说明书5-(4-硝基苯基)-3-羟基异噁唑及其制备工艺和用途
技术领域
本发明涉及5-(4-硝基苯基)-3-羟基异噁唑及其制备工艺和用途。
背景技术
异噁唑类化合物具有高效广谱的抗菌、杀虫、杀螨和除草等生理活性，具有很高的农用 价值和药用价值。3-羟基-5-甲基异噁唑商品名恶霉灵，是迄今最成功的内吸性杀菌剂之一， 它兼有保护和治疗作用，能被植物吸收，在植物体内输导，上行至茎叶，下行至根部，有着 强力的杀菌、抑菌作用。异噁唑膦(isoxathion)是由日本三共株式会社与1970年开发为广谱 性的高效接触性杀虫、杀螨剂。1993年David等合成了类似烟碱结构的新型异噁唑系列衍生物， 以乙基对硫磷为参照，测定其杀虫活性，结果表明所有化合物对供试昆虫有不同程度的致死 活性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术而提出一种新化合物5-(4-硝基苯 基)-3-羟基异噁唑，其为GABA(γ-氨基丁酸)受体拮抗剂，可以作为杀虫剂开发，具有广泛 的应用前景。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：5-(4-硝基苯基)-3-羟基异噁唑，其结构 式为：
本发明制备方法的技术方案为：5-(4-硝基苯基)-3-羟基异噁唑的制备方法，包括有以下 步骤：
1)以4-硝基苯甲醛、三苯基磷和氯甲酸乙酯为起始原料，利用Witting反应生成相应 的3-(4-硝基苯基)丙烯酸乙酯；
其中，按摩尔比计4-硝基苯甲醛：三苯基磷：氯甲酸乙酯＝1：(1～2)：(1～5)；
2)将3-(4-硝基苯基)丙烯酸乙酯与溴素发生加成反应生成相应的3-(4-硝基苯基) -2，3-二溴代丙酸乙酯；
其中，按摩尔比计3-(4-硝基苯基)丙烯酸乙酯：溴＝1：(1～5)；
3)将3-(4-硝基苯基)-2，3-二溴代丙酸乙酯再在氢氧化钠作用下和盐酸羟胺发生反 应关环生成相应的5-芳基-3-羟基异噁唑；
其中，按摩尔比计3-(4-硝基苯基)-2，3-二溴代丙酸乙酯：盐酸羟胺＝1：(1～3.0)。
按上述方案，步骤1)的反应温度40～100℃，反应时间为0.5～3h。
按上述方案，步骤3)的反应为回流反应，反应时间为0.5～3h。
本发明所涉及的反应方程式为：
本发明的有益效果在于：经电生理测试，本发明的化合物5-(4-硝基苯基)-3-羟基异噁 唑GABA受体拮抗剂，经膜片钳电生理测定100μM浓度下抑制10μM的GABA诱导的氯离子电 流为54.1±2.8％，可以作为杀虫剂开发，具有广泛的应用前景。
具体实施方式
为进一步理解本发明，下面结合具体实例对本发明作详细说明。
实施例1：
中间体3-(4-硝基苯基)丙烯酸乙酯(2)的合成
在100mL圆底烧瓶中依次加入三苯基磷3.9g(15mmol)，饱和碳酸氢钠50mL，4-硝基 苯甲醛1g(10mmol)，氯甲酸乙酯1.8g(20mmol)，体系升温60℃搅拌反应1h。TLC监测反 应进程，反应完毕，反应液冷却至室温，用稀硫酸调pH至4-5，用二氯甲烷萃取(2×50mL)， 有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品柱层析，选用石油醚:乙酸乙酯＝6：1作为洗脱 剂，得无色油状物1.9g，产率89％；
中间体3-(4-硝基苯基)-2，3-二溴代丙酸乙酯(3)的合成
在100mL圆底烧瓶中加入3-(4-硝基苯基)丙烯酸乙酯(2)(1.8g,8mmol)，冰醋酸50 mL，二氯甲烷50mL，边搅拌边加入溴(2.56g,16mmol)的二氯甲烷溶液10mL。体系避光搅 拌反应1h，TLC监测反应进程，反应完毕，反应液减压浓缩除去过量的溴和溶剂，粗品用石 油醚淋洗，干燥，得白色固体，2.8g，产率93％，熔点：65-70℃；
目标产物5-(4-硝基苯基)-3-羟基异噁唑(4)的合成
