出来，达到其纯度可以应用的程度。同样，例如，对于基团-C(R11)2-，对于C上的两个R11取代基中的任一个，其可以独立地选自所列举的可能的R11定义。
在环中，当用一个与取代基键合的键表示通过所述键连接两个原子时，此取代基可以与所述环上的任何原子键合。如果一个取代基没有指明此取代基可与所述分子式化合物的其他原子相键合时，则此取代基可以经此取代基中的任何一个原子键合。例如，当当所述取代基是哌嗪基、哌啶基或四唑基时，除非另有说明，所述哌嗪基、哌啶基、四唑基基团可以经此哌嗪基、哌啶基、四唑基基团中的任何一个原子与所述分子式化合物中余下的原子键合。
只有当取代基和/或可变基团的组合所得化合物是稳定的化合物时，这种组合才是容许的。所述稳定的化合物或稳定结构在本文是指化合物可由反应混合物中分离出来，达到其纯度可以应用的程度，并且可配制成有效的治疗剂。
本文所用术语“烷基”包括具有特定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基；“卤代烷基”包括被1个或多个卤素(例如-CvFw，其中v＝1-3和w＝1-(2v+1))取代的，具有特定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基；“烷氧基”表示经氧桥连接的具有指定碳原子数的烷基；“环烷基”包括饱和环基团，包括一-、二-或多环系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基和环辛基；并且“双环烷基”包括饱和双环基团，例如[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(萘烷)、[2 2 2]双环辛烷等。“链烯基”包括直链或支链构型的并且沿所述碳链任何稳定位置上可存在一个或多个不饱和碳-碳键的烃链，例如乙烯基、丙烯基等；和“链烯基”包括直链或支链构型的并且沿所述碳链任何稳定位置上可存在一个或多个碳-碳三键的烃链，例如乙炔基、丙炔基等。
术语“-(烷基)-”、“-(链烯基)-”、“-(苯基)-”等分别是指通过两个键与其他结构相连的烷基、链烯基和苯基。此类基团可以用另一种方式并且同样地分别表示为“亚烷基”、“亚链烯基”、“亚苯基”等。
“烷基羰基”包括在所指定的位置上经羰基与所述化合物的其余部分相连的具有所述碳原子数的烷基。“烷基羰基氨基”包括经羰基与氨基桥相连的具有所述碳原子数的烷基，其中所述氨基桥在所指定的位置上与所述化合物的其余部分相连。“烷基羰氧基”包括经羰基相连的具有所述碳原子数的烷基，其中所述羰基在所指定的位置上经氧原子与所述化合物的其余部分相连。
本文所述“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘；而所述“抗衡离子”表示小的负电荷例如氯、溴、羟基、乙酸根、硫酸根等。
本文所述“芳基”或“芳族残基”是指苯基或萘基；术语“芳烷基”表示经烷基桥连接的芳基。例如：术语“C7-C10芳烷基”是指经C1-C4烷基桥与所述化合物的其余部分相连的芳基；术语“(C1-C3烷基)芳基”是指经芳基环与所述化合物的其余部分相连的C1-C3烷基；术语“芳基(C1-C3烷基)”是指经C1-C3烷基与所述化合物的其余部分相连的芳基。
本文所述“碳环”或“碳环基”是指稳定的3-至7-元单环或双环或7-至14-元双环或三环或者至多26-元多环碳环，其中每个环可以是饱和的、部分饱和的或芳族环。此类碳环的实例包括，但不仅限于，环丙基、环戊基、环己基、苯基、联苯基、萘基、金刚烷基或四氢萘基(四氢化萘)。
本文所用术语“杂环”是指可以是饱和的或不饱和的稳定的5-至7 元单环或双环或7-至10-元双环杂环，并且其可以含有碳原子和1-4个独立地选自N、O和S杂原子的并且所述氮和硫杂原子被任意氧化，且所述氮原子被任意季铵化，并且所包括的任何双环基中的任何如上定义的杂环可与苯环稠合。所述杂环可以在任何杂原子或碳原子上与其侧基相连，形成稳定结构。若所得化合物是稳定的，本文所述杂环上可在碳上或氮原子上被取代。此类杂环的实例包括，但不仅限于，1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4αH-咔唑、4H喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、1，2-二氮杂萘基、十氢喹啉基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁唑烷基、噁唑基、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、吩氧硫杂环己二烯基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩基、三嗪基、呫吨基。另外还包括含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物。
本文所用术语“取代的”是指在所述原子上的任何一个或多个氢被选自所述的基团取代，条件是，所述原子的价键不超过正常价键并且被取代后得到稳定化合物。当取代基是氧代(即＝O)时，则所述原子上的两个氢被取代。
