β-内酰胺的4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷 -3-亚氨基-2-异亚丙基-7-氧代类似物、它们的 制备方法及应用 本发明涉及新的4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-亚氨基-2-异亚丙基-7-氧代化合物、它们的制备方法以及它们的应用。这些化合物是包括β-内酰胺和在位置2有异亚丙基取代基和在位置3有亚氨基取代基的噻唑烷环的双环结构的新的β-内酰胺类似物，因此代表了进一步进行化学转换的稳定的中间体。
根据我们的发现和可得到的现有技术文献资料，无论β-内酰胺的-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-亚氨基-2-异亚丙基-7-氧代类似物，还是它们的制备方法都不是已知的。
最相似的已知化合物是由氮杂环丁烷酮结构进行复杂化学转换制备的β-内酰胺的4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-氨基-7-氧代类似物。在这种化合物的制备中，生成不太稳定的亚氨基青霉烷，即互变付产物4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-亚氨基-7-氧代衍生物，产率高达15％[四面体通讯(Tetrahedron Lett.)，28(1987)2283-2286]。
称为脱水青霉素的众多4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-异亚丙基-3，7-二氧代衍生物也是已知的[四面体52(1996)331-375]，它们经与三氟乙酸地混合酐、其后用吡啶处理从青霉素的三乙胺盐制备。
本发明的目的是提供由通式I表示的新的β-内酰胺结构的4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-亚氨基-2-异亚丙基-7-氧代类似物。
其中各基团意义如下：
R1是氢或卤素，
R2是氢、卤素、苯邻二甲酰亚胺(phtalimide)，
R3是氢、烷基、苄基、杂环例如异噁唑、吡唑等。
本发明的另一目的是提供一种制备由通式I表示的β-内酰胺结构的4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-亚氨基-2-异亚丙基-7-氧代类似物的方法，其中各基团定义如上。这些化合物能由通式II的青霉烷酸酰胺的亚砜重排制备。其中各基团定义如下：
R1是氢或卤素；
R2是氢、卤素、苯邻二甲酰亚胺；
R3是氢、烷基、苄基、杂环例如异噁唑、吡唑等。
通式II的酰氨基青霉素的重排过程是在无水惰性有机溶剂中、在磷化合物存在下、温度50-150℃情况下进行。
适用的惰性溶剂是诸如苯、甲苯或二甲苯的无水烃、诸如二乙醚、二噁烷或四氢呋喃的醚、诸如二氯甲烷或氯仿的氯代烃或羧酸的腈。
适用的磷化合物是亚磷酸三甲基酯、亚磷酸三乙基酯、三苯基膦和其它的低氧化水平的磷化合物。
适用的通式II的起始化合物的制备是在1994年10月6日的克罗地亚专利申请号P940345A中描述的我们的在先发明的目的，题目为“新的2-氧代-氮杂环丁烷的衍生物、制备方法、中间体、盐和应用”，或叙述在文献资料中[化学研究期刊(J.Chem.Research(S))，176：(M)1501(1988)]。
在研究在位置6不具有酰胺侧链的青霉烷酸的亚砜的Cooper重排中发现它们倾向重排成新的通式I的双环β-内酰胺类似物。最初的Cooper重排[美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)92，2575(1972)；头孢菌素和青霉素的重排，头孢菌素和青霉素(Cephalosporins andPennicillins)；编辑E.H.Flynn，Academic Press，New York，1972，p.201]是从青霉素G亚砜开始由还原重排制备噻唑啉-氮杂环丁烷双环结构的已知方法。这种重排需要使用被保护的羧酸如在位置6的酯和游离羧酰胺链，正如青霉素G和V中所发现的。
现在已经发现从通式II的青霉烷酸亚砜开始即从在位置2有酰胺基但在位置6不具有酰胺侧链的青霉烷结构的化合物开始，在类似Cooper重排的条件下可形成在位置2有异亚丙基取代基和在位置3有亚胺基取代基的青霉烷结构化合物。
特殊的情况是通式II的青霉烷酸酰胺的亚砜的重排，其中各基团具有下述意义：
R1是卤素，
R2是卤素，
R3是氢、烷基、苄基、杂环例如异噁唑、吡唑等，此时在重排前和重排期间可以发生氢化脱卤作用和形成通式II的青霉烷酸酰胺，其中各基团定义如下 ：
R1是氢、卤素，
R2是氢、卤素，
R3是氢、烷基、苄基、杂环例如异噁唑、吡唑等。
此时这些化合物既可以分离，又可以不分离地再重排成由通式I表示的β-内酰胺结构，其中各基团定义如下：
R1是氢、卤素，
R2是氢、卤素，
R3是氢、烷基、苄基、杂环例如异噁唑、吡唑等。
所有反应都是在一般反应条件下进行，形成的产物通过结晶或在硅胶柱上的色谱法处理反应混合物进行分离。
本发明的另一个目的涉及使用这些化合物在制备新的单环β-内酰胺的方法中作为有用的反应剂，后者在从青霉烯(penem)、氧青霉烯(oxipenem)和碳青霉烯(carbapenem)制备β-内酰胺抗菌素或β-内酰胺抗菌素增效剂的方法中作为可能的中间体，以及涉及由这些基质提供的其它可能性。
