孟鲁司特颗粒制剂 【发明背景】
孟鲁司特(Montelukast)钠(SINGULAIR)是获准用来治疗成人和2岁以上幼儿哮喘患者的白细胞三烯受体拮抗剂。当前正在研究将该药物用来治疗季节性过敏性鼻炎以及在6月龄幼儿中的应用前景。当前，可以以10毫克的覆膜片剂将孟鲁司特钠用于成人，4和5毫克咀嚼片用于幼儿。
发明概述
本发明涉及颗粒状粉末形式的孟鲁司特钠新制剂，其可以被直接摄取或与食物或其它食品混合摄取。该新制剂适合吞咽或咀嚼片剂有困难或不愿意这样做的患者使用。
发明详述
本发明提供了一种可流动和可分散的药物组合物，其包含具有涂覆了孟鲁司特钠的基底的颗粒和一种润滑剂。本发明组合物的颗粒可以通过对基底涂覆孟鲁司特钠水溶液来制备，该基底任选地首先用药物可接受粘合剂进行凝聚。将得到的药物颗粒干燥并与药物可接受润滑剂混合产生一种适合包装的、能流动和可分散的组合物。在本发明中，基底可以是任何药物可接受的基底；一般可使用糖如甘露醇、蔗糖、乳糖、木糖醇等。优选以自由流动的形式使用基底，该特征使最终产物颗粒向准备市售的单位剂量药袋中的精确计量添加变得容易。如果基底不能自由流动，则需要将单个颗粒凝聚成较大的颗粒。
在一个本发明颗粒的实施方案中，所述基底是经喷雾-干燥的甘露醇，其可以采用常规方法通过喷雾-干燥甘露醇的水溶液来制备。也可以在本发明中使用商购的喷雾-干燥的甘露醇(例如，PEARLITOLSD200，Roquette Freres，法国产)。经喷雾-干燥的甘露醇单个颗粒，如PEARLITOLSD 200，通常为球形，这使该材料具备了自由流动的性能。因为甘甜、清凉的口感和不吸湿的特点，甘露醇获得了优选使用。基底一般占所述组合物的约95-约98重量％。
当基底本身极易自由流动时，不经进一步的凝聚步骤即可将其用来生产药物颗粒；或者，任选地，可先将该基底用药物可接受粘合剂进行凝聚。合用地药物可接受粘合剂例如为羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。通过向所述基底上施用粘合剂的水溶液来进行基底颗粒的凝聚，例如通过向基底流化床上喷雾粘合剂溶液来进行。在使用时，所述粘合剂一般占所述组合物的约2-约5％。干燥得到的经凝聚的基底颗粒并用在接下来的步骤中。
通过例如直接向基底流化床上喷雾药物水溶液，给基底颗粒涂覆孟鲁司特钠来生产药物颗粒。造粒工艺形成涂覆了药物的颗粒，将其干燥后进行筛选以提供小于约850微米的颗粒。经筛选的颗粒与润滑剂混合并用来填装最终产品容器。
孟鲁司特钠是已知化合物，其制备公开在例如美国专利5,565,473和5,614,632中。为了用于本发明，在造粒工艺中使用了孟鲁司特钠的水溶液。孟鲁司特一般占组合物的约0.4-约5％，这样每个单位剂量包装将含有所需量的孟鲁司特钠，约2-约20毫克/剂量。
本领域技术人员将意识到可以向组合物中加入其它惰性成分来为最终产品提供所需性能如味道或外观；例如，可以加入甜味剂如阿司帕坦，调味化合物和食物色素。
经干燥和筛选的药物颗粒与润滑剂一起进行转鼓混合，使产品在单位剂量形式的填装操作过程中易于流动并防止在此类操作中粘附运动的金属部件。合用的润滑剂是药物可接受的并包括，但不限于硬脂酸镁，滑石粉等。润滑剂一般占所述组合物的约0.25-约1％。
经润滑的颗粒用来填装最终的单位剂量包装，该包装必须能够为药物颗粒提供避光、防潮的保护。合用的包装的一个实例是箔(例如铝)袋或小袋。所述箔可以层压上聚酯薄膜的外层用做防止幼儿(咬或撕)的屏障。线性低密度聚乙烯内层合体用做该袋的热密封组分。
孟鲁司特钠是白细胞三烯受体拮抗剂并因此可用来治疗和预防白细胞三烯介导的疾病和病症。白细胞三烯拮抗剂可用于治疗哮喘、过敏性鼻炎(包括季节性的和全年性的)、特应性皮炎、慢性荨麻疹、窦炎、鼻息肉、肺慢性阻塞性疾病、结膜炎包括鼻结膜炎，偏头痛，囊性纤维变性，和继发于病毒性(如呼吸道合胞病毒)细支气管炎的喘鸣，以及其它。
用于治疗哮喘时，可以将本发明的组合物直接放入患者口中或通过与软质食品如苹果酱等预混来用药。孟鲁司特用于哮喘的规定剂量一般为成人约10毫克/天，幼儿约2-约5毫克/天。然而，剂量大小随待治疗的状况的性质和严重程度、患者个体的年龄、体重和反应而不同；本领域的普通医生能够根据患者的个体特性和需要，向上或向下调节该典型剂量以给出适当的剂量和服药时间安排。