本文所用术语“氨基酸”是指同时含有碱性氨基基团和酸性羧基基团的有机化合物。其中包括天然氨基酸、被修饰的和不常见的氨基酸以及已知存在于生物领域但通常不存在于蛋白质中的游离或结合形式的氨基酸。其中包括被修饰的和不常见氨基酸例如如本文参考文献Roberts和Vellaccio(1983)The Peptides，5：342-429中所述的氨基酸。实际上可用于本发明的被修饰或不常见氨基酸包括，但不仅限于，D-氨基酸，羟赖氨酸，4-羟脯氨酸，N-Cbz-保护的氨基酸，鸟氨酸，2，4-二氨基丁酸，高精氨酸，正亮氨酸，N-甲氨基丁酸，萘丙氨酸，苯基甘氨酸，β-苯基脯氨酸，叔亮氨酸，4氨基环己基丙氨酸，N-甲基-正亮氨酸，3，4-脱水脯氨酸，N，N-二甲氨基甘氨酸，N-甲氨基甘氨酸，4-氨基哌啶-4-羧酸，6-氨基己酸，反-4-(氨甲基)苯甲酸，1-氨基环戊烷羧酸，1-氨基环丙烷羧酸和2-苄基5-氨基戊酸。
本文所用术语“氨基残基”是指存在于肽中的氨基酸(如本文所定义)部分。
本文所用术语“肽”是指经肽键键合的由两个或多个氨基酸(如本文所定义)构成的化合物。所述术语“肽”还包括同时含有肽和非肽成分例如假肽或肽模拟残基或其他非-氨基酸成分的化合物。此类同时含有肽和非肽成分的化合物还可指“肽类似物”。
术语“肽键”是指一个氨基酸的羧基和第二个氨基酸的氨基之间脱去一分子水所形成的共价酰胺键。
本文所述“药物上可接受的盐”是指所述化合物的衍生物，其中母体化合物被制成其酸或碱盐。药物上可接受的盐的实例包括，但不仅限于，碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸等的碱盐或有机盐。所述药物上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的所述母体化合物的常规无毒的盐或季铵盐。例如，此类常规无毒的盐包括由无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等衍生的盐；以及由下列有机酸形成的盐，所述酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
本发明药物上可接受的盐可由含有碱性或酸性基团的母体化合物经常规化学方法合成。通常，在水或有机溶剂或两者的混合物中，通常优选的是非含水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈中，通过将所述化合物的游离酸或碱与化学计算量的适宜的碱或酸反应可制得所述盐。所述的盐如本文参考文献Remington的Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p.1418中所述。
本文所用术语“药物上可接受的”是指在医学上判断，适于与人和动物组织相接触，而不会产生太大的毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的利益/风险比的化合物、产物、组合物和/或药剂。
优选条件
步骤(1a)：
优选的羟基保护基是其中R5和R6不相连的羟基保护基。
优选的原碳酸四烷基酯是原碳酸四乙基酯。
步骤(1b)：
优选的羟基保护基是丙酮化合物或氧联二甲基-1，3-二基。当保护基是丙酮化合物时，优选的脱保护条件是在2-50摩尔当量醇存在下，于甲苯或氯代苯中，将带有此基团的化合物用2-10摩尔当量适宜酸处理1-4小时，形成脱保护化合物，其被分离出。
当R5和R6相连形成-OC(CH3)2-O-时，优选的环合剂是光气或三光气。环合剂的优选摩尔当量数是1.0-2.5摩尔当量光气和0.4-0.6摩尔当量三光气。
当R5和R6不相连时，优选的环合剂是羰基二咪唑(CDI)。优选的是，加入1.1当量CDI。
优选的反应溶剂包括甲苯、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、1，1，2，2-四氯乙烷和二氯甲烷。更优选的溶剂是乙腈。
如果反应中使用的是二胺的盐形式，则优选的是向反应中加入受阻胺碱。
在与CDI进行的反应中，优选的受阻胺碱是三乙胺。优选的是，加入1.1摩尔当量受阻胺碱。
在与光气进行的反应中，优选的受阻胺碱是二异丙基乙基胺。所述受阻胺碱的优选摩尔当量数为2.0-4.0。
优选的反应温度是0℃。优选的是，在温度低于0℃下加入所述环合剂，随后将反应温热至20-25℃。
优选的氧烷基化剂是三氟甲磺酸甲酯。
优选的是，在反应过程中分批加入所述环合剂。
步骤(2)；
优选的强碱是金属氢化物。所述优选的金属氢化物是氢化钠。
方法中产物的范围：
本发明优选的是式(VIa)和(VIb)化合物的制备方法
其中：
各R4和R7独立地选自下列基团：
被0-3个R11取代的C1-C8烷基；和
被0-3个R11取代的C2-C8链烯基；
各R11独立地选自下列基团：
H、氧代、卤素、氰基、-CH2NR13R14、-NR13R14、-CO2R13、-OC(＝O)R13、-OR13、-S(O)mR13、C2-C4链烯基、C3-C6环烷基甲基、被0-2个R12取代的C3-C10环烷基、被0-2个R12取代的C1-C4烷基、被0-2个R12取代的芳基(C1-C3烷基)-、被0-3个R12取代的C5-C14碳环基；和
含有1-4个独立地选自氧、氮或硫杂原子的5-至10-元杂环系，所述杂环系被0-3个R12取代；
各R11A独立地选自下列基团：
H、氧代、卤素、氰基、-CH2N(R13A)R(14A)、-OR13A、-N(R13A)R(14A)、C2-C4链烯基、C3-C6环烷基甲基、被0-2个R12A取代的C3-C10环烷基、被0-2个R12A取代的C1-C4烷基、被0-2个R12A取代的芳基(C1-C3烷基)-；
NO2、C1-C6烷基或苯基，所述苯基被Cl、F、Br、CN、NO2、CF3、OCH3或OH任意取代；和
含有1-4个独立地选自氧、氮或硫杂原子的5-至10-元杂环系，所述杂环系被0-3个R12A取代；
作为碳上的取代基，各R12独立地选自下列基团：