本发明的再一目的涉及这些化合物作为活性组份在备用药物中与其它β-内酰胺抗菌素诸如氨苄青霉素结合起增效作用。
本发明由下述非限制性实施例说明。(2S，4R，5R，6S)-2-苄基-氨基甲酰基-6-溴代-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-4-氧化物实施例1
于无水苯(30ml)中的(2S，4R，5R)-2-苄基-氨基甲酰基-6，6-二溴-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-4-氧化物(1160mg，2.5mmol)和亚磷酸三乙酯(837mg，5mmol)的悬浮液在室温下搅拌3小时，因此形成透明溶液。用水处理反应混合物，分离各层。用水洗涤有机层，然后用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤。在减压下蒸发干燥(Na2SO4)的有机层，得到油状残留物，用硅胶色谱法得到(2S，4R，5R，6S)-2-苄基-氨基甲酰基-6-溴-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-4-氧化物(810mg，84.2％)。从乙醚中结晶，得到白色粗固体产物。M.p.134-135℃。Rf 0.40[二氯甲烷∶醋酸乙酯(2∶1，v/v)]。[α]D20＝+179°(c1，CH2Cl2)。IR(KBr)ν最大/cm-1：3295s，2980m，1790vs，1655S，1530m，1280m，1240m，1050s。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.39和1.67(每个3H，s，CMe2)，4.34(1H，s，3-H)，4.40和4.50(每个1H，dd，J 5.5，6.4和14.6，CH2)，4.64(1H，d，J1.5，6-H)，5.14(1H，d，J 1.5，5-H)，6.90(1H，br，NH)，7.27-7.40(5H，m，C6H5)。C15H17BrN2O3S分析实验值：C46.45；H4.50；N7.15；S8.10％。计算值：C46.76；H4.45；N7.27；S8.32％。实施例2
通过由搅拌在冷(0℃)二氯甲烷中的(2S，4R，5R)-2-苄基-氨基甲酰基-6，6-二溴-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-4-氧代物和亚磷酸三乙酯30分钟得到(2S，4R，5R，6S)-2-苄基-氨基甲酰基-6-溴-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-4-氧化物。在完成反应后，用如实施例1中的方法处理反应混合物并用乙醚重结晶。
(2S，4S，5R，6S)-2-苄基-氨基甲酰基-6-溴-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双[3.2.0]庚烷-4-氧化物实施例3
将三苯基膦(837mg，5mmol)加到于无水二氯甲烷(30ml)中的(2S，4R，5R)-2-苄基-氨基甲酰基-6，6-二溴-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-4-氧化物(1160mg，2.5mmol)的冷(0℃)溶液中并搅拌15分钟。用水处理反应混合物，分离各层。用水洗有机层，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤。在减压条件下蒸发干燥(Na2SO4)的有机层，得到泡沫状残留物，其经硅胶色谱分析得到(2S，4S，5R，6S)-2-苄基-氨基甲酰基-6-溴-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-4-氧化物(780mg，81.0％)。用乙醚结晶得到白色晶体粉末产物。M.p.141-143℃。Rf 0.45[二氯甲烷∶醋酸乙酯(2∶1，v/v)]。[α]D20＝+213°(c1，CH2Cl2)。IR(KBr)ν最大/cm-1：3335m，2980m，1795vs，1660s，1525m，1275m，1040m。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.24和1.78(每个3H，s，CMe2)，4.47(1H，s，3-H)，4.37和4.57(每个1H，dd，J 6.0，6.3和14.7，CH2)，4.97(1H，d，J1.5，6-H)，5.12(1H，d，J1.5，5-H)，6.90(1H，br，NH)，7.23-7.38(5H，m，C6H5)。C15H17BrN2O3S分析实验值：C46.55；H4.32；N7.50；S8.15％。计算值：C46.76；H4.45；N7.27；S8.32％。实施例4
在50℃加热于甲苯中的(2S，4R，5R)-2-苄基-氨基甲酰基-6，6-二溴-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-4-氧化物和三苯基磷15分钟得到(2S，4S，5R，6S)-2-苄基-氨基甲酰基-6-溴-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-4-氧化物。在反应完成后，用如实施例3的方法处理反应混合物并用乙醚重结晶。