用于治疗过敏性鼻炎(包括季节性和全年性的)时，可以将本发明的组合物直接放入患者口中或通过与食品如苹果酱等预混来用药。孟鲁司特用于过敏性鼻炎的剂量为成人约10毫克/天，幼儿约2-约5毫克/天。然而，剂量大小随待治疗的状况的性质和严重程度、患者个体的年龄、体重和反应而不同；本领域的普通医生能够根据患者的个体性质和需要，向上或向下调节该典型剂量以给出适当的剂量和服药时间安排。
用于治疗特应性皮炎时，可以将本发明的组合物直接放入患者口中或通过与食品如苹果酱等预混来用药。孟鲁司特用于特应性皮炎的剂量为成人约10毫克/天，幼儿约2-约5毫克/天。然而，剂量大小随待治疗的状况的性质和严重程度、患者个体的年龄、体重和反应而不同；本领域的普通医生能够根据患者的个体性质和需要，向上或向下调节该典型剂量以给出适当的剂量和服药时间安排。
用于治疗慢性荨麻疹时，可以将本发明的组合物直接放入患者口中或通过与食品如苹果酱等预混来用药。孟鲁司特用于慢性荨麻疹的剂量为成人约10毫克/天，幼儿约2-约5毫克/天。然而，剂量大小随待治疗的状况的性质和严重程度、患者个体的年龄、体重和反应而不同；本领域的普通医生能够根据患者的个体性质和需要，向上或向下调节该典型剂量以给出适当的剂量和服药时间安排。
用于治疗窦炎时，可以将本发明的组合物直接放入患者口中或通过与软质食品如苹果酱等预混来用药。孟鲁司特用于窦炎的剂量为成人约10毫克/天，幼儿约2-约5毫克/天。然而，剂量大小随待治疗的状况的性质和严重程度、患者个体的年龄、体重和反应而不同；本领域的普通医生能够根据患者的个体性质和需要，向上或向下调节该典型剂量以给出适当的剂量和服药时间安排。
用于治疗鼻息肉时，可以将本发明的组合物直接放入患者口中或通过与食品如苹果酱等预混来用药。孟鲁司特用于鼻息肉的剂量为成人约10毫克/天，幼儿约2-约5毫克/天。然而，剂量大小随待治疗的状况的性质和严重程度、患者个体的年龄、体重和反应而不同；本领域的普通医生能够根据患者的个体性质和需要，向上或向下调节该典型剂量以给出适当的剂量和服药时间安排。
用于治疗肺慢性阻塞性疾病(COPD)时，可以将本发明的组合物直接放入患者口中或通过与软质食品如苹果酱等预混来用药。孟鲁司特用于COPD的剂量为成人约10毫克/天，幼儿约2-约5毫克/天。然而，剂量大小随待治疗的状况的性质和严重程度、患者个体的年龄、体重和反应而不同；本领域的普通医生能够根据患者的个体性质和需要，向上或向下调节该典型剂量以给出适当的剂量和服药时间安排。
用于治疗结膜炎(包括鼻结膜炎)时，可以将本发明的组合物直接放入患者口中或通过与食品如苹果酱等预混来用药。孟鲁司特用于结膜炎的剂量为成人约10毫克/天，幼儿约2-约5毫克/天。然而，剂量大小随待治疗的状况的性质和严重程度、患者个体的年龄、体重和反应而不同；本领域的普通医生能够根据患者的个体性质和需要，向上或向下调节该典型剂量以给出适当的剂量和服药时间安排。
用于治疗囊性纤维变性时，可以将本发明的组合物直接放入患者口中或通过与食品如苹果酱等预混来用药。孟鲁司特用于囊性纤维变性的剂量为成人约10毫克/天，幼儿约2-约5毫克/天。然而，剂量大小随待治疗的状况的性质和严重程度、患者个体的年龄、体重和反应而不同；本领域的普通医生能够根据患者的个体性质和需要，向上或向下调节该典型剂量以给出适当的剂量和服药时间安排。
用于治小儿喘鸣综合症(wheezy kid syndrome)或继发性于病毒性(如呼吸道合胞病毒)细支气管炎的喘鸣时，可以将本发明的组合物直接放入患者口中或通过与食品如苹果酱等预混来用药。在这些状况下，孟鲁司特的剂量为成人约10毫克/天，幼儿约2-约5毫克/天。然而，剂量大小随待治疗的状况的性质和严重程度、患者个体的年龄、体重和反应而不同；本领域的普通医生能够根据患者的个体性质和需要，向上或向下调节该典型剂量以给出适当的剂量和服药时间安排。
以下只是以举例的方式对本发明药物组合物的制备进行了描述，不应理解为是以任何方式对本发明的范围进行了限制。