苯基、苄基、苯乙基、苄氧基、卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C7-C10芳烷基、C1-C4烷氧基、甲酰基、C3-C6环烷氧基、-OR13、被-Si(CH3)3任意取代的C2-C6烷氧基烷基、C1-C4羟烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、-S(O)mR13、CF3、2-(1-吗啉代)乙氧基、-CO2H、异羟肟酸、酰肼、-C(R14)＝N(OR14)、磺酰胺；和
含有1-4个独立地选自氧、氮或硫杂原子的5-或6-元杂环；
作为氮上的取代基，各R12独立地选自下列基团：
苄基和甲基；
作为碳上的取代基，各R12A独立地选自下列基团：
苯基、苄基、苯乙基、苄氧基、卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C7-C10芳烷基、C1-C4烷氧基、甲酰基、C3-C6环烷氧基、-OR13A、被-Si(CH3)3任意取代的C2-C6烷氧基烷基、-S(O)mMe；和
含有1-4个独立地选自氧、氮或硫杂原子的5-或6-元杂环；
作为氮上的取代基，各R12A独立地选自下列基团：
苯基、苄基、苯乙基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基羰基、CF3、2-(1-吗啉代)乙氧基、-CO2H、异羟肟酸、酰肼、-C(R14A)＝N(OR14A)和磺酰胺；
各R13独立地选自下列基团：
选自下列的杂环：和
所述杂环被0-3个R11A和0-1个R16取代；
H；
被0-3个R11A取代的C1-C6烷基；
被0-3个R11A取代的C3-C6烷氧基烷基；
被0-3个R11A取代的C2-C4链烯基；
被0-3个R11A取代的苄基；
R13与N键合时，选自胺保护基；
和
R13与O键合时，选自羟基或羧基保护基；
各R14独立地选自下列基团：
氢、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基、苄基、R14与N键合时选自胺保护基以及R14与O键合时选自羟基或羧基保护基；和
R13和R14也可以彼此结合形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2CH2N(R15)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；
各R13A和R14A独立地选自下列基团：
H和C1-C6烷基；
R13A和R14A也可以彼此结合形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2CH2N(R15)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；
R15是H或CH3；
各R16独立地选自下列基团：
卤素、NO2、CN、C1-C6烷基和苯基，所述苯基被Cl、F、Br、CN、NO2、CF3、OCH3或OH任意取代；
各R22和R23独立地选自下列基团：
被0-3个R31取代的C1-C8烷基；
被0-3个R31取代的C2-C8链烯基；
被0-3个R21取代的C2-C4链炔基；
被0-3个R31和0-3个R32取代的C6-C10芳基；
和
选自下列的杂环
噻唑、吲唑、噻吩并[2，3-c]吡唑和噻吩并[3，2-c]吡唑，所述杂环被0-2个R31取代；
各R31独立地选自下列基团：
-OH、C1-C4烷氧基、氰基、硝基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-CO2R15、-COR15、氧代、卤素、-CH2NR13R14、-NR13R14、-OR13、C2-C6烷氧基烷基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C3-C10环烷基、-CO2R13、-S(O)mR13；
被0-5个R32取代的C5-C14碳环基；和
含有1-4个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的5-至10-元杂环系，所述杂环系被0-2个R32取代；
作为碳上的取代基，各R32独立地选自下列基团：
苯乙基、苯氧基、C3-C10环烷基、C3-C6环烷基甲基、C7-C10芳烷基、C2-C6烷氧基烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、C1-C4烷基羰氧基、-NHSO2R14、苄氧基、卤素、2-(1-吗啉代)乙氧基、-CO2R13、-CONR13NR13R14、氰基、磺酰胺、-CHO、C3-C6环烷氧基、-NR13R14、-NO2、-OR13、-NR40R41、-SOmR13、-SOmNR13R14、-C(＝O)NR13R14、-OC(＝O)NR13R14、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-OCO2R13、苯基、-C(＝O)NR13-(C1-C4烷基)-NR13R14、-C(＝O)NR40R41、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C4卤代链烯基、C1-C4卤代链炔基；
-(CH2)pOR13、-(CH2)pNHR13、-(CH2)pCONHR13、-(CH2)pSO2NHR13、-(CH2)nOCONHR13、-(CH2)pNHCONHR13、-(CH2)pC(＝NH)NHR13；