(5R，6S)-3-苄基亚氨基-6-溴-2-异亚丙基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]-庚烷。实施例5
于无水苯(30ml)中的(2S，4R，5R，6S)-2-苄基-氨基甲酰基-6-溴-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-4-氧化物(200mg，0.52mmol)和亚磷酸三乙酯(863mg，5.2mmol)悬浮液在回流条件下搅拌13小时。用水(20ml)、1N盐酸再用水冲洗冷却的反应混合物。在硫酸钠上干燥有机萃取物，过滤并在真空下蒸发至干燥，留下油状物。硅胶色谱法分析，得到(5R，6S)-3-苄基亚氨基-6-溴-2-异亚丙基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷(129mg，70.7％)。用乙醚和正已烷的混合物重结晶，得到白色粗产物。M.p.64-66℃。Rf 0.55(甲苯)。[α]D20＝+84.6°(c1，CH2Cl2)。MSm/zM+351IR(膜)ν最大/cm-1：2990w，2910w，1790vs，1630vs，1450w，1350m，1300s，1160m，1090m，1030m。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.12和2.30(每个3H，s，CMe2)，4.50和4.57(每个1H，d，J16.4＝NCH2)，4.92(1H，d，J0.9，6-H)，5.29(1H，d，J0.9，5-H)，7.25-7.36(5H，m，C6H5)。C15H15BrN2O3S分析实验值：C51.29；H4.35；N7.58％。计算值：C49.67；H4.22；N7.25％。实施例6
加热于热甲苯中的(2S，4S，5R，6S)-2-苄基-氨基甲酰基-6-溴-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-4-氧化物和三苯膦10小时得到(5R，6S)-3-苄基亚氨基-6-溴-2-异亚丙基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷。在反应完成后，用如实施例5的方法处理反应混合物并用乙醚和正己烷的混合物重结晶。实施例7
加热于热甲苯中的(2S，4R，5R)-2-苄基-氨基甲酰基-6，6-二溴-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-4-氧化物和亚磷酸三乙酯10小时得到(5R，6S)-3-苄基亚氨基-6-溴-2-异亚丙基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷。在反应完成后，用如实施例5的方法处理反应混合物并用乙醚和正己烷的混合物重结晶。
(5R)-3-苄基亚氨基-2-异亚丙基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷实施例8
于无水苯(30ml)中的(2S，4R，5R)-2-苄基-氨基甲酰基-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-4-氧化物(306mg，1.0mmol)、亚磷酸三乙酯(863mg，5.2mmol)悬浮液在回流条件下搅拌30小时。用水(20ml)、1N盐酸、然后再用水冲洗冷却的反应混合物。在硫酸钠上干燥有机萃取物。在水抽气泵的真空条件下过滤和蒸发，得到干残留物。用硅胶柱色谱分离后，得到(5R)-3-苄基亚氨基-2-异亚丙基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷，是白色结晶粉末。M.p.73-74℃(乙醚)。Rf 0.28(甲苯)。[α]D20＝+233.2°(c1，CH2Cl2)。MSm/zM+272。IR(膜)ν最大/cm-1：2960w，2910w，1780vs，1630vs，1450w，1410m，1350s，1300vs，1250m，1220m，1200m，1150w，1100m，1010m。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.09和2.30(每个3H，s，CMe2)，3.27(1H，d，J1.7，6β-H)，3.73(1H，d，J4.1，6α-H)，4.51和4.57(每个1H，d，J16.8＝NCH2)，5.19(1H，dd，J1.7和4.1，5-H)，7.23-7.38(5H，m，C6H5)。C15H16N2OS分析实验值：C66.07；H5.92；N10.26％。计算值：C66.14；H6.05；N10.29％。实施例9
在室温和2大气压搅拌于醋酸乙酯(20ml)中的(5R，6S)-3-苄基亚氨基-6-溴-2-异亚丙基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷(200mg，0.57mmol)、NaHCO3(5％水溶液，15ml)和10％Pd-C催化剂(200mg)的悬浮液2小时得到(5R)-3-苄基亚氨基-2-异亚丙基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷。通过硅藻土过滤悬浮液并分离各层。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)和在用水抽气泵减压下蒸发，残留物如实施例8的方法处理。