为制备所述药物颗粒，一般将基底进料到装有顶部喷嘴的流化床成粒机中。以特定的速率将粘合剂的水溶液喷雾到流化基底上以形成颗粒。将颗粒干燥并将干燥的颗粒喷上孟鲁司特钠水溶液。将得到的药物颗粒进行干燥，并将干燥的颗粒筛选至小于850微米，然后通过转鼓混合与润滑剂混合。在装袋前将经润滑的颗粒再次混合。
实施例
孟鲁司特钠口服颗粒的制备
甘露醇造粒 向装有高剪切搅拌器的适当尺寸的不锈钢容器中放入：净化水USP(102Kg)；在约300rpm搅拌下加入羟丙基纤维素LF(HPC，4.16Kg)。在300rpm下继续混合直至经目测检查羟丙基纤维素完全溶解。使用前令溶液完全消泡；在制备的72小时之内使用粘合剂。
向装有670L成粒滚筒的流化床成粒机中转移进甘露醇(PearlitolSD 200，Roquette Freres，194Kg)，采用以下工艺参数，向塔中的甘露醇上喷雾事先制备的HPC溶液(106Kg)：
输入的空气体积： 约2500scfm
输入的空气温度： 约68℃
输入空气的露点： 约12℃
雾化空气流量： 约46scfm
喷雾速率： 约1310g/min
溶液输送完毕后，采用以下工艺参数，干燥塔中产品至＜/＝0.5％LOD(干燥失重)：
输入的空气体积： 约2500scfm
输入的空气温度： 约68℃
输入空气的露点： 约12℃
雾化空气流量： 约30scfm
将经干燥的产品排入未加衬里的不锈钢转鼓中。
药物溶液的制备 向装有高剪切搅拌器的适当尺寸的不锈钢容器中放入：净化水USP(49.0Kg，理论量)；在约230rpm搅拌下加入孟鲁司特钠(1.70Kg，理论量)。在230rpm下继续混合直至经目测检查孟鲁司特钠完全溶解。使用前令溶液完全消泡(在制备的24小时之内使用药物溶液)。制备的药物溶液量与喷雾干燥所需理论量相比过量2％。如果该工艺的涂覆效率发生变化，则可以调节所需涂覆溶液的量。
药物的涂覆/干燥 向装有670L成粒滚筒的流化床制粒机中转移进经干燥的甘露醇颗粒(198Kg，理论量)，在塔中，采用以下工艺参数，向颗粒上涂覆孟鲁司特溶液(50.7Kg，理论量)：
输入的空气体积： 约2500scfm
输入的空气温度： 约68℃
输入空气的露点： 约12℃
雾化空气流量： 约35scfm
喷雾速率： 约1310g/min
溶液输送完毕后，采用以下工艺参数，在塔中干燥产品至＜/＝0.5％LOD：
输入的空气体积： 约2500scfm
输入的空气温度： 约68℃
输入空气的露点： 约12℃
雾化空气流速： 约25scfm
干燥后，将经干燥的颗粒(200Kg，理论量)用#20目(约850微米)的筛子筛分。在未加衬里的不锈钢容器中储存通过20目(约850微米)筛子的颗粒直至进行润滑。
给出的药物溶液量与喷雾干燥所需理论量相比过量2.14％。如果该工艺的涂覆效率发生变化，则可以调节所需涂覆溶液的量。另外，可以根据干燥的甘露醇颗粒的产率调节实际喷雾的药物溶液的量。以上所列的药物溶液的量是可以喷雾的最大量(假定甘露醇颗粒产率为100％)。
润滑 向600L的料斗中加入经筛分的颗粒(200Kg，理论量)和硬脂酸镁(事先经#30目筛分；约600微米的筛，0.500Kg)。以约6rpm混合该600L料斗10分钟。将经润滑的混合物放入未加衬里的不锈钢转鼓中。
再混合 将经润滑的颗粒加料到600L的料斗中并以约6rpm混合该600L的料斗10分钟。将该经过再次混合的颗粒储存在密闭的料斗中直至进行小袋填装。
小袋填装 将装有经再混合的颗粒的600L料斗放置在小袋填装线之上。用双螺旋填装机将经再混合的颗粒填装到箔制小袋中。平均填装重量：目标为0.500g/袋。4毫克的SingulairTM口服颗粒的组成如下：
成分 mg/袋 来源或供货商
孟鲁司特钠 4.16* Merck & Co.
甘露醇(Pearlitol SD200) 484.19 Roquette Freres
羟丙基纤维素LF NF 10.4 Hercules Inc.
净化水USP (374)** Merck & Co.
硬脂酸镁NF 1.25 Mallinckrodt
总量 500.0
制袋箔 Algroup Lawson Mardon
*相当于4.0毫克孟鲁司特游离酸。
**在加工过程中除去。