-C(＝O)C(R11)2NR13R14、-C(＝O)C(R11)2NR13CO2R13、-C(＝O)C(R11)2NR13CO2R13、-C(＝O)-(C1-C4烷基)-NR13R14、-C(＝O)-(C1-C4烷基)-NR13CO2R13；
被0-4个选自下列的基团取代的C1-C4烷氧基，所述基团是：R11、C3-C6环烷基、-CO2R13、-C(＝O)NR13R14或-NR13R14；
被0-4个选自的下列的基团取代的C1-C4烷基，所述基团是：R11、＝NR14、＝NNR13C(＝O)NR13R14或-NR13R14；
被0-4个R11取代的C2-C4链烯基；被0-3个R11取代的C2-C4链炔基；和
含有1-4个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的5-或6-元杂环系，其被0-2个R12取代；
作为氮上的取代基，各R32独立地选自下列基团：
苯基、苄基、苯乙基、羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、-CH2NR13R14、-NR13R14、C2-C6烷氧基烷基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基和C1-C4烷基羰基。
本发明更优选的是涉及上述方法，其中：
各R4和R7独立地选自：
被0-2个R11取代的C1-C8烷基；
各R11独立地选自下列基团：
H、卤素、 -OR13、被0-2个R12取代的C3-C10环烷基、被0-2个R12取代的C1-C4烷基、被0-2个R12取代的芳基(C1-C3烷基)-、被0-2个R12取代的芳基；和
选自下列的杂环系：比啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、噁唑烷基，所述杂环系被0-2个R12取代；
各R11A独立地选自下列基团：
H、卤素、-OR13A、被0-2个R12A取代的C3-C10环烷基、被0-2个R12A取代的C1-C4烷基、被0-2个R12取代的芳基(C1-C3烷基)-、被0-2个R12A取代的芳基；
NO2、氰基、C1-C6烷基或苯基，所述苯基被Cl、F、Br、CN、NO2、CF3、OCH3或OH任意取代；和
选自下列的杂环系：吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、噁唑烷基，所述杂环系被0-2个R12A取代；
作为碳上的取代基，各R12独立地选自下列基团：
苄氧基、卤素、甲基、硝基、氰基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C7-C10芳烷基、C1-C4烷氧基、甲酰基、C3-C6环烷氧基、-OR13、被-Si(CH3)3任意取代的C2-C6烷氧基烷基、-S(O)mMe、CF3、2-(1-吗啉代)乙氧基、异羟肟酸、酰肼、-C(R14)＝N(OR14)和磺酰胺；
作为氮上的取代基，各R12是甲基；
作为碳上的取代基，各R12A独立地选自下列基团：
苄氧基、卤素、甲基、硝基、氰基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C7-C10芳烷基、C1-C4烷氧基、甲酰基、C3-C6环烷氧基、-OR13A、被-Si(CH3)3任意取代的C2-C6烷氧基烷基、-S(O)mMe、CF3、2-(1-吗啉代)乙氧基、-CO2H、异羟肟酸、酰肼、-C(R14A)＝N(OR14A)和磺酰胺；
作为氮上的取代基，各R12A独立地选自下列基团：
苄基和甲基；
各R13独立地选自下列基团：
选自下列的杂环：和
所述杂环被0-1个R11A和0-1个R16取代；
H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、苄基、R13与N键合时选自胺保护基以及R13与O键合时选自羟基或羧基保护基；
各R14独立地选自下列基团：
氢、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯基、苄基、R14与N键合时选自胺保护基以及R14与O键合时选自羟基或羧基保护基；
R13和R14也可以彼此结合形成-(CH2)4、-(CH2)5-、CH2CH2N(R15)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；R13A和R14A独立地选自：H、C1-C6烷基；
R13A和R14A也可以彼此结合形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、
CH2CH2N(R15)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；
R15是H或CH3；
各R22和R23独立地选自下列基团：
被0-2个R31取代的C1-C8烷基；
被0-2个R31取代的C2-C6链烯基；
被0-2个R31和0-2个R32代的苯基；和
选自下列的杂环
噻唑、吲唑、噻吩并[2，3-c]吡唑和噻吩并[3，2-c]吡唑，所述杂环被0-2个R31取代；
各R31独立地选自下列基团：
-OH、-OCH3、氰基、硝基、CF3、C1-C4卤代烷氧基、-CO2R15、-COR15、卤素、-OR13、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、-CO2R13、-S(O)mR13；
被0-3个R32取代的芳基；和
选自下列的杂环系：吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、噁唑烷基、苯并咪唑基、苯并三唑基、引唑基、苯并噁唑啉基、苯并噁唑基，所述杂环被0-2个R32取代；
