具有稳定效力的N-(2,6-二溴-4-三氟甲氧基苯基)-2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑羧酰胺 本发明涉及具有改变晶型的N-(2,6-二溴-4-三氟甲氧基苯基)-2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑羧酰胺(通用名：thifluzamide)，其制备方法，和含有thifluzamide作为有效成分的农药组合物。
图1-参考实施例中获得的α-晶体thifluzamide的粉末X射线衍射图谱。
图2-实施例1中获得的β-晶体thifluzamide的粉末X射线衍射图谱。
Thifluzamide是一种对水稻纹枯病有高的农药活性的化合物。因为在水稻栽培中使用抗稻纹枯病的药品是在水稻田中的水量较少的时候，有效成分的溶解/扩散率明显影响铲除效果。然而，由于thifluzamide在水中的溶解度极低，大约为1.6mg/l(20℃)，因此希望开发出一种可以增加它在水中释放率且稳定其效力的方法。
我们发现，用普通制备方法合成的thifluzamide，当热融熔并随后冷却时，会改变其晶体形式，并且thifluzamide在水中的释放率可以得到改善。结果是，通过用具有改变晶型的thifluzamide制备农药组合物，可以稳定农药的效力。基于这一发现，从而实现了本发明。
因此，本发明是一种制备具有改变晶型的thifluzamide的方法，该方法包括在高于热融熔的温度下，优选在180℃-250℃，更优选在180℃-200℃，将thifluzamide热熔融，并然后冷却至低于熔点的温度。
本发明的另一实施方案是差示扫描量热计显示在175-180℃有吸热峰且在低于此温度下不具有其它峰的thifluzamide。
本发明的第三种实施方案是粉末X射线衍射分析显示在2θ=17.68、20.04、23.04、28.88和29.52有峰的thifluzamide。
本发明的再一实施方案是包含具有改变晶型的thifluzamide作为有效成分的农药组合物。
Thifluzamide的熔点已知是177.9-178.6℃(《农药手册》[PesticideManual],1994)。然而，在下文中阐述的参照实施例中合成的thifluzamide用差示扫描量热计(DSC)在178℃附近显示出有一吸热峰，且显示出在161℃附近有一另外的2.0-2.5 cal/g的吸热峰。而且，在粉末X射线衍射分析中，它显示与图1相似的衍射图谱。在下文中，有这种晶型的thifluzamide称作“α-晶体”。
正如由在下文阐述的实施例1中获得的thifluzamide所说明的那样，本发明的具有改变晶型的thifluzamide，其晶体结构不同于粉末X射线衍射分析和DSC测得的α-晶体。具体的说，用DSC只在178℃附近显示-吸热峰，在低于此温度时，未显示有吸热峰。在粉末X射线衍射中，显示与图2相似的衍射图谱，且在2θ=17.68、20.04、23.04、28.88和29.52时显示有峰。在下文中，具有这种晶型的thifluzamide称作“β-晶体”。
本发明的β-晶体thifluzamide由下列方法制备。在高于正常熔点温度的温度下，优选在180-250℃，更优选在180-200℃，将thifluzamide热熔融，然后冷却至低于熔点温度，并重结晶。虽然冷却的速率不是关键性的，在此情况下，冷却率，以从190℃至结晶所需要的时间计，优选为0.01秒至20分钟，更优选为0.01至20秒。
本发明的β-晶体thifluzamide可以容易地通过将在高于其熔点温度的温度下热融熔α-晶体thifluzamide由加热装置如干燥器转移到低于其熔点的环境温度如室温而制备。它也可以容易地通过将熔融的α-晶体thifluzamide滴加入或喷雾至液体如水中来制备，水对于thifluzamide而言是惰性的，它基本上不溶解thifluzamide，或通过将此thifluzamide喷雾至对thifluzamide是惰性的气体如空气来制备。
虽然对将β-晶体thifluzamide用作有效成分的农药组合物的药剂的形式没有特殊的限制，但可以提到的实例有粉剂、可湿性粉剂、丸剂、片剂、可分散粒剂和悬浮剂等。可以用对农药加工技术领域的技术人员而言是已知的普通方法来制备各种制剂。再者，除β-晶体thifluzamide外，对于意欲加入到本发明农药组合物中的添加剂无特殊的限制。同样，除β-晶体thifluzamide外，其它的有效成分也可以作为本发明农药组合物的有效成分而加入。
我们发现，与采用α-晶体thifluzamide的时候相比，根据本发明所获得的β-晶体thifluzamide用作有效成分的农药组合物中的thifluzamide的农药效力得到了改善，且thifluzamide从农药组合物到达水中的释放率也得到了改善。
除了β-晶体thifluzamide外，本发明农药组合物也包括其中thifluzamide的α-和β-晶体两者以混合物使用的情况，但从在水中溶解性改善的角度来考虑，β-晶型的混合含量优选是20-100％，更优选50-100％。
本发明由下文中参考实施例、实施例和试验实施例来进行说明。然而，本发明并不限于这些实施例。顺带说明一点，下列这些实施例和对比实施例中的“份”是“重量份”。且显示于参考实施例和实施例中的DSC和粉末X射线衍射分析是在下面说明的条件下进行的。
