一种阿莫西林钠的制备方法发明领域
本发明涉及西药的合成方法，特别是一种阿莫西林钠的制备方法。
技术背景
阿莫西林是英国BEECHAM公司创制的半合成青霉素，至今已有很多
有关Amoxicillin合成方法及其改进后的方法的专利，但目前进行大规
模生产最常用的方法与1978年出版的专题论文中的原理一样，D-(-)-P-
羟苯基甘氨酸的氨基与甲基乙酰乙酯反应形成内胺被保护，生成Dane
盐。去除溶剂，分离出Dane盐固体，悬于丙酮或二氯甲烷中，在-10-
50℃及碱性催化剂如：N-甲基吗啉作用下与氯甲酸乙酯或三甲基乙酰氯
反应，形成混合酸酐，加入6-氯基青霉烷酸(6-APA)于三乙基胺盐的二
氯甲烷溶剂中，反应后生成N-被保护的Amoxicillin，0℃下加入水和
盐酸，pH值调为1.5-2.5，使内胺水解，除去二氯甲烷层，再调节水
相pH值到5(等电点)，三晶水的羟氨苄青霉素即可析出。多数厂家用
钾代替钠制备Dane盐，用三甲基乙酰氯代替氯甲酸乙酯制备混合酸酐。
阿莫西林钠盐的生产方法有两种，一种是将阿莫西林三水酸化合物
悬于水中或水与异丙醇的混合液中，加入氢氧化钠溶液使其溶解，通过
冻干或喷雾干燥分离出钠盐，此方法存在着产品含量低，降解物质含量
高，产品易产生过敏等方面的不足；另一种方法是沉淀法，即将溶有异
辛酸钠的溶剂如异丙醇加到Amoxicillin的胺类有机溶剂如二丁胺中，
此方法存在着所使用的二丁胺溶剂毒副作用较强，不利于工人劳动保护
等不足。
发明内容
本发明的目的是提供克服现有技术不足提供一种产品质量高，后处
理简单的阿莫西林钠的制备方法。
本发明的阿莫西林钠的制备方法包括将阿莫西林三水酸先与三乙胺
反应后进行纯化，再与已纯化好的异辛酸钠反应，并结晶、过滤、洗涤、
干燥得到成品。
其中，所述阿莫西林三水酸与三乙胺反应是在无水甲醇、醋酸甲酯、
异丙醇的存在下进行，待阿莫西林三水酸完全溶解后冷却至0-5℃；
其中，所述各原料的重量份数配比为：
阿莫西林三水酸 35份
无水甲醇 77.4-9.5份
三乙胺 24-26份
醋酸甲酯 31.5-18.5份
异丙醇 62.8-6.3份
所述异辛酸钠的纯化包括将异辛酸钠溶解在醋酸甲酯和无水甲醇的
混合溶液中，经过过滤得到滤液即得到纯化的异辛酸钠，并保存在18
-22℃的温度下；其中所述各原料的重量份数配比为：
异辛酸钠 21.5-23.5份
醋酸甲酯 8.9-12.5份
无水甲醇 148-152份
所述异辛酸钠的过滤可在预过滤器和无菌过滤器中进行，并用无水
甲醇冲洗过滤时异辛酸钠通过的地方，合并滤液和洗液。
所述阿莫西林三水酸与三乙胺的反应液的纯化过程包括在反应液中
加入活性炭，经除炭过滤和无菌过滤，并用无水甲醇和异丙醇的混合液
冲洗过滤时时反应液通过的地方，合并滤液和洗液，并保持温度在13
-27℃。
所述纯化后的阿莫西林三水酸与纯化好的异辛酸钠的反应优选以等
摩尔量进行。
所述结晶过程是在-2-2℃温度下，在80-120转/分的搅拌速度下
搅拌80-100分钟。
所述洗涤过程是将过滤得到的结晶用醋酸甲酯洗涤2-3次，得到
纯净结晶物。
本发明的阿莫西林钠制配方法制得的产品进行质量研究试验：
1、供试样品：本公司试制，批号：010507，010508，010509
2、对照样品：国内某厂产品，批号：010105