作为碳上的取代基，各R32独立地选自下列基团：
-(CH2)POR13，-(CH2)PCONHR13，-(CH2)nOCONHR1，-(CH2)PNHCONHR13；-CONH2，-CO2H，-CHO，-CH2NHOH，-CH2NR13R14，-NR13R14，羟基，羟甲基，-C(R14)＝N＝(OR14)，卤素、甲氧基、甲基、硝基、氰基、烯丙氧基，-CO2CH3，-NHCHO，-NHCOCH3，-OCO2CH3，-CH＝NCH2CH2OH，-OCONHCH2C6H5，-OCONHCH3，噁唑烷基，-C≡C-CH2OH，-COCH3，羟乙基、C1-C3烷基(所述烷基被0-4个卤素或OH取代)，四唑基，-OCH2CONH2，-CONHNH2，-CH＝NNHCONH2，-CONHOCH3，-CH2CH(OH)CH2OH，金刚酰胺基，羟乙氧基，二羟乙基，-C(NH2)＝NH，-CONHCH3，-B(OH)2，苄氧基，-CONHCH2CH3，-CON(CH2CH3)2甲硫基，-SO2CH3，-NHCONH2，-NHCONHCH3，-NHCOCH2N(CH3)2，-NHCOCH2NHCH3，-NHCOCH2NHCO2CH2C6H5，-NHCOCH2NH2，-NHCOCH(CH3)NHCO2CH2C6H5，-NHCOCH(CH2C6H5)NHCO2CH2C6H5，-NHCOCH(CH3)NH2，-NHCOCH(CH2C6H5)NH2、-CO2CH2CH3，-CONHCH2CH2CH3，-CONHCH(CH3)2，-CH2-咪唑，-COC(CH3)3，-CH(OH)CF3，-CO-咪唑，-CO-吡唑基，噁二唑烷酮基，-COCF3，-COCH2CH3，-COCH2CH2CH3，吡唑基，-SO2NH2，-C(CH2CH3)＝N(OH)，-C(CF3)＝N(OH)，苯基，乙酰氧基，羟氨基，-N(CH3)(CHO)，环丙基甲氧基，-CONR13R14，-CONHOH，
(二乙氨基乙基)氨基羰基、
(N-乙基-N-甲基氨基乙基)氨基羰基、
(4-甲基哌嗪基乙基)氨基羰基、
(吡咯烷基乙基)氨基羰基、
(哌啶基乙基)氨基羰基、-NHCOCH2NHCH3、
N-(2-(4-吗啉代)乙基)氨基羰基和
N-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基羰基；
p是0；和
作为氮上的取代基，各R32独立地选自下列基团：
苄基和甲基。
本发明最优选的是涉及上述方法，其中：
R4和R7独立地是被0-1个R11取代的C1-C3烷基；
作为氮上的取代基，R12A是甲基；R13独立地选自下列基团：选自下列的杂环：和；或
H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、苄基、R13与N键合时选自胺保护基以及R13与O键合时选自羟基或羧基保护基；
R13和R14也可以彼此结合形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2CH2N(R15)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；
R13A和R14A独立地选自：H或C1-C6烷基；
R13A和R14A也可以彼此结合形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2CH2N(R15)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；
R15是H或CH3；
R22和R23独立地选自下列基团：
被0-2个R31取代的C1-C8烷基；
被0-2个R31和0-2个R32取代的苄基；和
选自下列的杂环
噻唑、吲唑、噻吩并[2，3-c]吡唑和噻吩并[3，2-c]吡唑，所述杂环被0-2个R31取代；
作为碳上的取代基，R32独立地选自下列基团：-(CH2)POR13，-(CH2)PCONHR13，-CONH2，-CO2H，-CHO，-CH2NHOH，-CH2NR13R14，-NR13R14，羟基，羟甲基，-C(R14)＝N(OR14)，卤素、甲氧基、甲基、硝基、氰基、烯丙氧基，-CO2CH3，-NHCHO，-NHCOCH3，-OCO2CH3，-CH＝NCH2CH2OH，-OCONHCH2C6H5，-OCONHCH3，噁唑烷基，-C≡C-CH2OH，-COCH3，羟乙基、C1-C3烷基(所述烷基被0-4个卤素或OH取代)，四唑基，-OCH2CONH2，-CONHNH2，-CH＝NNHCONH2，-CONHOCH3，-CH2CH(OH)CH2OH，金刚酰胺基，羟乙氧基，二羟乙基，-C(NH2)＝NH，-CONHCH3，-B(OH)2，苄氧基，-CONHCH2CH3，-CON(CH2CH3)2，甲硫基，-SO2CH3，-NHCONH2，-NHCONHCH3，-NHCOCH2N(CH3)2，-NHCOCH2NHCH3，-NHCOCH2NHCO2CH2C6H5，-NHCOCH2NH2，-NHCOCH(CH3)NHCO2CH2C6H5，-NHCOCH(CH2C6H5)NHCO2CH2C6H5，-NHCOCH(CH3)NH2，-NHCOCH(CH2C6H5)NH2、-CO2CH2CH3，-CONHCH2CH2CH3，-CONHCH(CH3)2，-CH2-咪唑，-COC(CH3)3，-CH(OH)CF3，-CO-咪唑，-CO-吡唑基，噁二唑烷酮基，-COCF3，-COCH2CH3，-COCH2CH2CH3，吡唑基，-SO2NH2，-C(CH2CH3)＝N(OH)，-C(CF3)＝N(OH)，苯基，乙酰氧基，羟氨基，-N(CH3)(CHO)，环丙基甲氧基，-CONR13R14，-CONHOH，