在100mL圆底烧瓶中加入氢氧化钠(0.2g,5mmol)，无水甲醇30mL，冰浴下加入盐酸 羟胺(0.35,5mmol)，搅拌反应10min，滴加3-(4-硝基苯基)-2，3-二溴代丙酸乙酯(1.9g,5 mmol)的甲醇/二氯甲烷：1：1溶液20mL，滴加完毕，冰浴下搅拌反应0.5h，然后再加入氢 氧化钠(0.6g,15mmol)，继续搅拌反应0.5h，反应液升温回流反应2h。TLC监测反应进程， 反应完毕，反应液减压浓缩除去甲醇，剩余物加水20mL溶解，用稀盐酸调pH值到4-5，有 固体析出，过滤，滤饼分别用水、石油醚淋洗。粗品用石油醚/乙酸乙酯体系重结晶，得白色 固体。5-(4-硝基苯基)-3-羟基异噁唑(4)0.65g：亮黄色固体，产率63％。熔点：230-232℃。 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.34(2H,d,J＝9.8),7.91(2H,d,J＝9.8),6.39(1H,s)；MS(ESI):207 (M+1)；E.A.:calculated(C,52.43；H,2.93；N,13.59),found(C,52.57；H,2.87；N,13.43)；
以上反应三步总收率为52％。
实施例2：
中间体3-(4-硝基苯基)丙烯酸乙酯(2)的合成
在100mL圆底烧瓶中依次加入三苯基磷7.8g(30mmol)，饱和碳酸氢钠50mL，4-硝基 苯甲醛3.0g(20mmol)，氯甲酸乙酯3.6g(40mmol)，体系升温50℃搅拌反应1.5h。TLC监测 反应进程，反应完毕，反应液冷却至室温，用稀硫酸调pH至4-5，用二氯甲烷萃取(2×50mL)， 有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品柱层析，选用石油醚:乙酸乙酯：6：1作为洗脱 剂，得无色油状物1.6g，产率72％。
中间体3-(4-硝基苯基)-2，3-二溴代丙酸乙酯(3)的合成
以下反应与实施例1相同，得到5-(4-硝基苯基)-3-羟基异噁唑，三步总收率为42％。
实施例3：
中间体3-(4-硝基苯基)-2，3-二溴代丙酸乙酯(3)的合成
按实施例1中的生产方法得到中间体3-(4-硝基苯基)丙烯酸乙酯(2)(2.21g,10mmol) 将其加入200mL圆底烧瓶中，冰醋酸100mL，二氯甲烷100mL，边搅拌边加入溴(2.56g,16 mmol)的二氯甲烷溶液15mL。体系避光搅拌反应1.5h，TLC监测反应进程，反应完毕，反 应液减压浓缩除去过量的溴和溶剂，粗品用石油醚淋洗，干燥，得白色固体中间体3-(4-硝 基苯基)-2，3-二溴代丙酸乙酯(3)，2.5g，产率90％；
目标产物5-(4-硝基苯基)-3-羟基异噁唑(4)的合成
在200mL圆底烧瓶中加入氢氧化钠(0.4g,10mmol)，无水甲醇50mL，冰浴下加入盐酸 羟胺(0.70,10mmol)，搅拌反应10min，滴加3-(4-硝基苯基)-2，3-二溴代丙酸乙酯(1.9g,5 mmol)的甲醇/二氯甲烷：1：1溶液20mL，滴加完毕，冰浴下搅拌反应1h，然后再加入氢氧 化钠(0.8g,20mmol)，继续搅拌反应1h，反应液升温回流反应2h。TLC监测反应进程，反应 完毕，反应液减压浓缩除去甲醇，剩余物加水20mL溶解，用稀盐酸调pH值到4-5，有固体 析出，过滤，滤饼分别用水、石油醚淋洗。粗品用石油醚/乙酸乙酯体系重结晶，得白色固体。 5-(4-硝基苯基)-3-羟基异噁唑(4)0.60g：亮黄色固体，产率59％。
以上反应三步总收率为47％。
实施例4：
将解剖得到的青蛙卵母细胞，注入家蝇GABA受体Rdl cRNA，经一段时间培养，然后 进行电生理分析。使用尖端直径1～2微米的玻璃微电极接触细胞表面，与细胞形成紧密封接， 再打破细胞膜，形成全细胞记录模式。经膜片钳电生理测定实施例1合成的化合物5-(4-硝基 苯基)-3-羟基异噁唑在100微摩尔浓度下抑制10微摩尔的GABA诱导的氯离子电流为 54.1±2.8％。证明本发明的化合物5-(4-硝基苯基)-3-羟基异噁唑为GABA受体拮抗剂。