3、实验方法及项目：
按照中国药典2000版阿莫西林钠项下的各项要求，对供试品(三
批)及对照样品一批进行全项检验。
各项试验结果见下表：
项目
外观形
状
比旋度
鉴别
碱 度
(pH)
有关物质
(％)
水分
(％)
含量
(％)
对照样
品
类白色
结晶性
粉末
+250°
-
8.9
符合规定
3.5
84.3
010507
类白色
结晶性
粉末
+252°
-
9.0
符合规定
1.1
88.7
010508
类白色
结晶性
粉末
+252°
-
9.1
符合规定
1.2
87.9
010509
类白色
结晶性
粉末
+252°
-
9.2
符合规定
1.0
88.2
结论：质量研究证明，本发明所制产品质量完全达到中华人民共和
国药典2000版的要求，而且不低于被仿制品。
下面结合实施例来进一步描述本发明。
实施例
一种阿莫西林钠的制备方法，它包括将阿莫西林三水酸先与三乙胺
反应后进行纯化，再与已纯化好的异辛酸钠反应，并结晶、过滤、洗涤、
干燥得到成品。
其中，所述阿莫西林三水酸与三乙胺反应是在无水甲醇、醋酸甲酯、
异丙醇的存在下进行，待阿莫西林三水酸完全溶解后冷却至0-5℃；
其中所述各原料的重量份数配比为：
阿莫西林三水酸 35份
三乙胺 25份
无水甲醇 40份
异丙醇 38份
醋酸甲酯 25份
所述异辛酸钠的纯化包括将异辛酸钠溶解在醋酸甲酯和无水甲醇的
混合溶液中，经过滤得到滤液即得到纯化的异辛酸钠，并保存在18-22
℃的温度下：其中，所述各原料的重量份数配比为：
异辛酸钠 22.5份
醋酸甲酯 12.5份
无水甲醇 150份
所述异辛酸钠的过滤可在预过滤器和无菌过滤器中进行，并用无水
甲醇冲洗过滤时异辛酸钠通过的地方，合并滤液和洗液。
所述阿莫西林三水酸与三乙胺的反应液的纯化过程包括在反应液中
加入活性炭，经除炭过滤和无菌过滤，并用无水甲醇和异丙醇的混合液
冲洗过滤时反应液通过的地方，合并滤液和洗液，并保持温度在15℃。
所述结晶过程是在0℃温度下，在100转/分的搅拌速度下搅拌80
-100分钟。
所述洗涤过程是将过滤得到的结晶用醋酸甲酯洗涤2次，得到纯净
结晶物。
具体过程是：将异辛酸钠溶解在醋酸甲酯和无水甲醇的混合液中，
经预过滤器和无菌过滤器过滤，并用10L无水甲醇预洗过滤器，滤液和
洗液一同进入无菌室高位罐待用，维持温度为20℃。
将三水酸溶解在无水甲醇、异丙醇、三乙胺和醋酸甲酯的混合溶液
中，待溶解完全后冷却到3℃，加活性炭适量，经除炭过滤和无菌过滤，
滤液进无菌室结晶罐，用无水甲醇和异丙醇和混合液预洗过滤器，保持
结晶罐的温度在15℃。
按照1∶1的异辛酸钠与阿莫西林三水酸的摩尔比，将高位罐中的
异辛酸钠溶液随着搅拌加入到结晶罐中，加入晶种，结晶开始生产，减
慢搅拌速度，降温至0℃，搅拌90分钟。
将10L醋酸甲酯经无菌过滤后进入无菌室高位罐待用，将结晶罐中
的结晶过滤，用醋酸甲酯洗涤二次，滤液及洗液送回收，产品送干燥处
干燥。
所述阿莫西林三水酸外观呈白色或类白色结晶粉末，鉴别符合规
定，含量≥95％(按无水物计算)，水分：12-15％。
所述三乙胺外观为无色澄清液体，含量≥95％，水分≤0.5％。
醋酸甲酯的外观为无色透明液体，含量≥95％，水分≤0.3％。
无水甲醇的含量为≥99.7％，水分＜0.3％。