(二乙氨基乙基)氨基羰基、
(N-乙基-N-甲基氨基乙基)氨基羰基、
(4-甲基哌嗪基乙基)氨基羰基、
(吡咯烷基乙基)氨基羰基、
(哌啶基乙基)氨基羰基、-NHCOCH2NHCH3、
N-(2-(4-吗啉代)乙基)氨基羰基和
N-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基羰基；
p是0；和
作为氮上的取代基，R32是甲基。
本发明特别优选的是上述方法，其中：
R4和R7独立地选自下列基团：
苄基、氰苄基、吡咯基甲基、甲氧基苄基、异丁基、硝基苄基、氨基苄基、噻吩基甲基、羟基苄基、吡啶基甲基、萘甲基、甲硫基苄基、噻唑基甲基、3，4-亚甲二氧基苄基和N，N-二甲氨基苄基；
R22和R23独立地选自下列基团：
烯丙基、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、正丁基、异丁基、CH2CH＝C(CH3)2、吡啶基甲基、吡啶基、甲代烯丙基、正戊基、异戊基、己基、苯基、苄基、异戊二烯基、炔丙基甲基、皮考啉基甲基、甲氧基甲基、环己基甲基、二甲基丁基、乙氧基甲基、萘甲基、甲基噁唑啉基甲基、萘基、甲基噁唑啉基、乙烯氧基甲基、五氟苄基、喹啉基甲基、羧基苄基、氯-噻吩基甲基、苄氧基苄基、联苯基甲基、苯基苄基、金刚烷基甲基、环丙基甲氧基苄基、甲氧基苄基、甲基苄基、乙氧基苄基、羟基苄基、羟甲基苄基、氨基苄基、甲酰基苄基、氰基苄基、肉桂基、烯丙氧基苄基、氟苄基、二氟苄基、氯苄基、氯甲基苄基、氟甲基苄基、碘苄基、溴苄基、环丁基、甲醛肟苄基、环戊基、环戊基甲基、硝基苄基、(H2NC(＝O))-苄基、甲酯基苄基、乙酯基苄基、四唑基苄基、二甲基烯丙基、氨甲基苄基、(O-苄基-甲醛肟)苄基、(O-甲基-甲醛肟)苄基、(CH3O2CO)-苄基、-(HOCH2CH2N＝CH)-苄基、N-苄氨基羰基苄基、N-甲氨基苄基、N-乙氨基苄基、N-乙氨基甲基苄基、乙酰基苄基、乙酰氧基苄基、N-羟氨基苄基、苯甲基-硼酸、N-羟氨基甲基苄基、(羟基)乙基苄基、(CH3C(＝NOH))-苄基、(H2NNHC(＝O))-苄基、(H2NC(＝O)NHN＝CH)-苄基、(CH3ONHC(＝O))-苄基、(HONHC(＝O))-苄基、(CH3NHC(＝O))-苄基、N，N-二甲氨基羰基苄基、(HOCH2CH(OH)CH2O)-苄基、羟基乙氧基苄基、(噁唑烷)-苄基、(羟基)戊基、戊烯基、(羟基)庚基、(羟基)丁基、(羧基)丁基、(甲酯基)丁基、(甲硫基)苄基、(甲基磺酰基)苄基、N，N-二甲氨基甲基苄基、N-甲氨基甲基苄基、甘氨酰氨基苄基、N，N-二甲基甘氨酰氨基苄基、丙氨酰氨基苄基、(N-苯基甲氧基羰基)丙氨酰氨基苄基、苯基丙氨酰氨基苄基、(N-苯基甲氧基羰基)苯基丙氨酰氨基苄基、(CH3CH2NHC(＝O))-苄基、N，N-二乙氨基羰基苄基、N-乙氨基羰基苄基、N-丙氨基羰基苄基、N，N-二异丙氨基羰基苄基、N，N-二-正丙氨基羰基苄基、(羟基丙炔基)苄基、(咪唑基-C(＝O))苄基、(吡唑基-C(＝O))-苄基、(吡啶基甲氨基羰基)苄基、(噁二唑烷酮基)苄基、三氟乙酰基苄基、(吡唑基)苄基、(H2NSO2)-苄基、二羟基乙基苄基、(MeHNC(＝O)NH)-苄基、(H2NC(-O)NH)-苄基、(HC(＝O)NH)-苄基、甲磺酰基戊基、甲氧基戊基、N-甲酰基-N-甲氨基苄基、乙酰氨基苄基、丙酰基苄基、丁酰基苄基、(CH3CH2C(＝NOH))-苄基、(三氟羟乙基)苄基、(CF3C(＝NOH))-苄基、(N-甲基甘氨酰基)氨基苄基、((4-吗啉代)乙基)氨基羰基苄基、(N，N-二甲氨基乙基)氨基羰基苄基、(N，N-二乙氨基乙基)氨基羰基苄基、(4-甲基哌嗪-1-基乙基)氨基羰基苄基、(苄基-NHC(＝O)O)苄基、(CH3NHC(＝O)O)苄基、(NH2C(＝O)CH2O)苄基、(NH2C(＝NH))苄基、((N-苯基甲氧羰基)甘氨酰氨基)苄基、(咪唑基甲基)苄基、((CH3)3C-C(＝O))苄基、(N-甲基-N-乙基氨基乙基)氨基羰基苄基、(吡咯烷基乙基)氨基羰基苄基、(哌啶基乙基)氨基羰基苄基、(H2NC(＝NOH))苄基、(H2NC(＝NOH))氟苄基、苯并咪唑基甲基、苯并三唑基甲基、吲唑基甲基、苯并噁唑啉基甲基、苯并异噁唑基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、N-丁氨基苄基、N，N-二甲氨基苄基、N-丙氨基苄基、N-甲氨基甲基苄基、N-甲酯基苄基、N-甲氨基羰基苄基、甘氨酰氨基苄基、N，N-二甲氨基羰基苄基、N，N-二乙氨基苄基、丙氨酰氨基苄基、苯基丙氨酰氨基苄基、(N-甲基甘氨酰基)氨基苄基、(H2NC(＝NOH))苄基、(CH3C(＝NOH))苄基、2-氨基-5-苯并噁唑基甲基、3-氨基-5-苯并异噁唑基甲基、3-氨基-5-吲唑基甲基、3-甲氨基-5-吲唑基甲基、3-乙氨基-5-吲唑基甲基、3-甲基-5-吲唑基甲基、3-乙基-5-吲唑基甲基、3-甲氧基-5-吲唑基甲基、3-甲氧羰基-5-吲唑基甲基、3-氯-5-引唑基甲基、3，4-亚甲二氧基苄基、吡啶基甲基、3-(2-噻唑基氨基羰基)苄基、3-(4-甲基-2-噻唑基氨基羰基)苄基、3-(1，3，4-噻二唑-2-基氨基羰基)苄基、3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基羰基)苄基、3-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基羰基)苄基、3-(5-甲基-2-噻唑基氨基羰基)苄基、3-(4，5-二甲基-2-噻唑基氨基羰基)苄基、3-(2-咪唑基氨基羰基)苄基、3-(2-吡啶基氨基羰基)苄基、3-(2-苯并噻唑基氨基羰基)苄基、3-(2-苯并咪唑基氨基羰基)苄基、3-(2-噻唑基氧基)苄基和3-(2-吡啶基氧基)苄基。