DSC测定(在空气中)
设备 DSC-3100，由Mac Science Co.制造
样品重 3mg
样品盘 铝
取样速率 1.0秒
温度速率 每分钟增高5.0℃
粉末X射线衍射分析
设备 JDX-8200T，由Nippon Denshi K.K.制造
目标Cu 2θ=5 °-50°
阶跃角 0.04°
计算时间 0.5秒
试管电压 30.0kV
试管电流 100.0mA参考实施例-α-晶体thifluzamide的合成
将2-甲基-4-三氟甲基-5-氯羰基噻唑(6.47g)和2,6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺(8.91g)加入16.8ml的乙腈中，并将它们加热回流6.5小时。在减压下蒸馏，从反应混合物中除去溶剂，然后加入乙酸乙酯420g和水300ml，并搅拌之。静置后，收集乙酸乙酯层，依次用水、饱和碳酸氢钠、水各300ml洗涤。然后，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏去除溶剂，获得thifluzamide 13.9g。
原料2-甲基-4-三氟甲基-5-氯羰基噻唑和2,6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺是用在日本特许公开No.184680/1990的实施例1中描述的方法合成的。
由此所获得的晶体采用DSC显示出在161℃附近有-2.1cal/g的吸热峰和在178℃附近有-9.0cal/g的吸热峰。如图1中所说明的，采用粉末X射线衍射分析，在2θ=17.7°的相对峰强度是I/I
0=12，且在2θ=23.0°为I/I
0=11。在此参考实施例中获得的晶体称作“α-晶体”。实施例1-β-晶体thifluzamide的合成
将参考实施例中获得的α-晶体thifluzamide 200mg放置于3cm直径的玻璃培养皿中。将此培养皿放置于190℃下的干燥器中，使thifluzamide完全熔融后，将它从干燥器中取出，然后让其在室温下重结晶。在这种情况下，thifluzamide从190℃的干燥器中取出到完全重结晶所需的时间是20秒。
这样获得的晶体采用DSC显示在178℃附近有-9.5cal/g的吸热峰，但在161℃附近无吸热峰。如图2中所说明的，通过粉末X射线衍射分析，在2θ=17.68、20.04、23.04、28.88和29.52显示有峰，且在2θ=17.6°的相对峰强度I/I
0=100，在2θ=23.0°的相对强度I/I
0=59，因此其晶型不同于α-晶体的晶型。在此实施例中获得的晶体称作“β-晶体”。实施例2-丸剂1(β-晶体)
将实施例1中获得的β-晶体thifluzamide用气流粉碎机(A-OJetMill，由Seishin Kigyo K.K.制造)粉碎。将此粉碎的材料2.0份、木素磺酸钠5.0份、烷基苯磺酸0.5份、聚丙烯酸钠1.0份、三聚磷酸钠2.0份、膨润土40份、碳酸钙49.5份和水16份在全能混合机(由DaltonK.K制造)中混合/掺合，并用装备有0.8mm孔筛的挤出型造丸机(BR-200，由Fuji Powdal K.K.制造)造丸。所造的丸在50℃干燥，得丸剂1(β-晶体)。实施例3-丸剂2(α+β-晶体的混合物)
将在参考实施例中获得的thifluzamide(α-晶体)35份和在实施例1中获得的thifluzamide(β-晶体)65份在气流粉碎机(A-O JetMill)中混合/掺合。采用DSC测得此混合/粉碎的thifluzamide在161℃附近显示出-0.71cal/g的吸热峰，和在178℃附近有-9.1cal/g的吸热峰。并且，X射线衍射分析证实，它是α-晶体和β-晶体的混合物。此混合/粉碎的thifluzamide(α-晶体∶β-晶体=35∶65)2.0份如同实施例2一样加工，得丸剂2(α+β-晶体的混合物)。对比实施例-α-晶体
实施例2的步骤用于2.0份的参考实施例中获得的气流粉碎的thifluzamide(α-晶体)，得对比丸剂(α-晶体)。试验实施例1-丸剂的溶解试验
将丸剂1和2以及对比丸剂各45毫克加入烧杯中，烧杯里含有1000ml保持在30℃水温的硬水(硬度=10°)。静置7天后，将部分溶液从烧杯的中部取出，且分析thifluzamid的含量，被释放的thifluzamid的百分率用下列公式计算：
释放％=A×100/B
A：释放入水中的thifluzamid的量(mg)
B：加人烧杯中的丸剂中的thifluzamid的含量(mg)
结果示于表1中。试验实施例2-生物效果试验
将栽有八叶期稻株的公亩盆(1/10000公亩大小)用在实施例2和对比实施例中获得的丸剂以300g/公亩的剂量处理。处理7天后，将预先在稻壳培养基上培养的稻纹枯病菌(Hydpochuns sasaki)用粗平布包裹好，并插在1/10000公亩盆的稻蘖枝之间，以接种病菌。
接种后，将在1/10000公亩盆中的稻株放置于25℃和100％湿度的温室中。接种7天后，测量由接种病斑至该病菌所造成的病害的最高病斑间的高度。用此高度计算铲除值。结果示于表1中。
表1
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通过使用转化成本发明晶型的thifluzamide作为农药组合物的有效成分，可以提高thifluzamide在水中的释放率且可以稳定它作为农药的效力。