合成
本文中所引用的所有参考文献均以全文作为本发明的参考。
利用上文所述内容及反应路线6和7中所示方法，可制得下列化合物。下列实施例只用于本发明的说明目的，这些实施例对本发明的范围不起任何限定作用。通过正确选择试剂，这是本领域技术人员较适宜的，按照简要的方法进行操作，可制得要求保护的本发明化合物的组合。
实施例1
化合物(I)的合成：
R4、R7＝苄基，R5、R6＝TES
步骤A：将咪唑(11kg，161.6mol)溶于N，N′-二甲基甲酰胺(43.1kg，45.4L)中。以使反应温度低于15℃的速度加入三乙基氯硅烷(20.4kg，135.4mol，TES-Cl)，以每份3kg分10份以每次室温度低于15℃的速度加入化合物(10)(30kg，52.8mol)。加完后，将反应混合物加热至35℃，12小时后反应完成。加入甲苯(39.3kg，45L)，然后加入47L USP水、硅藻土(3.1kg)并将混合物经0.5微米袋滤器过滤。分层，上部有机层用水(2×45L)洗涤。所得甲苯层经18L甲苯-水共沸真空蒸馏干燥。加入无水甲苯(18L)使体积达到原来水平，将此溶液分成两等份，在如下所述的相同条件下进行氢解和环合。
步骤2：向步骤A所得甲苯溶液中加入湿氢氧化钯/碳(0.75kg)，制成浆状物。加入氢气(5psig)并将混合物加热至45℃。每15分钟将系统 清洗一次，以助于由所述溶液中除去CO2气。8小时后，反应完成。
步骤C：将所述系统用氮气清洗并将步骤B所得混合物冷却至20℃。加入1，1′-羰基二咪唑(4.5kg)并将混合物于20-22℃下搅拌30分钟。然后加入1N盐酸水溶液(34kg)，将混合物过滤。分层，上部有机层用USP水(25L)洗涤。
(得到分析数据)
实施例2
化合物(I)的合成：
R5，R6＝-OCH2OCH2O-；R4，R7＝苄基
将化合物(14)(100g，0.1375mol)悬浮于乙腈(1L)中并加入三乙胺(21.1ml，0.1513mol)。将所得溶液冷却至-5℃并于50分钟内加入羰基二咪唑(11.15g，0.0688mol)的乙腈(0.5L)溶液，然后将反应温热至室温并保持1小时。加入羰基二咪唑固体(5.6g，0.0344mol)并将反应搅拌1小时，再加入一份羰基二咪唑固体(5.6g，0.0344mol)并将反应搅拌再1小时，加入最后一份羰基二咪唑固体(3.3g，0.0204mol)并将反应搅拌过夜。加入4-甲基-2-戊烷酮(1L)和1N盐酸(0.5L)并分层。有机层再用一份1N盐酸(0.5L)洗涤，分层。合并的水层用4-甲基-2-戊烷酮(2×0.3L)反萃取，将合并的有机层体积减至1.5L，然后先用盐水(0.5L)洗涤，然后用8％碳酸氢钠(0.5L)洗涤。将有机层的体积减至0.3L，然后加入己烷(1L)。将所得浆状物于冰浴中冷却1.5小时，然后过滤并用冷己烷(100ml)漂洗。将白色固体化合物(15)于90℃下真空干燥，得到46.66g(83％)，mp 125-130℃。
实施例3
化合物(II)的合成：R4，R7＝苄基；R5，R6＝-OC(CH3)2O-；R1＝CH3
向化合物(1)(10.0g，27.3mmol)的1，2-二氯乙烷(100ml)悬浮液中加入三氟甲磺酸甲酯(3.4ml，30mmol)。回流过夜后，反应用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到12.5g黄色油状物。进行柱色谱纯化(闪式SiO2；25％EtOAc/己烷)，得到7.86g浅黄色油状化合物(2)，将其静置析晶(产率为75％)。m.p＝97-100℃。MH+＝381
实施例4
化合物(III)的合成
R4，R7＝苄基；R5，R6＝-OC(CH3)2O-；R1＝CH3；
R23＝-CH2(3-氰基-4-氟苯基)；
向异脲(4.43g；11.7mmol)和3-氰基-4-氟苄基溴(5.00g；23.3mmol)的DMF(50ml)的0℃溶液中加入NaH(60％矿物油溶液；1.40g；35.0mmol)。温热至室温并搅拌过夜后，将反应加入到25％Et2O/EtOAc中。有机层用水(3×)、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到一黄色油状物。进行柱色谱纯化(闪式SiO2；25％EtOAc/己烷)，得到5.55g无色油状异脲3(产率为92％)，MH+＝514。
实施例5
化合物(IV)的合成
R4，R7＝苄基；R5，R6＝-OC(CH3)2O-；
R23＝-CH2-(3-氰基-4-氟苯基)；R22＝苄基
将异脲3(2.78g；5.41mmol)和苄基溴(1.93ml；16.2mmol)的乙腈(15ml)溶液回流过夜。将反应蒸发并进行柱色谱纯化(闪式SiO2；20％EtOAc/己烷)，得到3.02g白色泡沫状化合物(4)(产率为95％)，MH+＝590。
实施例6
化合物(IV)的合成
R4，R7＝苄基；R5，R6＝-OC(CH3)2O-；
R23＝-CH2-(3-氨基吲唑-5-基)；R22＝苄基
将所述腈(4)(3.02g；5.13mmol)的n-BuOH(30ml)和水合肼(6ml)溶液回流过夜。将反应加入到EtOAc中并用10％柠檬酸(2×)、饱和NaCl、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到3.09g白色泡沫状化合物(4)(产率为100％)，MH+＝602。
实施例7
化合物(VIb)的合成
R4，R7＝苄基；R23＝-CH2-(3-氨基引唑-5-基)；
R22＝苄基
将丙酮化合物(16)(3.09g；5.14mmol)的3N HCl(10ml)和THF(40ml)溶液搅拌过夜。将反应加入到EtOAc中并用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到一桔黄色油状物。进行柱色谱纯化(闪式SiO2，7％，MeOH/CH2Cl2和0.8％NH4OH)，得到2.15g粉红色玻璃状固体。于3∶1 CH2Cl2/Et2O中结晶，得到1.7g浅粉红色结晶状化合物(17)，将其于85℃高真空下干燥过夜。mp＝134-139℃。
实施例8
化合物(V)的合成R4，R7＝苄基；R5，R6＝-OC(CH3)2O-；
R23＝-CH2-(吡啶-3-基)；
将所述异脲(18)(850mg；1.81mmol)的EtOH(3ml)和水合肼(3ml)溶液回流过夜。将反应加入到5∶1 EtOAc/Et2O中并用水(3×)、饱和NaCl(2×)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到780mg无色油状化合物(19)(产率为95％)，MH+＝457。
实施例9
化合物(II)的合成
R4，R7＝苄基；R5，R6＝SEM；R1＝CH3CH2-
于氮气氛下，将化合物(20)(0.40g，0.682mmol)加入到CH2Cl2(60ml)中并将溶液冷却至-78℃。加入三乙基氧鎓四氟硼酸盐(0.75ml或1.0M溶液，0.75mmol)，将反应温热至环境温度并搅拌12小时。将反应溶液用NaHCO3水溶液(饱和，20ml)洗涤，有机层用MgSO4干燥并蒸发，得到油状残余物(21)，(M+H)+615。实施例10
化合物(II)的合成R4，R7＝苄基；R5，R6＝-OC(CH3)2O-；R1＝CH3-
将化合物(1)(1.00g，2.73mmol)溶于CH2Cl2(25ml)并于环境温度氮气氛搅拌下加入Me3OBF4(0.61g)。3.5小时，加入NaHCO3溶液(1.0g 25ml水溶液)，分层，有机层用Na2SO4干燥并蒸发，得到泡沫状残余物(2)(0.97g)。1HNMR谱与参考图谱一致。
实施例11
化合物(II)的合成
R4，R7＝苄基；R5，R6＝MEM；R1＝CH3CH2-
将所述二胺(22)(0.16g，0.34mmol)、原碳酸四乙基酯(0.32g，1.7mmol)和(±)-樟脑磺酸(5mg，0.022mmol)的10ml甲苯溶液加热回流过夜。冷却至室温后，蒸发除去过量溶剂和原碳酸四乙基酯并真空干燥，得到0.19g粘稠液体。所述产物经闪式柱色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝100∶0-0/100)，得到80mg化合物(23)(产率为44％)。1H NMR(300HMz，CDCl3)δ7.35-7.10(m，10H)，4.90-4.65(br，4H)，4.03-3.50(m，10H)，3.45-3.40(m，4H)，3.35(s，6H)，2.98-2.75(m，4H)，0.94(t，3H，J＝7.1Hz)，MS(NH3/DCI)53 1(M+H，100)，HRMS计算值C29H43N2O7(M+H)53 1.3070，实测值531 3052
应用
如Lam等人于PCT申请WO 93/07，128、EP 402646 A1和共同转让的未决美国专利申请08/197,630(申请日1994年2月16日)中所述，活性试验结果表明，本发明化合物具有逆转录病毒蛋白酶抑制剂活性，特别是，具有HIV抑制剂功效。由于所述式(VIa)和(VIb)化合物具有HIV蛋白酶抑制剂活性，因此可用作抗病毒剂用于治疗HIV感染以及有关的疾病，这已由其在哺乳动物中的体内功效所证明。由于所述式(VIa)和(VIb)化合物具有HIV蛋白酶抑制剂活性，因而具有HIV生长抑制剂作用。
例如在药物研究过程中，在测试试剂对病毒复制和/或HIV蛋白酶的抑制能力的试验或研究中，此类环状HIV蛋白酶抑制剂还可用作标准或参考化合物。因此，此类环状HIV蛋白酶抑制剂可在此类试验中用作对照或参考化合物并可用作质控标准。为了利用此类标准或参考化合物，此类环状HIV蛋白酶抑制剂还可制成市售的制剂盒或容器。由于此类HIV蛋白酶抑制剂对HIV蛋白酶具有特异性，它们还可在检查HIV蛋白酶的诊断试验中用作诊断制剂。因此，此类环状HIV蛋白酶抑制剂在试验中对蛋白酶活性的抑制作用可成为HIV蛋白酶和HIV病毒是否存在的指标。
本发明化合物还可用于对含有或者怀疑含有HIV的体外样品进行HIV抑制。本发明化合物可用于对体液样品的处理。因此，本发明化合物可用于抑制例如含有或怀疑含有HIV的血浆或精液样品中存在的HIV。例如，按照共同转让的未决美国专利申请USSN 08/197,630(申请日2/16/94)中所述“HIV Yield Reduction CellAssay”(第163页)和“HIVLow Multiplicity Assay”相似方法，对所述样品进行处理。
尽管本发明描述了具体实施方案，但这些具体实施方案对本发明不起任何限定作用。在不脱离本发明精神和范围的情况下，可作出各种各样的等同物、变化物和修饰物，但可以理解的是，此类等同方案应是本发明的一部分。本发明可包括在未脱离本发明精神和基本属性的其他具体形式中，因此，可以参考旨在进一步阐明本发明保护范围的所述权利要求书。